劉雪瑩

（山東省菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，山東 菏澤 274000）

作為雜原子系統(tǒng)，苯并惡唑及其衍生物在許多具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥類化合物中都是重要的結(jié)構(gòu)基元。這些化合物作為細(xì)胞毒素劑、組織蛋白酶抑制劑、HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體拮抗劑、抗癌劑、食欲肽-1受體拮抗劑使用。它們也被發(fā)現(xiàn)用作除草劑和熒光增白劑燃料。由于這些化合物作為藥物制劑的重要性，所以人們花了大量精力合成苯并惡唑衍生物。已經(jīng)使用的一些常用的方法包括：（a）2-鹵-Na環(huán)苯胺金屬催化環(huán)化，（b）用羧酸衍生物耦合2-氨基酚，并用強(qiáng)酸或微波進(jìn)行催化。（c）氧化環(huán)化 2-氨基酚和醛衍生得到的酚醛樹脂席夫堿。本研究在芐胺衍生物存在的情況下，電化學(xué)氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚。該方法代表了一種溫和的一步電化學(xué)方法，在綠色環(huán)保的條件下，存在芐胺衍生物時(shí)，通過電化學(xué)氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚，合成具有抗菌活性的高產(chǎn)量、高純度的苯并惡唑衍生物。碳極上也使用一種環(huán)保的方法，隔膜電解槽中未使用有毒試劑和溶劑。這種溫和的液相反應(yīng)擴(kuò)大了適用于小分子的液相化學(xué)的范圍。

1 實(shí)驗(yàn)部分

控制電勢(shì)法。含0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚和0.25 mmol

芐胺衍生物的（70mL）水（磷酸鹽緩沖液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜電解槽中0.25 V 對(duì)比Ag/AgCl進(jìn)行電解。當(dāng)電流衰減變?yōu)槌^95%時(shí)電解作用終止。沉淀的固體通過過濾得到收集，并用水進(jìn)行多次洗滌。粗產(chǎn)品接著在甲醇（或正己烷）中重結(jié)晶。在6c的情況下，使用薄層色譜（丙醇/正己烷 1:8）分離產(chǎn)品。干燥后，產(chǎn)品通過IR， 1H NMR， 13C NMR和 MS進(jìn)行表征。本研究中，在電解介質(zhì)中，乙醇作為共溶劑對(duì)3，5-雙叔丁基鄰苯二酚進(jìn)行溶解。

恒電流法。含0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚和0.25 mmol

芐胺衍生物的（70mL）水（磷酸鹽緩沖液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜電解槽中進(jìn)行電解。電解槽裝備有25℃的碳陽極（四個(gè)棒條體集合， 50 cm2）和大鉑片陰極，恒定電流密度為0.2 mA/cm2。使用的指數(shù)曲線和關(guān)聯(lián)式測(cè)得通過的電流數(shù)量。其它步驟與控制電勢(shì)法中所述相同。

2 結(jié)果及討論

含有0.2 M磷酸鹽緩沖液（pH 7.5）的水/乙醇溶液（70:30 v:v）中的0.1 mM 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚溶液的循環(huán)伏安曲線如圖1曲線a。如圖所示，得到了陽極峰（A1）和相應(yīng)的陰極峰（C1），相當(dāng)于1轉(zhuǎn)化為鄰醌1ox，在類似可逆的雙電子過程中，反之亦然。在這些條件下，特別是在電勢(shì)重復(fù)循環(huán)利用時(shí)，峰值電流比（IpC1/IpA1）幾乎一致，這可被當(dāng)做鄰醌1ox穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)。換言之，任何副反應(yīng)都太慢，以致不能在循環(huán)伏安法的時(shí)間標(biāo)度上被觀察到。4-甲級(jí)芐胺（2b）作為親核試劑存在時(shí)，1被氧化，我們對(duì)此過程進(jìn)行了詳細(xì)研究。曲線b顯示了4-甲級(jí)芐胺（2b）存在時(shí)3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的循環(huán)伏安圖?？梢钥闯?，陰極峰C1下降了。電化學(xué)過程后發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，這可通過反向掃描中峰C1的電流下降得以證實(shí)。這也可以表示，電極表面形成的鄰醌1ox被2b進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)所消耗了。

峰C1的電流強(qiáng)烈依賴于電勢(shì)掃描速率。在較低的掃描速率時(shí)，峰值電流比（IpC1/IpA1）小于1，當(dāng)掃描速率升高時(shí)，該值增大。當(dāng)2b比3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）濃度比下降時(shí)，能觀察到相似的情況。

V Ag/AgCl時(shí)，在含磷酸鹽緩沖液（c= 0.1 M和pH= 7.5）、0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）、0.25 mmol 4-甲基芐胺（2b）的水/乙醇溶液中進(jìn)行控制電勢(shì)庫倫法。使用線性掃描伏安法對(duì)電解作用進(jìn)行檢測(cè)。

觀察到了下列變化：a） A1陽極峰值電流下降和b）在少量正電勢(shì)時(shí)陽極峰值電流A2出現(xiàn)。當(dāng)電荷消耗量為2.2 e-每個(gè)1的分子時(shí)，陽極峰A1消失。此外，電荷消耗量為每個(gè)1的分子時(shí)，所有的陽極峰（A1 和A2）都消失了。

