戴淑珺 劉友如 王琳 韓寶惠 姜麗巖

肺癌是危害人類健康的主要惡性疾病之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，近年來肺癌的發(fā)病率逐漸升高，尤其是肺腺癌患者[1]，多數(shù)患者確診時病情已屬晚期。目前晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的主要治療方法為包括化療和靶向藥物在內(nèi)的綜合治療。在二線或三線治療中小分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）已成為標(biāo)準(zhǔn)治療之一[2-4]，而對有EGFR突變的患者EGFR-TKIs已經(jīng)是一線治療方案[5-8]。然而大多數(shù)靶向藥物治療后病情進(jìn)展或產(chǎn)生耐藥后，肺癌患者的預(yù)后判斷和治療成為當(dāng)下的熱點(diǎn)。靶向藥物治療失敗后，特別是晚期患者的預(yù)后情況怎樣，到底哪些因素是決定預(yù)后的關(guān)鍵，這些問題目前尚無定論。本研究旨在通過回顧性分析2009年1月-2012年2月上海胸科醫(yī)院收治的IV期肺腺癌患者的臨床特征和隨訪資料，以探討其生存時間及影響生存的預(yù)后相關(guān)因素，以期為臨床決策以及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2009年1月-2012年2月上海胸科醫(yī)院收治的經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的肺腺癌患者，均接受過一線化療和二線靶向藥物治療，靶向藥物治療失敗后均采用培美曲塞0.5 g/m2，單藥或聯(lián)合奧沙利鉑75 mg/m2。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌；②既往曾接受一線含鉑化療和二線吉非替尼或厄洛替尼治療且病情進(jìn)展或耐藥；③根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版NSCLC TNM分期確定靶向藥物治療前和治療后均為IV期的肺腺癌患者；④靶向藥物治療失敗后共接受至少1次培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療；⑤靶向藥物治療失敗后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)基本正常，無嚴(yán)重心臟病和其它合并癥；⑥一線未接受過培美曲塞化療。EGFR-TKI治療失敗判斷標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）病灶進(jìn)展（progressivedisease, PD）的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 末次隨訪時間為2012年7月20日。隨訪內(nèi)容為患者的臨床資料，包括年齡、TNM分期、體力狀況、吸煙狀況、轉(zhuǎn)移部位、接受治療情況及療效。主要觀察指標(biāo)為患者靶向藥物治療失敗后的生存時間。其中血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）檢測方法：靶向藥物治療失敗后至挽救性治療前，采集患者空腹靜脈血4 mL，采用Luminax儀器用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清CEA水平，嚴(yán)格按儀器和試劑說明書操作，以10.0 ng/mL為正常值上限。隨訪時間為從靶向藥物治療失敗后化療的開始時間到患者死亡日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。采用單因素分析及Cox模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及生存情況 2009年1月-2012年2月共有完整隨訪資料的患者81例，其中一線含鉑化療為多西紫杉醇的患者3例，吉西他濱的患者30例，長春瑞濱的患者32例，紫杉醇類的患者16例。挽救性治療使用單藥培美曲塞的患者46例，使用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者35例。單藥組76.2%（32/42）和聯(lián)合組78.8%（26/33）的進(jìn)展后患者接受進(jìn)一步的化療或/和靶向治療。靶向藥物治療失敗后患者的中位生存期為9.6個月（QL-QU: 5.4-19.2）（圖1A）。單藥和聯(lián)合組在生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.688）。

2.2 單因素分析 對性別、年齡、治療前體能狀態(tài)評分（performance status, PS）、手術(shù)史、吸煙、靶向藥物治療失敗后原發(fā)灶增大或出現(xiàn)其它部分轉(zhuǎn)移、放療、EGFRTKI的無進(jìn)展生存時間（progression-free survival, PFS）、EGFR-TKI治療失敗后血CEA升高情況、EGFR-TKI治療失敗后胸水情況、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、EGFR-TKI治療失敗后挽救性治療單藥與聯(lián)合情況進(jìn)行單因素分析結(jié)果見表1。PS評分為0分-1分和PS評分為2分的患者中位生存時間分別為14.6個月（QL-QU: 10.00-32.03）和5.0個月（QL-QU:3.38-7.89），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1B）。單個臟器轉(zhuǎn)移的患者和多個臟器轉(zhuǎn)移患者的中位隨訪時間分別為13.8個月（QL-QU: 7.46-45.01）和8.6個月（QLQU: 4.90-14.03），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041，圖1C）。中/大量胸水及少量或無胸水患者的中位隨訪時間分別為7.3個月（QL-QU: 3.71-8.61）和11.9個月（QLQU: 5.49-24.21），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021，圖1D）。

2.3 多因素預(yù)后分析 多因素分析顯示ECOG評分（0分-1分）（P＜0.01, HR=0.18, 95%CI: 0.06-0.25）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（P=0.02, HR=0.49, 95%CI: 0.28-0.87）及有無中/大量胸腔積液（P=0.03, HR=0.54, 95%CI: 0.31-0.98）為其獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討論

