王茂先

（韓山師范學(xué)院生物系，廣東潮州 521041）

硫化氫（Hydrogen Sulfide，H2S）是一種具有臭雞蛋味道的有毒氣體，也是繼一氧化碳和一氧化氮之后的第三種氣體信號分子.胱硫醚β-合成酶（Cytathiohineβ-synthase，CBS），胱硫醚γ-裂解酶（Cytathiohineγ-lyase，CSE）及3-硫基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶（3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase，3MST）可利用半胱氨酸或者同型半胱氨酸生成H2S[1-3].H2S作為生理介質(zhì)，起初，在大腦中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的硫化氫[4-6].雖然重新評估的硫化氫含量是遠(yuǎn)低于最初的報(bào)道值，但是組織中存在硫化氫的這一發(fā)現(xiàn)還是得到證實(shí)[1，7].硫化物中毒的幸存者通?；加杏洃泦适?，這表明生理?xiàng)l件下H2S可能參與記憶的形成.H2S促進(jìn)海馬的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term Potentiation，LTP），記憶形成的突觸模型，通過增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的活性[1].在此基礎(chǔ)上，以及額外地發(fā)現(xiàn)胱硫醚β-合成酶（CBS）是在腦中表達(dá)，H2S被認(rèn)為是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì).一氧化氮（NO）被發(fā)現(xiàn)作為內(nèi)皮衍生血管平滑肌松弛因子[8]，后來發(fā)現(xiàn)也在大腦中活動(dòng)[9].根據(jù)相關(guān)研究，H2S能夠舒張血管平滑肌、回腸、門靜脈，CSE或者CBS可能在這些組織中表達(dá)，也可能兩者同時(shí)在這些組織中表達(dá)[7].H2S作為一個(gè)平滑肌松弛劑而起作用[10].

研究人員發(fā)現(xiàn)了H2S的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng).H2S能保護(hù)神經(jīng)元免于氧化應(yīng)激造成的損傷，是通過恢復(fù)谷胱甘肽水平降低氧化應(yīng)激的損害[11].盡管H2S清除活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的效率不及由H2S誘導(dǎo)谷胱甘肽級聯(lián)放大效果，但是這種清除作用也有助于神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[12，13].這些發(fā)現(xiàn)引起了H2S對心血管保護(hù)作用的認(rèn)識，以及H2S維持線粒體對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[14].H2S的細(xì)胞保護(hù)作用也能夠在細(xì)菌中觀察到.由細(xì)菌中的CBS、CSE、3MST三種酶的類似物所產(chǎn)生的H2S，被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)參與細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵分子[15].H2S的細(xì)胞保護(hù)作用是一種普遍存在的從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物防御機(jī)制.同時(shí)，H2S能夠在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和多種不同組織中通過上述三種酶的表達(dá)而產(chǎn)生，具有多種多樣的生物學(xué)功能.這些研究成果引起了越來越多的科研工作者重視，開展了廣泛而深入的研究工作，并取得了豐碩的成果.

1 硫化氫的產(chǎn)生及其釋放機(jī)制

硫化氫能通過5’磷酸吡哆醛依賴產(chǎn)生的酶，包括CBS、CSE和3MST.CBS和CSE的分布具有一定的組織特異性，CBS主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1，16]，而CSE則主要存在于心血管系統(tǒng)[17，18].CBS和CSE在許多組織（包括肝、腎）中表達(dá)[1，19-21].雖然CSE在腦中表達(dá)是有爭議的，但是有報(bào)道發(fā)現(xiàn)CBS和CSE在腦中表達(dá)，通過半胱氨酸產(chǎn)生硫化氫[7，22-25].CBS和CSE也催化半胱氨酸合成同型半胱氨酸的縮合反應(yīng)產(chǎn)生硫化氫[25，26].通過CBS產(chǎn)生硫化氫受限于S-腺苷甲硫氨酸構(gòu)象活性變化的范圍，同時(shí)，在高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia）的情況下，CBS的作用減弱[27，28].

CBS在肝、腎、腦、子宮、胎盤、胰島等器官中表達(dá).在腦中，CBS主要局限在小腦的貝氏膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞[29，30].CBS局限在胚胎早期發(fā)育階段的心室?guī)窠?jīng)上皮細(xì)胞，但是在胚胎后期和新生兒時(shí)期，CBS出現(xiàn)在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞.星狀膠質(zhì)細(xì)胞的CBS的表達(dá)通過EGF、TGF-α、cAMP和地塞米松而增強(qiáng)[29，31].除了CBS的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，CBS激活劑S-腺苷甲硫氨酸增加硫化氫產(chǎn)生酶的功能而產(chǎn)生硫化氫[32].CSE通過半胱氨酸或者同型半胱氨酸產(chǎn)生硫化氫.在通常情況下，大約70%的硫化氫是由半胱氨酸產(chǎn)生的，剩下的30%硫化氫由同型半胱氨酸產(chǎn)生的.然而，在較高濃度的同型半胱氨酸存在的情況下，是同型半胱氨酸，而不是半胱氨酸成為合成硫化氫的首選底物的來源[26].

CSE在肝、腎、胸主動(dòng)脈、回腸、門靜脈、子宮、腦等中表達(dá)，也在胰島和胎盤中表達(dá)[22，24，33-35].CSE的表達(dá)由于NO供體，S-亞硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）的含量增加而增強(qiáng).與此同時(shí)，CSE的表達(dá)也由于NO另外一個(gè)供體硝普化鈉（Sodium Nitroprusside，SNP）的含量增加而增強(qiáng)，盡管NO對CSE的這些作用是有爭議的[21，26].盡管要求Ca2+的濃度較高（1 mM），最近的一項(xiàng)研究表明CSE的活性通過鈣調(diào)蛋白來調(diào)節(jié)[19].CSE和鈣調(diào)蛋白的相互作用通過EGTA和鈣調(diào)蛋白抑制劑W7而終止，CSE活性增強(qiáng)可以通過其與鈣調(diào)蛋白直接綁定而作用[36].

