楊永勝 孫蘭英

1.解放軍第44醫(yī)院體檢中心 貴州貴陽 550009 2.解放軍第44醫(yī)院高干病房 貴州貴陽 550009

隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥已成為當今全球僅次于心血管疾病最具危害的慢性疾病，是引起老年人臥床率和傷殘率增高的主要因素。針對老年骨質(zhì)疏松的治療，目前常用的治療方案是口服鈣劑、活性維生素D和抗骨吸收藥物(如雙磷酸鹽或降鈣素)。然而臨床上經(jīng)常遇到患者定期取藥不方便，或因為合并其他慢性疾病需要服用許多其他藥物，擅自停用或漏服雙膦酸鹽等情況，患者長期服藥依從性不佳，抗骨質(zhì)疏松療效差，不能堅持治療。密固達(唑來膦酸)是近年來在我國新上市第三代雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物，其在體內(nèi)脫落率少，具有強效的骨組織結(jié)合力和抗骨吸收作用，1年只需給藥1次，方便患者用藥。本研究擬探討密固達對老年性骨質(zhì)疏松的治療作用。

資料與方法

研究對象:自2011年12月～2012年12月期間，在我院門診或住院治療獲得完整隨訪資料的老年骨質(zhì)疏松癥患者46例，其中女性29例，男性17例。年齡65－75歲，平均年齡71.6歲。入選者均符合WHO骨質(zhì)疏松診斷標準，至少有一部位骨密度低于同性別骨量峰值－2.5標準差或以上，并排除下列情況:①患有內(nèi)分泌性疾病(如糖尿病、痛風(fēng)、甲狀旁腺功能亢進等)、骨髓增生性疾病(如多發(fā)性骨髓瘤等)、藥物性骨量減少、營養(yǎng)缺乏性疾病(如維生素D缺乏癥等)、慢性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松;②合并肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者，或精神病患者;③合并3個月內(nèi)的新鮮骨折;④脊柱結(jié)核、腫瘤患者。

研究方法:將46例患者隨機分為治療組22例及對照組24例。對照組:患者每天均服用鈣爾奇D 600mg 1年。治療組:在每天服用鈣爾奇D 600mg的基礎(chǔ)上，使用諾華公司生產(chǎn)的密固達(唑來膦酸)5mg注射劑靜脈滴注1次。觀察用藥1年后骨質(zhì)疏松癥相關(guān)檢驗、檢查指標，及時監(jiān)測各種不良反應(yīng)。

觀察指標:共設(shè)置治療前、治療后1年兩個觀察時間點。骨密度檢測:采用美國GE Lunar Prodigy Advance PA+300164型雙能X線骨密度儀(DEXA)測定全部受試者腰椎前后位和單側(cè)側(cè)股骨頸BMD值。每日測量前用標準體模校正后進行，精確度誤差1%，準確度＞98%。骨代謝標志物的檢測:治療前后測血清骨鈣素(BGP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP－5b)水平。

統(tǒng)計方法:采用SPSS13統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)士標準差()表示，組間與治療前后資料比較用t檢驗，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

入組與基線比較:本研究原有46例患者，治療組入組22人，最終隨訪22人，隨訪率100%。對照組入組24人，最終隨訪20人，隨訪率83.3%，4人因出現(xiàn)骨質(zhì)疏松臨床癥狀而使用藥物治療。兩組一般情況及基線指標的比較，性別、年齡、身高、身體質(zhì)量指數(shù)等一般情況、腰椎和股骨頸部位BMD及血清BGP、TRACP－5b差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明兩組對象基本情況構(gòu)成具有可比性。見表1。

表1研究前兩組人群一般情況比較()

表1研究前兩組人群一般情況比較()

3.30 ±0.71 3.29 ±0.75 71.4 ±5.2 71.8 ±4.9男女比例 1:1.44 1:1.41身高(cm) 158.6 ±4.0 159.2 ±3.8身體質(zhì)量指數(shù) 23.9 ±1.7 24.0 ±2.1腰椎 BMD(g/cm2) 0.879 ±0.091 0.881 ±0.084股骨頸 BMD(g/cm2) 0.843 ±0.098 0.841 ±0.094 BGP(ng/ml) 5.52 ±1.31 5.51 ±1.29 TRACP－5b(U/L)年齡(歲)

骨密度變化:兩組治療前腰椎和股骨頸部位BMD無明顯差異，經(jīng)治療1年后，觀察組治療前后腰椎 BMD升高了3.1%(P ＜0.05)，股骨頸 BMD 升高了 2.6%(P ＜0.05);對照組治療前后比較，腰椎BMD下降了2.1%(P＜0.05)，股骨頸BMD下降了2.4%(P ＜0.05)。見表2。

表2治療前后骨密度比較(g/m2，)

表2治療前后骨密度比較(g/m2，)

