張海霞，楊 智，何莉梅，彭翠英，龍 榮，祝文兵，何周康

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，臨床用于治療葡萄球菌、腸球菌等革蘭陽性菌嚴重感染，尤其是對其他抗菌藥耐藥的耐甲氧西林菌株。本品可致嚴重的耳毒性和腎毒性，大劑量、長療程應用時尤易發(fā)生，特別對于嬰幼兒、老年和腎功能不全患者。治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)是減少萬古霉素不良反應的重要措施，在臨床工作中得到廣泛應用。萬古霉素血藥濃度維持在一定的治療窗內，可確保減少不良反應的發(fā)生［1］。但是，在臨床實踐中，嚴重不良反應的實際發(fā)生率很低，甚至有研究發(fā)現，即使萬古霉素谷濃度高于15 mg/L，或接受10倍常規(guī)劑量的治療，也未見長期或短期的不良反應發(fā)生［2-4］。所以，關于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的意義，尚存一定的爭議［2-5］。筆者分析了235例兒童萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結果與發(fā)生的不良反應，為萬古霉素TDM對臨床治療的指導意義提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院2008年10月至2012年6月期間使用萬古霉素(穩(wěn)可信，日本禮來公司)治療的住院患兒235例。男161例，女74例，年齡7 h～9歲。疾病分布情況見表1。病原學檢測結果見表2。

1.2 治療方法 入院時經頭孢菌素等經驗用藥治療3～5 d后無效，血和/或痰、腦脊液、分泌物培養(yǎng)結果為金黃色葡萄球菌等細菌，藥敏試驗對萬古霉素敏感，改為萬古霉素治療。根據患兒年齡、體重計算，用藥劑量均為15 mg/kg，新生兒0～7 d齡(早產兒按糾正胎齡)，間隔12 h給藥1次;新生兒＞7 d齡，間隔8 h給藥1次，療程7～30 d。

表1 疾病分布情況(例，%)

表2 病原學檢測結果

1.3 血藥濃度測定 于萬古霉素給藥4～5個維持劑量后，于下一次給藥前30 min內抽取靜脈血1.0 mL。處理血樣后，參照已建立的萬古霉素測定方法檢測血藥濃度。流動相:乙腈∶0.025 mol/L KH2PO4(7.2∶92.8%);檢測波長:230 nm;色譜儀:Agilent 1100 Series。本血藥濃度測定方法經室內質控(Sigma，萬古霉素標準品)，并參與衛(wèi)生部臨床檢驗中心臨床檢驗室間質量評價。

1.4 不良反應監(jiān)測 用藥前后檢查肝腎功能及聽覺誘發(fā)電位以監(jiān)測藥物不良反應。由于萬古霉素除了可導致腎功能及聽力損傷，還可造成肝功能損害，出現谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶上升，有必要進行定期檢查。因此，筆者監(jiān)測了患者的肝功能。血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶用全自動生化檢測儀(型號:西門子ADVIA2400)檢測。

采用國際通用的生化指標，根據用藥后發(fā)生血清生化檢測的異常情況，肝功能損害診斷標準［6］:血清丙氨酸轉氨酶 (ALT，正常值 0 ～40 IU/L)或結合膽紅素(CB，正常值 0～6 μmol/L)升高至正常值上限2倍以上;或血清天冬氨酸轉氨酶(AST，正常值0～40 U/L)、堿性磷酸酶(ALP，正常值0～500 IU/L)、總膽紅素(TB，正常值3.4～17.1 μmol/L)同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上。并經血清肝炎抗原抗體系統(tǒng)檢查、病史分析，排除各種類型病毒性肝炎和其他導致肝損害的原因。

藥物所致急性腎損傷(AKI)符合以下標準:①有明確的用藥史;②用藥后14 d內發(fā)生腎功能減退，達到AKI診斷標準;③腎臟大小正?；蛟龃蟆KI的診斷標準采用2005年急性腎功能損傷網絡工作組(Acute kidney injury network，AKIN)制定的共識:48 h內血肌酐上升26.5 μmol/L或較原水平增高50%;和(或)尿量減少 ＜0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h 以上(排除梗阻性腎病或脫水狀態(tài))［7-8］。