通過CBS基因敲除的小鼠腦勻漿中硫化氫含量分析發(fā)現(xiàn)，硫化氫依賴于α-酮戊二酸鹽的存在而由半胱氨酸產(chǎn)生.這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在腦中有另外一種硫化氫產(chǎn)生酶，既不是CBS，也不是CSE[3].3MP的存在，僅僅牽涉到巰基乳酸半胱氨酸二硫化合物（3MP的一種代謝產(chǎn)物）的釋放成尿[37-39].實(shí)驗(yàn)觀察甚至發(fā)現(xiàn)，在沒有3MP增加的情況下，也存在這種產(chǎn)生硫化氫的途徑，這表明3MP是作為中間代謝物而存在.3MST存在于肝、腎、心臟、肺、胸腺、睪丸、胸主動(dòng)脈和腦中.伴隨有CAT的3MST高效地由半胱氨酸和α-酮戊二酸鹽而產(chǎn)生硫化氫，同時(shí)這種產(chǎn)生由CAT或者AAT首選的底物天冬氨酸產(chǎn)生競爭性抑制[3，40，41].

在pH 8.4時(shí)，細(xì)胞中主要的還原性物質(zhì)谷胱甘肽和半胱氨酸處于生理濃度，硫化氫從培養(yǎng)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中釋放出來.因?yàn)榱蝓；蛟趬A性條件下比生理?xiàng)l件下的還原性大得多，在pH值高于8.4時(shí)觀察到硫化氫釋放[42].雖然系統(tǒng)的pH值在堿性或者酸性條件下大約變化為0.2，pH值在局部的變化可能更大些.當(dāng)神經(jīng)元興奮時(shí)，Na+進(jìn)入細(xì)胞，K+流出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外有高濃度的K+.神經(jīng)元周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜去極化，同時(shí)激活Na+/HCO3-協(xié)同運(yùn)輸[43].HCO3-進(jìn)入細(xì)胞引起細(xì)胞的堿化.雖然因此而生成的硫化氫還沒有被發(fā)現(xiàn)，大約10%的原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞對10 mM K+有反應(yīng)，而使細(xì)胞內(nèi)的pH值增加到8.4[42].研究表明，PI3K/Akt途徑通過Sp1來調(diào)節(jié)CSE的表達(dá)，這一點(diǎn)對于理解PI3K/Akt和CSE在腫瘤發(fā)生中起作用是特別重要[44].新近研究表明，硫化氫代表了在T淋巴細(xì)胞中是一種新穎的自分泌的免疫調(diào)節(jié)分子[45].

2 硫化氫與血管舒張的關(guān)系

通過胸主動(dòng)脈、門靜脈和回腸等處所生成的硫化氫，能夠被CSE抑制劑所抑制，而硫化氫舒張這些組織.舒張最可能是通過非ATP聯(lián)系的方式打開K+-ATP通道[7，28].CSE突變引起小鼠的高血壓，表明硫化氫是一種血管平滑肌松弛劑，可以調(diào)節(jié)血壓[19].最近的報(bào)道，硫化氫能夠調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌的舒張[46].同時(shí)，內(nèi)源性硫化氫也能夠?qū)Υ笫箨幥o海綿體產(chǎn)生神經(jīng)性舒張[47].CBS和CSE都能夠在人類陰莖組織中表達(dá)，人類陰莖的勻漿能夠產(chǎn)生硫化氫.應(yīng)用外源性硫化氫和半胱氨酸能夠引起人類陰莖海綿體產(chǎn)生一種濃度依賴式的舒張.半胱氨酸誘導(dǎo)的舒張能夠被CBS抑制劑氨基氧乙酸（Aminoxyacetic Acid，AOA）所抑制.在大鼠中，硫化氫和半胱氨酸促進(jìn)陰莖的勃起，這種對半胱氨酸的反應(yīng)，被CSE抑制劑DL-炔丙基甘氨酸（DL-Propargylglycine，PAG）所阻斷.在人類和其它哺乳類中，硫化氫/半胱氨酸途徑可能涉及調(diào)節(jié)陰莖的勃起.硫化氫及其合成酶在人類前列腺腺組織和細(xì)胞由雙氫睪酮進(jìn)行調(diào)節(jié)，這表明硫化氫可能對前列腺疾病有一種潛在的治療作用[48].

CSE也被NO所增強(qiáng).CSE含有12個(gè)潛在的S-亞硝基化的半胱氨酸殘基，可以增強(qiáng)CSE的活性[49].通過移去內(nèi)皮細(xì)胞后、使用一氧化氮合成酶的阻斷劑或者Ca2+所依賴的K+-ATP通道的阻斷劑，硫化氫誘導(dǎo)的血管舒張可以部分地被減弱.這表明硫化氫可能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放某種因子促進(jìn)平滑肌的舒張[50].在離體再灌注大鼠的肺中，硫化氫合成速率對于減輕急性缺氧性肺血管收縮反應(yīng)的程度大小，能夠發(fā)揮一定的作用[51].據(jù)報(bào)道，Cinaciguat是一種新型的誘導(dǎo)硫化氫產(chǎn)生的分子，并且對缺血/再灌注的心臟具有強(qiáng)有力的保護(hù)作用[52].外源性硫化氫能夠通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS），發(fā)揮對由阿霉素引起的心肌細(xì)胞中毒的保護(hù)作用[53].