在控制電位庫侖法0.2 V 對(duì)Ag/AgCl中，存在0.25 mmol 4-甲基芐胺（2b）時(shí)，0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的線性掃描伏安圖。消耗量（a） 0， （b）10， （c） 20， （d） 30， （e） 40 和（f）50 C。

連同最終產(chǎn)品的光譜數(shù)據(jù)，循環(huán)伏安法和控制電位庫侖法的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯示，存在芐胺2a-2e 時(shí)，電化學(xué)氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的反應(yīng)機(jī)制為ECCE，電子轉(zhuǎn)移+化學(xué)反應(yīng)（形成亞胺）+化學(xué)反應(yīng)（環(huán)化作用）+電子轉(zhuǎn)移。根據(jù)該圖表，鄰醌1ox形成后，伴隨著芐胺2在1ox親電子最強(qiáng)的羰基上發(fā)生縮合反應(yīng)， 生成中間體亞胺3（亞胺形成）。中間體3轉(zhuǎn)化為席夫堿4。下一個(gè)步驟中，通過環(huán)化作用的席夫堿4轉(zhuǎn)化為苯并惡唑啉5，產(chǎn)生相應(yīng)的苯并惡唑6為最終產(chǎn)物。

席夫堿4中，亞胺的作用可能被過量的胺進(jìn)一步影響，形成仲胺（PhCH2NHCH2Ph）。但在我們的實(shí)驗(yàn)條件下，席夫堿4經(jīng)歷了環(huán)化反應(yīng)，產(chǎn)生苯并惡唑啉5。通過席夫堿4原位形成的5個(gè)主要鄰位和對(duì)位取代的芐胺衍生物（6a–6e）產(chǎn)量較高。為了得到更多數(shù)據(jù)，我們研究了二級(jí)芐胺N-甲基和N-芐基-芐胺存在時(shí)，3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的電化學(xué)氧化。

3 恒電流研究

電化學(xué)合成產(chǎn)物的適用范圍通過恒電流電解作用得以改善。在如上所述的相同條件下進(jìn)行恒定電流合成。為了得到高產(chǎn)量的產(chǎn)品，需要優(yōu)化一些影響電合成的因素。在合成有機(jī)或無機(jī)化合物的電化學(xué)參數(shù)之中，電流密度是影響產(chǎn)量和純度的最重要的因素之一。該因素也對(duì)電極表面的主導(dǎo)反應(yīng)起了重要決定作用。因此，該研究中，電流密度變化范圍從0.1 到 1 mA/cm2，而其它的參數(shù)（溫度 = 298 K，消耗電荷 = 100 C，電極表面; 50 cm2， 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚; 0.25 mmol 和 4- 45甲基芐胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不變。圖5顯示了電流密度對(duì)6b產(chǎn)量的影響?？梢钥吹剑a(chǎn)品的最高產(chǎn)量在電流密度（0.2 mA/cm2） 較低時(shí)得到。較高的電流密度造成副反應(yīng)增多，如水發(fā)生氧化作用和次級(jí)反應(yīng)，引起產(chǎn)品產(chǎn)量降低。

為了得到恒電流的更多數(shù)據(jù)，我們?cè)谝粋€(gè)隔膜電解槽的含有0.25 mmol 1和0.25 mmol 2b的水溶液中進(jìn)行了直流庫侖法，恒定電流密度較低（0.2 mA/cm2）。電解過程通過循環(huán)伏安法進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，陽極峰A1的電量與電量分析的增加成一定比例，隨其增加而下降。

此外，我們也檢測(cè)了不同電量密度的電流效率。在本研究中，電量密度從0.25 變化至 5 mA/cm2，而其它參數(shù)（溫度 = 298 K， 消耗電荷 = 100 C，電極表面; 50 cm2， 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚;0.25 mmol 和 4- 45 甲基芐胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不變。結(jié)果顯示，隨著電流密度上升，電量效率下降。增加的電量密度會(huì)使副反應(yīng)增多，如水發(fā)生氧化作用和次級(jí)反應(yīng)，引起電流效率降低。

結(jié)論

目前合成2-芳基苯并惡唑的方法相對(duì)傳統(tǒng)方法來說有一些優(yōu)勢(shì)。（a）該方法實(shí)際操作方便，能在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。（b） 既不需要催化劑，又不需要有機(jī)/無機(jī)氧化劑，并且反應(yīng)能在綠色溫和條件下進(jìn)行。（c）可在原位形成席夫堿，因此不需要提前準(zhǔn)備席夫堿。實(shí)驗(yàn)室正擴(kuò)大該電化學(xué)系統(tǒng)，以期將其用于制備其它有用的雜環(huán)化合物。最后，雖然實(shí)驗(yàn)規(guī)模相對(duì)較小，但若使用較大的隔膜電解槽或連續(xù)運(yùn)行多個(gè)隔膜電解槽，來制造大量產(chǎn)品幾乎沒有多大困難。

[1]合成苯并惡唑類衍生物的合成及生物活性研究[J].貴州大學(xué)，2008.