2 結果

2.1 血藥濃度及不良反應分布情況 235例患兒萬古霉素平均谷濃度為(4.23±4.86)mg/L，不良反應具體分布情況見表3。

表3 萬古霉素血清谷濃度及不良反應分布情況

由表3可見，235例應用萬古霉素治療的患兒中，共發(fā)生不良反應39例，不良反應發(fā)生率為16.6%。不同血藥濃度病例組發(fā)生不良反應的類型分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。主要發(fā)生的不良反應為肝功能、聽力損害，發(fā)生率分別為9.4%和6.8%，僅發(fā)生1例(0.4%)腎功能損害。肝功能損害、聽力損害的發(fā)生率明顯高于腎功能損害(P＜0.05)。3個不同范圍血藥濃度病例組不良反應發(fā)生率分別為15.5%、17.3%、22.7%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。且隨著濃度增加，不良反應發(fā)生率并沒有趨勢性增加(趨勢檢驗P＞0.05)。

不同血藥濃度病例組不良反應的構成比經SAS 9.2軟件統(tǒng)計分析，其余數據均經SPSS 16.0軟件統(tǒng)計分析。

2.2 治療前后肝腎功能指標變化 治療前后血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶平均值見表4。

表4 治療前后肝腎功能指標

由表4可見，經配對樣本比較Wilcoxon檢驗，除了谷草轉氨酶外，萬古霉素用藥前后肝腎功能指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但其平均值均處于正常參考值范圍之內，故不具有臨床意義。行Bivariate Correlation分析，不同血藥濃度與治療前后肝腎功能指標變化值均無顯著相關(均P＞0.05)。

3 討論

隨著萬古霉素純度提高，其劑量與血藥濃度的線性關系已經明確，臨床中已不需要常規(guī)進行TDM［9］。但嬰幼兒尤其是新生兒器官處于未完全發(fā)育成熟階段，藥物代謝延遲，血藥高濃度持續(xù)時間長，因此，對新生兒等特殊群體患者臨床使用萬古霉素時，仍需常規(guī)做TDM，以防止不良反應發(fā)生［5，9-10］。本研究結果顯示，主要發(fā)生的不良反應為肝功能損害及聽力損害。本研究病例近90%為新生兒，還包括一部分早產兒。新生兒尤其是早產兒，肝臟藥物代謝酶活性差，出生2周內新生兒肝臟清除藥物的能力顯著低于成人，僅為成人的20%～30%，且常常由于能量攝入不足、黃疸及心/肺功能不全等病理情況，導致清除能力更低。綜上所述，對多數藥物而言，與年長兒比較，新生兒緩慢的代謝反應導致藥物半衰期延長，從而易造成藥物的蓄積中毒［11］。本研究結果提示，除了傳統(tǒng)觀念提出的萬古霉素的耳、腎毒性，兒童尤其是新生兒應用萬古霉素時，還需警惕肝損害。

近年來，隨著藥物純度提高及用藥的合理化，有關萬古霉素導致耳毒性的報道愈來愈少。研究提示，當血藥濃度＞80 mg/L會產生耳毒性［4］。雖然本研究病例中無一例血藥濃度＞80 mg/L，但聽力損傷的發(fā)生率仍較高(達6.8%)。這也與本研究病例大部分為新生兒這一特殊群體有關。雖然新生兒聽力損傷的危險因素諸多，如感染、高膽紅素血癥、低體重、家族史等，但本研究中發(fā)生聽力損害的病例，經藥物不良反應關聯(lián)性評價為“可能”，不能排除萬古霉素所致聽力損害，故仍納入研究病例。這一結果提示，在新生兒這一特殊人群，仍需警惕萬古霉素引起的聽力損傷。

本研究結果顯示，萬古霉素造成腎功能損害的發(fā)生率很低，這與近年來大多數研究結果是一致的。隨著萬古霉素藥物純度提高及應用合理化，常規(guī)用藥劑量導致腎功能損害少見，發(fā)生率與其他常用抗菌藥物無顯著差異，且發(fā)生腎功能損害患者的血藥谷濃度多超過30 mg/L［4］。本研究的樣本中，除了有2例血藥谷濃度高于30 mg/L，其余均低于20 mg/L。此2例血藥濃度超過30 mg/L的患兒并未發(fā)生腎功能損害，僅有1例血藥濃度低于5 mg/L的患兒出現腎功能損害，提示臨床用藥時，需注意個體反應差異。另外，絕大多數患兒用藥前腎功能均處于正常范圍，且用藥劑量和療程受到嚴格控制，避免與其他腎毒性藥物(如氨基糖苷類抗菌藥物)聯(lián)用，從而也大大減少了腎功能損害發(fā)生的幾率。

綜上所述，本研究結果表明，在兒童尤其是新生兒應用萬古霉素時，除了腎功能損傷，還需特別警惕肝功能損害及聽力損害，并應根據患者個體差異合理給藥和監(jiān)測藥物不良反應，以進一步提高療效，降低用藥風險。

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