O2調(diào)節(jié)對硫化氫誘導(dǎo)的血管舒張的敏感性.在生理的O2條件下，硫化氫能夠?qū)Υ髣?dòng)脈產(chǎn)生舒張作用.在高濃度O2下，引起大動(dòng)脈的收縮；而在生理低濃度的O2下，硫化氫誘導(dǎo)快速大動(dòng)脈的舒張[49，54].通過激活人體皮膚角質(zhì)化細(xì)胞的NF-kappa B-COX-2途徑，氧化應(yīng)激作用能夠調(diào)節(jié)化學(xué)所誘導(dǎo)缺氧損傷和炎癥[55].小口徑和管壁厚的外周血管比由膠原組成的主動(dòng)脈含有較多的平滑肌，有更多O2的消耗，然而在外周的O2的含量較低.相比主動(dòng)脈，外周動(dòng)脈通常在較低的O2濃度時(shí)，釋放硫化氫.由游離的NO引起的血管組織中的S-亞硝基化，也可能導(dǎo)致血管腔的擴(kuò)張[56].硫化氫在以O(shè)2濃度依賴的方式催化從S-亞硝基谷胱甘肽上釋放NO.實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步說明硫化氫和NO之間的相互作用[49].與NO供體（SNP）混合的硫氫化鈉抑制NO的活性而舒張平滑肌，例如，硫化氫可能通過清除內(nèi)源的NO，而增加大鼠的中間動(dòng)脈的壓力[57].硫化氫預(yù)處理能夠抑制由單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）誘導(dǎo)的主動(dòng)脈的舒張[50].研究表明，H2S/CSE信號通路，可能提供潛在的心血管疾病的治療靶標(biāo).但是，硫化氫作為分子靶標(biāo)還有待于進(jìn)一步的鑒定[58].

由于硫化氫，在內(nèi)皮存在的條件下，對血管平滑肌的舒張效應(yīng)沒有影響或者稍微增強(qiáng)，所以應(yīng)用外源性硫化氫可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）或者內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）[59]以及引起它們之間的相互作用[7，21，60].因?yàn)榱蚧瘹湓趦?nèi)皮移除后，顯著地舒張血管組織，內(nèi)皮對應(yīng)用外源性硫化氫舒張效應(yīng)的作用一定很低的[7，50].在CSE和CBS中，一個(gè)酶的活性缺少，是可以通過另外一個(gè)酶的活性得以補(bǔ)償，從而維持內(nèi)源性硫化氫的水平.然而，兩者其中任何一個(gè)酶的調(diào)節(jié)系統(tǒng)缺陷和腎血管阻力將導(dǎo)致腎臟高血壓的形成[61].硫化氫調(diào)節(jié)大鼠的血壓過程中，CSE和CBS之間的作用是相互依存的[61].

EDRF與NO具有不一樣的特性[62].NO舒張非血管平滑肌，但是從培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的EDRF不能舒張非血管平滑肌[63].EDRF的活性通過陰離子交換樹脂后丟失的，而NO不會丟失.另外，EDRF使平滑肌超極化，但是NO沒有這種效應(yīng).這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明EDRF由一種以上的組分構(gòu)成.引起平滑肌的膜超極化的組分是EDHF不可缺少的組分之一.雖然硫化氫和EDRF的相似的性質(zhì)（產(chǎn)生硫化氫的主要的酶CSE局限在平滑肌上），它也沒有被認(rèn)為是EDRF的組分之一[7，21，59].雖然物種不同，但是最近報(bào)道CSE在小鼠、牛和人類的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)[19].在大鼠中，Western免疫印跡（Western blotting）分析和免疫組織化學(xué)顯示，3MST和CAT局限在腦中血管內(nèi)皮細(xì)胞上[3，40].在α-酮戊二酸鹽存在下，內(nèi)皮細(xì)胞裂解液以3MP作為一種底物以及由半胱氨酸產(chǎn)生硫化氫.由于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生硫化氫，高度依賴與α-酮戊二酸鹽，伴隨CAT產(chǎn)生的酶是3MST，而不是CSE.3MST可能是一種在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生硫化氫的主要酶，至少，大鼠是這樣.所以說，硫化氫是一種EDRF的“候選者”[3，36].

3 硫化氫與抗氧化應(yīng)激的關(guān)系

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激如缺血再灌注、炎癥性疾病中病原微生物所產(chǎn)生的脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）時(shí)[45]，體內(nèi)高活性分子如過量活性氧（ROS，包括H2O2、OH·及O2-等）等產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷.ROS能夠引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性、基因表達(dá)異常，最終導(dǎo)致心肌損傷甚至引起個(gè)體死亡[64-67].因?yàn)檫^多ROS能損傷核酸、蛋白質(zhì)及膜磷酸酯，導(dǎo)致心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等損傷.然而，體內(nèi)外的抗氧化劑可以減緩氧化應(yīng)激給機(jī)體所帶來的危害.由于硫化氫本身就是一種還原劑，容易與過氧化氫反應(yīng)[68]，因此硫化氫可直接清除ROS[69，70].硫化氫抗氧化作用，可能與增加谷胱甘肽（Glutathione，GSH）的生成有關(guān).GSH生成由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-Glutamylcysteinesynthetase，γ-GCS）及谷胱甘肽合酶（Glutathione Synthase，GS）催化.硫化氫可通過增加γ-GCS活性及半胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制增加GSH水平，從而發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)元對抗谷氨酸引起的氧化應(yīng)激所造成的損傷[11].硫化氫也能夠促進(jìn)GSH的再分配，使其進(jìn)入線粒體增多，有助于發(fā)揮對心臟和神經(jīng)等的保護(hù)作用[12].

由于硫化氫是一種有效的抗氧化應(yīng)激物質(zhì)，在異丙腎上腺素誘發(fā)的缺血心肌中，硫化氫能夠抑制丙二醛、脂質(zhì)共軛烯等過氧化脂質(zhì)生成[71].缺血再灌注或阿霉素中毒消耗細(xì)胞內(nèi)大量GSH，補(bǔ)充外源性硫化氫（NaHS作為硫化氫的供體）則使GSH含量及γ-GCS、GS、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性升高[11，72].表明硫化氫能通過促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化物生成，間接地清除ROS.這種效應(yīng)通過核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)，補(bǔ)充適量硫化氫24 h后，小鼠心肌胞漿內(nèi)Nrf2逐漸減少、核內(nèi)Nrf2逐漸增多.血紅素加氧酶1（HO-1）、硫氧還蛋白、銅鋅超氧化物歧化酶、錳超氧化物歧化酶表達(dá)上調(diào).Nrf2基因敲除小鼠上述內(nèi)源性抗氧化物表達(dá)明顯減少，SP作用消失[73].在谷氨酸處理胚胎大鼠原代培養(yǎng)大腦皮層神經(jīng)元建立的氧化應(yīng)激損傷模型中觀察到，外源性硫化氫呈劑量依賴性的抑制谷氨酸興奮性毒性作用引起的神經(jīng)元死亡，使細(xì)胞存活率升高，因此硫化氫具有神經(jīng)元保護(hù)作用[11].硫化氫能保護(hù)小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞株（HT22細(xì)胞）對抗氧化應(yīng)激引起的損傷[74].硫化氫也能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對抗次氯酸及過氧化亞硝酸鹽誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷[13，75].