靶向藥物的面世改善了患者的生活質(zhì)量，提高了患者的無進(jìn)展生存期。但絕大部分初始對TKI治療有效的患者在中位緩解7個月-9個月后疾病再次進(jìn)展，出現(xiàn)對TKI耐藥[9-11]。對靶向藥物治療失敗后的挽救性治療成為了目前研究的熱點(diǎn)。然而靶向藥物治療后疾病進(jìn)展或產(chǎn)生耐藥后，患者的生存時間及預(yù)后因素尚無報告。由于患者診治時間較長，影響預(yù)后的因素較復(fù)雜，為避免對生存時間有較大的影響，本研究均選用IV期肺腺癌患者，并著重分析臨床上較容易收集的信息進(jìn)行回顧性分析，簡化分層因素對預(yù)后的影響，提高生存時間的準(zhǔn)確性。本研究共對81例IV期肺腺癌患者的臨床資料和預(yù)后因素進(jìn)行較為全面的分析，結(jié)果顯示靶向藥物治療失敗后的患者中位生存期為9.6個月（QL-QU: 5.4-19.2），同文獻(xiàn)[12,13]報道的IV期肺癌生存時間為8個月-10個月相近。原因可能是本研究選用的都是腺癌患者，并且在后續(xù)治療中培美曲塞對腺癌患者效果較好[14]，此外靶向藥物治療副作用較為溫和，患者耐受性較好，并且口服靶向藥物

治療的患者在家庭經(jīng)濟(jì)條件上能更多的采取積極治療和支持治療等諸多因素也有關(guān)系。

表 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者靶向藥物治療失敗后生存時間的單因素及多因素分析Tab 1 Single-factor and multivariate analysis of follow up time for 81 phase IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

圖1 81例患者生存分析（A）以及ECOG PS評分（B）、轉(zhuǎn)移情況（C）、TKI治療后胸水量（D）與生存關(guān)系的多因素分析。Fig1 Survival curve of 81 patients (A), multivariate analysis shows PS score (B), situation of metastasis (C), and volume of plural effusion after EGFRTKI (D) are independent prognostic factors.

PS評分是目前公認(rèn)的肺癌患者的一項(xiàng)預(yù)后因素。本組無論單因素還是多因素回歸分析均顯示PS評分為獨(dú)立預(yù)后因素，表明此組數(shù)據(jù)具有較好的可靠性和準(zhǔn)確性。本研究亦得出PS評分是靶向藥物治療失敗后生存時間的獨(dú)立影響因素，PS評分為0分-1分的患者生存時間明顯延長（P＜0.05），可能與患者的體能狀況好，能夠采取積極的治療方案，能耐受化療的毒副作用有關(guān)。

本研究中EGFR-TKI治療失敗原因有肺或其它臟器新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，或者是原發(fā)病灶或者轉(zhuǎn)移灶增大所致，這兩者對晚期肺腺癌患者的中位生存時間影響不大，然而EGFR-TKI治療失敗后存在中/大量的胸腔積液與無或少量胸腔積液的患者中位生存時間有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。原因可能與中/大量胸腔積液往往伴隨著患者的低營養(yǎng)狀態(tài)、低PS評分，有效的治療方法難以更直接起效等有密切的關(guān)系，患者出現(xiàn)腦或者骨轉(zhuǎn)移時可通過放療或者相應(yīng)的措施延緩病情進(jìn)展，而當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)胸腔積液時則會使患者產(chǎn)生胸悶等臨床癥狀，引流胸水則易造成患者體內(nèi)蛋白水平下降，在思想上加重患者的負(fù)擔(dān)以及身體上引起患者的不適，致使體質(zhì)衰弱，對后續(xù)的治療也帶來影響。

單因素分析提示手術(shù)治療史具有影響預(yù)后的趨勢。原因可能為手術(shù)治療減輕了腫瘤負(fù)荷，腫瘤異質(zhì)性低于初診的進(jìn)展期肺癌，因此在挽救性治療中疾病相對容易得到控制，然而在多因素分析中，手術(shù)史并不能作為一個獨(dú)立的預(yù)后因素用來評判患者的生存預(yù)期。血清CEA是最早發(fā)現(xiàn)的肺癌腫瘤標(biāo)志物，在腺癌中升高較明顯，被廣泛地應(yīng)用于肺腺癌的臨床診斷與治療分析中，有學(xué)者提出在早期肺腺癌患者治療前的血清CEA水平能夠用于預(yù)測微轉(zhuǎn)移，術(shù)前CEA陽性患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及死亡率均高于陰性組,在預(yù)測治療療效中有一定的意義[15,16]。本研究晚期肺腺癌患者生存因素中，CEA水平無論是單因素分析還是多因素分析，均不能作為一個預(yù)后因素用來評判晚期肺腺癌的生存情況，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文獻(xiàn)報道EGFR和KRAS基因狀態(tài)對患者預(yù)后也有影響，但由于本研究入選的患者大多由細(xì)胞病理學(xué)明確診斷，且部分術(shù)后復(fù)發(fā)患者亦未常規(guī)組織進(jìn)行EGFR表達(dá)或突變的檢查，分子水平的差異影響患者生存時間需在今后的研究中加以論證。但由于病例入選條件的限制較多，研究及樣本量相對偏小，需更大樣本的研究及前瞻性的臨床研究以提高結(jié)果的可信度。

總之，二線TKI靶向藥物治療失敗后患者仍可獲得較好的生存時間，ECOG PS評分較好、轉(zhuǎn)移部位單一、無或者少量胸水的患者的生存時間較長，應(yīng)積極采取挽救性治療及支持治療。