注:a表示與治療前比較，P ＜0.05。

治療組(n=22)對照組(n=20)項目L2－4 Neck治療前 0.879 ±0.091 0.843 ±0.098 0.881 ±0.084 0.841 ±L2－4 Neck 0.094治療后 0.906 ±0.083a 0.865 ±0.103a 0.862 ±0.113a 0.820 ±0.111a

骨代謝標志物變化:治療前兩組血清BGP、TRACP－5b水平差異均無顯著性意義(P＞0.05)，經(jīng)治療1年后，治療組和對照組血清BGP水平均有降低(P＞0.05)，治療組TRACP－5b水平顯著下降(P＜0.05)，對照組 TRACP－5b水平明顯升高(P ＜0.05)。見表3。

表3 治療前后骨代謝標志物比較

討 論

唑來膦酸是一種經(jīng)靜脈注射的第三代雙膦酸鹽，其抗骨質(zhì)疏松的主要藥理機制是通過抑制甲羥戊酸通路，抑制破骨細胞形成及破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，它具有高度骨親和力，靜脈注射后大部分唑來膦酸鹽與骨結(jié)合，然后藥物緩慢釋放入血，維持一定的血藥濃度［1］。一個國際性、多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究顯示［2］:與安慰劑組患者比較，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女3年時椎體骨折風(fēng)險降低70%，髖部骨折風(fēng)險降低41%，多發(fā)椎體骨折風(fēng)險降低89%;與安慰劑組比較，腰椎BMD增加6.07%，股骨頸BMD增加5.06%。另一項同等效力研究表明［3］，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者髖部BMD在12、24、36個月時分別增加 2.6%、4.7%和 5.5%。國內(nèi)趙方等研究發(fā)現(xiàn)［4］，唑來膦酸注射無論對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松還是老年性骨質(zhì)疏松均具有同樣的效果，在治療6個月內(nèi)骨量增加不明顯，到12個月時骨量增加較明顯，腰椎骨密度提高約5%，有效率97%。

本臨床研究顯示，與對照組相比，老年性骨質(zhì)疏松患者經(jīng)唑來膦酸注射1年后，腰椎BMD升高了3.1%，股骨頸BMD升高了2.6%(P＜0.05);而單純口服鈣爾奇D的患者腰椎和股骨頸BMD分別下降了2.1%和2.4%。血清中 TRACP－5b與 β－CTX均是一個較好的抗骨吸收的檢測指標，有研究發(fā)現(xiàn)［5］，唑來膦酸能明顯降低老年性骨質(zhì)疏松β－CTX水平，在本研究中治療組TRACP－5b明顯下降，對照組反而明顯升高，這反映了唑來膦酸可顯著的抑制破骨細胞活性，減少骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換。BGP是成骨細胞合成并分泌的非膠原蛋白，不受骨吸收因素的影響，無論治療組還是對照組，血清中BGP水平均無明顯降低，這一結(jié)果與相關(guān)研究一致，反映了唑來膦酸對成骨細胞影響較少，這可能與唑來膦酸的藥理作用主要以抑制骨吸收為主有關(guān)。

國外大樣本研究表明，唑來膦酸注射容易出現(xiàn)短暫的不良反映，初次注射后有短暫的流感樣癥狀，其中最常見癥狀發(fā)生率為發(fā)熱15%、肌痛8%、頭痛6%和關(guān)節(jié)痛5%。這些癥狀常發(fā)生在靜脈輸注后3d內(nèi)，3d左右緩解，再次注射后急性不良反應(yīng)發(fā)生率較第一次減低。本研究中5例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，發(fā)生率22.7%，最高體溫39℃，服用解熱鎮(zhèn)痛劑后可消退。另有3例出現(xiàn)肌肉酸痛，發(fā)生率13.6%;2例出現(xiàn)流感樣癥狀，發(fā)生率9%。這一結(jié)果與國內(nèi)報道相似［6］，但較國外報道高，可能與選擇的樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，靜脈注射唑來膦酸可用于老年性骨質(zhì)疏松的治療，1年注射1次，使用方便，患者依從性高，能有效地降低骨吸收，提高骨密度，但由于所觀察的病例數(shù)與時間有限，長期隨訪研究研究仍有待于進一步探討。

1 張曉梅，劉忠厚.唑來膦酸鹽與骨質(zhì)疏松癥［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(11):857－867.

2 Black DM，Delmus PD，Eastell R，et al.Once－yearly zoledranic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis［J］.N Engl J Med，2007，356(18):1809－1822.

3 Lyles KW，Colon－Empetic CS，Mngaziner JS，et a1.Zoledronie acid and clinical fractures and mortality after hip fracture［J］.N Engl J Med，2007(357):1799－1809.

4 趙方，叢寶華，宋飛.密固達(zolesronic)治療女性絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥療效分析［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17(10):915－916.

5 許翎，鄧海鷗，智喜梅，等.唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床觀察［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，32(9):1287－1289.

6 費琦，王炳強，唐海，等.密固達治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用初探［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8(13):68－70.