硫化氫能夠保護(hù)具有神經(jīng)元形態(tài)與功能特征的PC12細(xì)胞對抗β-淀粉多肽（Amyloidβpeptide，Aβ）參與老年性癡呆（Alzheimer’s Disease，AD）的發(fā)病過程中，引起的氧化應(yīng)激損傷[69].血漿高水平的同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是AD的危險(xiǎn)因子，控制Hcy的神經(jīng)毒性已成為防治AD的重要策略.Hcy可抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)源性硫化氫的生成，而外源性硫化氫可拮抗Hcy的氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性[76，77].氧化應(yīng)激損傷被認(rèn)為是帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）的一個(gè)極為重要關(guān)聯(lián)因素，與損傷黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元（Dopaminergic Neurons）有關(guān).硫化氫能減輕魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠PD的癥狀及黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，并抑制魚藤酮對小膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用.在魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠PD模型中，發(fā)現(xiàn)的硫化氫的神經(jīng)保護(hù)作用與在人多巴胺神經(jīng)細(xì)胞瘤株（SH-SY5Y）觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，即硫化氫抑制魚藤酮引起的神經(jīng)元凋亡.研究表明，吸入硫化氫可以阻斷PD動(dòng)物的神經(jīng)退行性病變和運(yùn)動(dòng)失調(diào)[78，79].

4 硫化氫與炎癥的關(guān)系

硫化氫在炎癥過程（Inflammation Process）中有一定的影響，甚至可以作為一種炎癥反應(yīng)（Inflammatory Response）的生理指標(biāo)，從而在一定程度上，發(fā)揮抗炎和輔炎的生物學(xué)效應(yīng)[80].在內(nèi)毒素病癥中，硫化氫生成的增加，可以作為器官傷害的病理學(xué)指標(biāo).硫化氫生物合成的抑制也許可以作為一種治療膿毒和休克所引起的器官損傷的有效措施[81].CSE表達(dá)的抑制和輔炎組分硫化氫形成的減少，導(dǎo)致在膿毒病癥過程中產(chǎn)生類似地塞米松的抗炎效應(yīng)（Anti-inflammatory Effect）[1].在內(nèi)毒素休克過程中，硫化氫生成的增加涉及到肺組織的損傷過程[82].在關(guān)節(jié)炎病癥中，硫化氫可能產(chǎn)生一種新穎的細(xì)胞保護(hù)內(nèi)源性機(jī)制[83].血小板源生長因子通過Nrf-2的氧化還原的活化作用而介導(dǎo)CSE的調(diào)節(jié)，可能有助于腎小球炎性疾病的治愈[84].

在用脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）作為試劑研究炎癥模型實(shí)驗(yàn)中，LPS明顯影響H2S/CSE的表達(dá)，從而在一定程度上，發(fā)揮減輕炎癥癥狀等保護(hù)作用.在注射了LPS的小鼠和大鼠模型中，NO和硫化氫兩者的生物合成增加[85].LPS對內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的血管舒張具有抑制效應(yīng)，而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，此作用可能與H2S有關(guān)[86].H2S/CSE的表達(dá)下調(diào)，涉及到由LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷的發(fā)病機(jī)理.內(nèi)、外源性硫化氫對急性肺損傷提供一種保護(hù)作用，是通過硫化氫的抗氧化效應(yīng)和由肺的中性粒細(xì)胞所誘導(dǎo)的炎癥過敏反應(yīng)的減輕[87].LPS能夠促進(jìn)CSE的表達(dá)和硫化氫產(chǎn)生量的提高[88].在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）模型大鼠研究中，通過NF-kappa B通路的抑制作用，能夠減少輔炎因子的過度表達(dá)，硫化氫減弱LPS導(dǎo)致的認(rèn)知能力損傷的程度[89].吸入硫化氫的方法，是通過改變小鼠體內(nèi)的硫代謝來預(yù)防提高了LPS處理而引起炎癥小鼠的存活率[90].

硫化氫能夠抑制LPS刺激的巨噬細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和NF-kappa B的激活[91].S-炔丙基半胱氨酸（SPRC）阻止LPS誘發(fā)的大鼠海馬中的硫化氫水平，在抑制NF kappa B p65轉(zhuǎn)錄因子磷酸化中提供了有利的作用[92].通過部分地削弱Ikappa B alpha/NF-kappa B信號途徑和激活PI3K/Akt信號途徑基礎(chǔ)上的H2S/CSE途徑，SPRC在LPS誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞上發(fā)揮抗炎效應(yīng)[93].在T淋巴細(xì)胞中，硫化氫能夠作為一種新型的自分泌免疫調(diào)節(jié)分子[45].在小鼠急性胰腺炎模型研究中發(fā)現(xiàn)，SPRC對急性胰腺炎產(chǎn)生一定的有益作用，可能是通過減緩內(nèi)源性硫化氫的釋放，并對CSE的表達(dá)可能存在一種負(fù)反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制[94].

5 展 望

H2S作為體內(nèi)重要的氣體信號分子在生命活動(dòng)中有重要的生理調(diào)節(jié)作用.H2S是由CBS，CSE和3MST等三種酶產(chǎn)生的.H2S可能在這些酶中釋放出來之后，就立即作為信號分子而發(fā)揮作用；也會以固定形式的硫烷硫儲存起來，當(dāng)細(xì)胞收到一定的生理信號刺激時(shí)，轉(zhuǎn)而釋放出H2S.H2S有時(shí)候會出現(xiàn)對比效應(yīng)（Contrasting effects），相同濃度的H2S對不同組織會產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)[10，36].除了對離子通道、受體和一些酶的直接激活或者調(diào)整這些酶的活性，H2S也通過細(xì)胞內(nèi)的信號來調(diào)節(jié)一些酶的活性[12，95].一些被認(rèn)為是由H2S誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可能是由其它形式的含硫化合物所誘導(dǎo)的[96，97].為了建立H2S作為一種生理介質(zhì)而存在，并確定針對由于H2S涉及的疾病治療的適當(dāng)措施，就必須搞清楚上述這些問題.D-半胱氨酸的使用，能夠保護(hù)原代培養(yǎng)的小腦細(xì)胞免于由H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷，并且比L-半胱氨酸更能夠減輕腎臟的缺血再灌注損傷.這些H2S產(chǎn)生的新途徑為將H2S傳送至特定組織中提供新的治療方法[10].

最近的研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的外源性H2S、過氧化氫（H2O2），能夠在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及翻譯水平上調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的CSE的表達(dá)[98，99].起初，H2S的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)在哺乳動(dòng)物的大腦和心臟中發(fā)現(xiàn)，隨后在其他組織中也發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象[11，13，14].研究也發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞CSE能夠通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，對缺氧做出應(yīng)答.在一定程度上，CSE基因的表達(dá)能夠被缺氧所調(diào)節(jié)[100].由于CSE基因主要在心血管系統(tǒng)中表達(dá)及其與心血管疾病發(fā)生的密切關(guān)系說明，CSE基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究，在心血管疾病研究中具有非常重要的理論和臨床應(yīng)用的價(jià)值.因此，深入開展CSE基因表達(dá)調(diào)控方面的研究工作，不但可以闡明相關(guān)疾病發(fā)生的分子機(jī)制，而且能夠發(fā)現(xiàn)不同的外源性因素如何調(diào)控CSE基因的表達(dá)，很有可能找到相關(guān)疾病發(fā)生的分子機(jī)制和藥物作用的新靶標(biāo).

[1]ABEK，KIMURA H.The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous neuromodulator[J].J Neurosci，1996，16（3）：1066-1071.

[2]KIMURA H，NAGAIY，UMEMURA K，etal.Physiologicalroles of hydrogen sulfide：synaptic modulation，neuroprotection，and smooth muscle relaxation[J].Antioxid Redox Signal，2005，7（5-6）：795-803.

[3]SHIBUYA N，TANAKA M，YOSHIDA M，et al.3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase produces hydrogen sulfide and bound sulfane sulfurin the brain[J].Antioxid Redox Signal，2009，11（4）：703-714.

[4]GOODWIN L R，F(xiàn)RANCOM D，DIEKEN F P，etal.Determination ofsulfide in brain tissue by gas dialysis/ion chromatography：postmortem studies and two case reports[J].J Anal Toxicol，1989，13（2）：105-109.

[5]SAVAGE J C，GOULD D H.Determination of sulfide in brain tissue and rumen fluid by ion-interaction reversed-phase high-performance liquid chromatography[J].J Chromatogr，1990，526（2）：540-545.

[6]WARENYCIA M W，GOODWIN L R，BENISHIN C G，etal.Acute hydrogen sulfide poisoning.Demonstration ofselective uptake of sulfide by the brainstem by measurement of brain sulfide levels[J].BiochemPharmacol，1989，38 （6）：973-981.

[7]HOSOKIR，MATSUKI N,KIMURA H.The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous smooth muscle relaxant in synergy with nitric oxide[J].Biochemicaland Biophysical Research Communications，1997，237（3）：527-531.

[8]FURCHGOTT R F，ZAWADZKI J V.The obligatory role ofendothelialcells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine[J].Nature，1980，288（5789）：373-376.

[9]GARTHWAITE J，CHARLES S L,CHESS-WILLIAMS R.Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellularmessengerin the brain[J].Nature，1988，336（6197）：385-388.

[10]KIMUR A H.Production and Physiological Effects of Hydrogen Sulfide[EB/OL].（2013-05-28）[2013-04-28]http://online.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/ars.2013.5309.

[11]KIMURAY，KIMUR A H.Hydrogen sulfide protects neurons from oxidative stress[J].FASEB J，2004，18 （10）：1165-1167.

[12]KIMURA Y，GOTO Y,KIMURA H.Hydrogen sulfide increases glutathione production and suppresses oxidative stress in mitochondria[J].Antioxid Redox Signal，2010，12（1）：1-13.

[13]WHITEMAN M，ARMSTRONG J S，CHU S H，etal.The novelneuromodulator hydrogen sulfide:an endogenous peroxynitrite‘scavenger’?[J].JNeurochem，2004，90（3）：765-768.

[14]ELRODJW，CALVERTJW，MORRISONJ，etal.Hydrogen sulfide attenuates myocardialischemia-reperfusion injury by preservation ofmitochondrialfunction[J].ProcNatlAcadSci，2007，104（39）：15560-15565.

[15]SHATALIN K，SHATALINA E，MIRONOV A，et al.H2S：a universal defense against antibiotics in bacteria[J].Science，2011，334（6058）：986-990.

[16]KIMURA H.Hydrogen sulfide induces cyclic AMP and modulates the NMDA receptor[J].BiochemBiophys Res Commun，2000，267（1）：129-133.

[17]DOMBKOWSKIR A，RUSSELL M J,OLSON K R.Hydrogen sulfide as an endogenous regulator ofvascular smooth muscle tone in trout[J].Am JPhysiolRegulIntegr Comp Physiol，2004，286（4）：R678-685.

[18]WEBB G D，LIM L H，OH V M，etal.Contractile and vasorelaxanteffects ofhydrogen sulfide and its biosynthesis in the human internalmammary artery[J].JPharmacolExpTher，2008，324（2）：876-882.

[19]YANG G，WU L，JIANG B，et al.H2S as a physiologic vasorelaxant：hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase[J].Science，2008，322（5901）：587-590.

[20]STIPANUK M H,BECK P W.Characterization ofthe enzymic capacity for cysteine desulphhydration in liver and kidney of the rat[J].Biochem J， 1982，206（2）：267-277.

[21]ZHAO W，ZHANG J，LU Y，etal.The vasorelaxanteffectof H2S as a novelendogenous gaseous KATP channelopener[J].EMBO J，2001，20（21）：6008-6016.

[22]DIWAKAR L，RAVINDRANATH V.Inhibition ofcystathionine-gamma-lyase leads to loss ofglutathione and aggravation ofmitochondrialdysfunction mediated by excitatory amino acid in the CNS[J].NeurochemInt，2007，50（2）：418-426.

[23]ISHII I，AKAHOSHI N，YU X N，et al.Murine cystathionine gamma-lyase：complete cDNA and genomic sequences，promoteractivity，tissue distribution and developmentalexpression[J].Biochem J，2004，381（Pt1）：113-123.

[24]VITVITSKY V，THOMAS M，GHORPADE A，etal.A functionaltranssulfuration pathway in the brain links to glutathione homeostasis[J].JBiolChem，2006，281（47）：35785-35793.

[25]CHEN X，JHEE K H，KRUGER WD.Production ofthe neuromodulator H2S by cystathionine beta-synthase via the condensation ofcysteine and homocysteine[J].J BiolChem，2004，279（50）：52082-52086.

[26]CHIKU T，PADOVANID，ZHU W，etal.H2S biogenesis by human cystathionine gamma-lyase leads to the novelsulfur metabolites lanthionine and homolanthionine and is responsive to the grade of hyperhomocysteinemia[J].J BiolChem，2009，284（17）：11601-11612.

[27]SINGH S，PADOVANI D，LESLIE R A，et al.Relative contributions of cystathionine beta-synthase and gamma-cystathionase to H2S biogenesis via alternative trans-sulfurationreactions[J].J BiolChem，2009，284（33）：22457-22466.

[28]WANG R.Hydrogen sulfide:a new EDRF[J].Kidney Int，2009，76（7）：700-704.

[29]ENOKIDO Y，SUZUKIE，IWASAWA K，etal.Cystathionine beta-synthase，a key enzyme for homocysteine metabolism，is preferentially expressed in the radialglia/astrocyte lineage of developing mouse CNS[J].FASEB J，2005，19（13）：1854-1856.

[30]ICHINOHE A，KANAUMIT，TAKASHIMA S，etal.Cystathionine beta-synthase is enriched in the brains ofDown's patients[J].BiochemBiophys Res Commun，2005，338（3）：1547-1550.

[31]LI L，WHITEMAN M，MOORE P K.Dexamethasone inhibits lipopolysaccharide-induced hydrogen sulphide biosynthesis in intactcells and in an animalmodelofendotoxicshock[J].JCellMolMed，2009，13（8B）：2684-2692.

[32]LU M，HU L F，HU G，etal.Hydrogen sulfide protects astrocytes against H2O2-induced neuralinjury via enhancing glutamate uptake[J].Free RadicBiol Med，2008，45（12）：1705-1713.

[33]WANG R.Two’s company，three’s a crowd：can H2S be the third endogenous gaseous transmitter?[J].FASEB J，2002，16（13）：1792-1798.

[34]KANEKO Y，KIMURA Y，KIMURA H，et al.L-cysteine inhibits insulin release from the pancreatic beta-cell：possible involvement of metabolic production of hydrogen sulfide，a novel gasotransmitter[J].Diabetes，2006，55 （5）：1391-1397.

[35]PATEL P，VATISH M，HEPTINSTALL J，etal.The endogenous production ofhydrogen sulphide in intrauterine tissues[J].ReprodBiolEndocrinol，2009，7：10.

[36]KIMURA H.Hydrogen sulfide：its production，release and functions[J].Amino Acids，2011，41（1）：113-121.

[37]COOPER A J.Biochemistry ofsulfur-containing amino acids[J].Annu Rev Biochem，1983，52：187-222.

[38]FRENDO J，WROBEL M.The activity of3-mercaptopyruvate sulfurtransferase in erythrocytes from patients with polycythemia vera[J].ActaBiochim Pol，1997，44（4）：771-773.

[39]KUO S M，LEA T C，STIPANUK M H.Developmentalpattern，tissue distribution，and subcellular distribution ofcysteine：alpha-ketoglutarate aminotransferase and 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase activities in the rat[J].Biol Neonate，1983，43（1-2）：23-32.

[40]SHIBUYA N，MIKAMI Y，KIMURA Y，et al.Vascular endothelium expresses 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase and produces hydrogen sulfide[J].JBiochem，2009，146（5）：623-626.

[41]NAGAHARA N，ITO T，KITAMURA H，et al.Tissue and subcellular distribution of mercaptopyruvatesulfurtransferase in the rat：confocal laser fluorescence and immunoelectron microscopic studies combined with biochemical analysis[J].Histochem Cell Biol，1998，110（3）：243-250.

[42]ISHIGAMIM，HIRAKIK，UMEMURA K，etal.A source ofhydrogen sulfide and a mechanism ofits release in the brain[J].Antioxid Redox Signal，2009，11（2）：205-214.

[43]BROOKES N.TURNER RJ.K+-induced alkalinization in mouse cerebral astrocytes mediated by reversal of electrogenic NaHCO3-cotransport[J].Am J Physiol，1994，267（6 Pt1）：C1633-640.

[44]YIN P，ZHAO C，LIZ，etal.Sp1 is involved in regulation ofcystathionine gamma-lyase gene expression and biological function by PI3K/Aktpathway in human hepatocellularcarcinoma celllines[J].CellSignal，2012，24（6）：1229-1240.

[45]MILLER T W，WANG E A，GOULD S，etal.Hydrogen sulfide is an endogenous potentiator of T cellactivation[J].J BiolChem，2012，287（6）：4211-4221.

[46]D'EMMANUELE DIVILLA BIANCA R，SORRENTINO R，MAFFIA P，etal.Hydrogen sulfide as a mediator ofhuman corpus cavernosum smooth-muscle relaxation[J].ProcNatlAcadSciUSA，2009，106（11）：4513-4518.

[47]GHASEMIM，DEHPOUR AR，MOORE KP，etal.Role ofendogenous hydrogen sulfide in neurogenic relaxation ofrat corpus cavernosum[J].BiochemPharmacol，2012，83（9）：1261-1268.

[48]GUO H，GAIJ W，WANG Y，etal.Characterization ofhydrogen sulfide and its synthases，cystathionine beta-synthase and cystathionine gamma-lyase，in human prostatic tissue and cells[J].Urology，2012.79（2）：483 e1-5.

[49]KOENITZER J R，ISBELL T S，PATEL H D，etal.Hydrogen sulfide mediates vasoactivity in an O2-dependentmanner[J].Am J Physiol HeartCircPhysiol，2007，292（4）：H1953-1960.

[50]ZHAO W，WANG R.H2S-induced vasorelaxation and underlying cellular and molecular mechanisms[J].Am J Physiol Heart CircPhysiol，2002，283（2）：H474-480.

[51]MADDEN J A，AHLF S B，DANTUMA M W，et al.Precursors and inhibitors of hydrogen sulfide synthesis affect acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in the intactlung[J].J ApplPhysiol，2012，112（3）：411-418.

[52]SALLOUM F N，DAS A，SAMIDURAI A，et al.Cinaciguat，a novel activator of soluble guanylatecyclase，protects against ischemia/reperfusion injury:role of hydrogen sulfide[J].Am J Physiol Heart CircPhysiol，2012，302 （6）：H1347-1354.

[53]WANG X Y，YANG C T，ZHENG D D，etal.Hydrogen sulfide protects H9c2 cells againstdoxorubicin-induced cardiotoxicity through inhibition ofendoplasmic reticulum stress[J].MolCellBiochem，2012，363（1-2）：419-426.

[54]PENG Y J,NANOURI J,RAGHURAMAN G，et al.H2S mediates O2sensing in the carotid body[J].ProcNatlAcadSci USA，2010，107（23）：10719-10724.

[55]YANG C，LING H，ZHANG M，et al.Oxidative stress mediates chemical hypoxia-induced injury and inflammation by activating NF-kappab-COX-2 pathway in HaCaTcells[J].Mol Cells，2011，31（6）：531-538.

[56]OLSON K R，DOMBKOWSKIR A，RUSSELL M J，etal.Hydrogen sulfide as an oxygen sensor/transducer in vertebrate hypoxic vasoconstriction and hypoxic vasodilation[J].J ExpBiol，2006，209（Pt20）：4011-4023.

[57]ALIM Y，PING CY，MOK YY，etal.Regulation ofvascular nitric oxide in vitro and in vivo；a new role for endogenous hydrogen sulphide?[J].Br JPharmacol，2006，149（6）：625-634.

[58]PAN L L，LIU X H，GONG Q H，et al.Role of cystathionine gamma-lyase/hydrogen sulfide pathway in cardiovascular disease：a noveltherapeutic strategy?[J].Antioxid Redox Signal，2012，17（1）：106-118.

[59]CHEN G，SUZUKI H，WESTON A H.Acetylcholine releases endothelium-derived hyperpolarizing factor and EDRF from ratblood vessels[J].Br J Pharmacol，1988，95（4）：1165-1174.

[60]MUSTAFA A K，SIKKA G，GAZI S K，et al.Hydrogen sulfide as endothelium-derived hyperpolarizing factor sulfhydrates potassium channels[J].Circ Res，2011，109（11）：1259-1268.

[61]ROY A，KHAN A H，ISLAM M T，etal.Interdependency ofcystathione gamma-lyase and cystathione beta-synthase in hydrogen sulfide-induced blood pressure regulation in rats[J].Am JHypertens，2012，25（1）：74-81.

[62]VERMA A，HIRSCH D J，GLATT C E，etal.Carbon monoxide：a putative neuralmessenger[J].Science，1993，259（5093）：381-384.

[63]SHIKANO K，LONG C J，OHLSTEIN E H，etal.Comparative pharmacology ofendothelium-derived relaxing factor and nitric oxide[J].J PharmacolExpTher，1988，247（3）：873-881.

[64]金紅芳，杜軍保，唐朝樞.氣體信號分子在心血管疾病發(fā)病中的意義[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2005（4）：518-524.

[65]陳麗麗，張春燕，張圣明.內(nèi)源性硫化氫與心血管疾病[J].國際心血管病雜志，2009，36（01）：38-40.

[66]廖鋒，鄭揚(yáng)，耿彬.硫化氫—新的心臟保護(hù)因子[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2012，43（2）：111-114.

[67]唐小卿，楊春濤，馮鑒強(qiáng).第三種氣體信號分子硫化氫的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2012，40（1）：1-5.

[68]DEVAII，DELAUNE R D.Effectiveness ofselected chemicals for controlling emission ofmalodorous sulfur gases in sewage sludge[J].Environ Technol，2002，23（3）：319-329.

[69]ANG S F，MOOCHHALA S M，BHATIA M.Effectofhydrogen sulphide on beta-amyloid-induced damage in PC12 cells[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2008，35（2）：180-186.

[70]MENG J L，MEIWY，DONG Y F，etal.Heatshock protein 90 mediates cytoprotection by H2S againstchemicalhypoxia-induced injury in PC12 cells[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2011，38（1）：42-49.

[71]GENG B，YANG J，QIY，etal.Endogenous hydrogen sulfide regulation ofmyocardialinjury induced by isoproterenol[J].BiochemBiophys Res Commun，2004，318（3）：756-763.

[72]SU Y W，LIANG C，JIN H F，et al.Hydrogen sulfide regulates cardiac function and structure in adriamycin-induced cardiomyopathy[J].Circ J，2009，73（4）：741-749.

[73]CALVERT J W，JHA S，GUNDEWAR S，et al.Hydrogen sulfide mediates cardioprotection through Nrf2 signaling[J].Circ Res，2009，105（4）：365-374.

[74]KIMURA Y，DARGUSCH R，SCHUBERT D，etal.Hydrogen sulfide protects HT22 neuronalcells from oxidative stress[J].Antioxid Redox Signal，2006，8（3-4）：661-670.

[75]WHITEMAN M，CHEUNG N S，ZHU Y Z，et al.Hydrogen sulphide：a novel inhibitor of hypochlorousacid-mediated oxidative damage in the brain?[J].BiochemBiophys Res Commun，2005，326（4）：794-798.

[76]TANG X Q，F(xiàn)AN L L，LI Y J，etal.Inhibition ofendogenous hydrogen sulfide generation is associated with homocysteine-induced neurotoxicity:role ofERK1/2 activation[J].JMolNeurosci，2011，45（1）：60-67.

[77]TANG X Q，SHEN X T，HUANG Y E，etal.Hydrogen sulfide antagonizes homocysteine-induced neurotoxicity in PC12 cells[J].NeurosciRes，2010，68（3）：241-249.

[78]HU L F，LU M，WU Z Y，etal.Hydrogen sulfide inhibits rotenone-induced apoptosis via preservation ofmitochondrial function[J].MolPharmacol，2009，75（1）：27-34.

[79]KIDA K，YAMADA M，TOKUDA K，etal.Inhaled hydrogen sulfide prevents neurodegeneration and movementdisorder in a mouse modelofParkinson's disease[J].Antioxid Redox Signal，2011，15（2）：343-352.

[80]LIL，BHATIA M，ZHU YZ，etal.Hydrogen sulfide is a novelmediator oflipopolysaccharide-induced inflammation in the mouse[J].FASEB J，2005，19（9）：1196-1198.

[81]COLLIN M，ANUAR F B，MURCH O，etal.Inhibition ofendogenous hydrogen sulfide formation reduces the organ injury caused by endotoxemia[J].Br J Pharmacol，2005.146（4）：498-505.

[82]黃新莉，周曉紅，韋鵬，等.硫化氫在內(nèi)毒素休克大鼠急性肺損傷中的作用及其與一氧化氮、一氧化碳的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（32）：2240-2245.

[83]FOX B，SCHANTZ J T，HAIGH R，et al.Inducible hydrogen sulfide synthesis in chondrocytes and mesenchymal progenitor cells：is H2S a novelcytoprotective mediatorin the inflamed joint?[J].JCellMolMed，2012，16（4）：896-910.

[84]HASSAN S S， EL-BAZAF， ABD-RABBOH H S.A novelpotentiometric biosensor for selective L-cysteine determination using L-cysteine-desulfhydrase producing Trichosporonjirovecii yeast cells coupled with sulfide electrode[J].Anal ChimActa，2007，602（1）：108-113.

[85]ANUAR F， WHITEMAN M， SIAU JL， etal.Nitric oxide-releasing flurbiprofen reduces formation ofproinflammatory hydrogen sulfide in lipopolysaccharide-treated rat[J].Br JPharmacol，2006，147（8）：966-974.

[86]黃新莉，周曉紅，韋鵬，等.內(nèi)源性硫化氫在脂多糖引起的肺動(dòng)脈高壓中的作用[J].生理學(xué)報(bào)，2008，60（2）：211-215.

[87]周曉紅，黃新莉，韋鵬，等.硫化氫/胱硫γ-裂解酶在內(nèi)毒素性急性肺損傷發(fā)生中的作用[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2009，21（4）：199-202.

[88]ZHU X Y，LIU S J，LIU Y J，et al.Glucocorticoids suppress cystathionine gamma-lyase expression and H2S production in lipopolysaccharide-treated macrophages[J].Cell Mol Life Sci，2010，67（7）：1119-1132.

[89]GONG Q H，WANG Q，PAN L L，etal.Hydrogen sulfide attenuates lipopolysaccharide-induced cognitive impairment：a pro-inflammatory pathway in rats[J].PharmacolBiochemBehav，2010，96（1）：52-58.

[90]TOKUDA K，KIDA K，MARUTANI E，et al.Inhaled hydrogen sulfide prevents endotoxin-induced systemic inflammation and improves survivalby altering sulfide metabolism in mice[J].Antioxid Redox Signal，2012，17（1）：11-21.

[91]OH G S，PAE H O，LEE B S，et al.Hydrogen sulfide inhibits nitric oxide production and nuclear factor-kappaB via heme oxygenase-1 expression in RAW264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide[J].Free RadicBiol Med，2006，41（1）：106-119.

[92]GONG Q H，WANG Q，PAN L L，etal.S-propargyl-cysteine，a novelhydrogen sulfide-modulated agent，attenuates lipopolysaccharide-induced spatiallearning and memory impairment：involvementof TNF signaling and NF-kappaB pathway in rats[J].Brain BehavImmun，2011，25（1）：110-119.

[93]PAN L L，LIU X H，GONG Q H，etal.S-Propargyl-cysteine（SPRC）attenuated lipopolysaccharide-induced inflammatory response in H9c2 cells involved in a hydrogen sulfide-dependent mechanism[J].Amino Acids，2011，41（1）：205-215.

[94]SIDHAPURIWALA J N，HEGDE A，ANG A D，et al.Effects of S-propargyl-cysteine（SPRC）in caerulein-induced acute pancreatitis in mice[J].PLoS One，2012，7（3）：e32574.

[95]KIMURA Y，MIKAMI Y，OSUMI K，et al.Polysulfides are possible H2S-derived signaling molecules in rat brain[J].FASEB J，2013，27（6）：2451-2457.

[96]TOOHEY J I.Sulfur signaling：is the agentsulfide or sulfane?[J].Anal Biochem，2011，413（1）：1-7.

[97]NAGY P，WINTERBOURN C C.Rapid reaction ofhydrogen sulfide with the neutrophiloxidanthypochlorous acid to generate polysulfides[J].Chem Res Toxicol，2010，23（10）：1541-1543.

[98]WANG M X，GUO Z Y，WANG S L.Cystathionine gamma-lyase expression is regulated by exogenous hydrogen peroxide in the mammaliancells[J].Gene Expr，2012，15（5-6）：235-241.

[99]WANG M X，GUO Z Y，WANG S L.The EffectofCertain Conditions in the Regulation ofCystathionineγ-Lyase by Exogenous Hydrogen Sulfide in Mammalian Cells[J].Biochem Genet，2013，51（7-8）：503-513.

[100]WANG M X，GUO Z Y，Wang S L.Regulation of Cystathionineγ-Lyase in Mammalian Cells by Hypoxia[EB/OL].（2013-11-28）[2013-6-15]httpp://link.epringer.com/artiele/10.10071s10528-013-9624-T.