王功金 向華

(b 中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京，210009)

Bromodomain小分子抑制劑的研究進(jìn)展

王功金1a向華2*,a,b

(b中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京，210009)

草甘膦是一種高效、低毒的滅生性除草劑，在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。本文概述了IDA法和甘氨酸法草甘膦母液的主要成分，總結(jié)了草甘膦的主要回收方法，指出了現(xiàn)有研究的不足之處，為進(jìn)一步研究提供參考。

草甘膦 除草劑 母液 回收方法

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的翻譯后修飾（Posttranslational modifications, PTMs）可通過影響DNA鍵合、蛋白質(zhì)之間的相互作用調(diào)節(jié)一系列的細(xì)胞生理過程在基因的表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一過程通過“寫—讀—擦” (Write-Read-Erase)機(jī)制進(jìn)行[1,2,3]。組蛋白的翻譯后修飾主要對(duì)組蛋白賴氨酸殘基的N端裸露殘基電荷進(jìn)行中和，降低了對(duì)帶負(fù)電的DNA的親和性。其主要形式有乙?；?、甲?；?、磷酸化核糖基化、生物素化、瓜氨酸化、巴豆酰化和泛素蛋白化等。其中，對(duì)賴氨酸殘基的乙酰化作用（ε-N-acetylation of lysine residues, Kac）是最顯著的翻譯后修飾方式[1,4]。研究表明，組蛋白的乙酰化作用使其作為組合密碼調(diào)控基因表達(dá)，影響基因表達(dá)產(chǎn)物并傳遞給下游分子，進(jìn)而產(chǎn)生生化效應(yīng)[5-10]。賴氨酸殘基的乙酰化作用由組蛋白乙?；福℉istone aceyltransferase, HAT）（writers）催化生成，BRD蛋白可特異性的與賴氨酸乙?；锝Y(jié)合從而識(shí)別賴氨酸乙?；铮╮eaders），生成后的乙?；捎山M蛋白去乙?；?/p>

酶(Histone deactylases, HDAC)(erasers)水解脫去。目前，所有與組蛋白乙酰化酶有關(guān)的轉(zhuǎn)錄輔激活因子都包括Bromodomains (BRDs)[11]，而BRDs也是目前已知的唯一能對(duì)賴氨酸乙?；锾禺愋宰R(shí)別的蛋白[12]。鑒于翻譯后修飾作用在基因表達(dá)中的重要作用，能阻斷賴氨酸乙?；锱cBRDs特異性結(jié)合的小分子化合物近年來逐漸成為研究熱點(diǎn)。

1 BRD蛋白家族

1.1 BRD蛋白

BRD蛋白是一種進(jìn)化上高度保守的約含110個(gè)氨基酸的溴蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，通過染色質(zhì)的組裝和乙?；鴧⑴c信號(hào)依賴性的、非基礎(chǔ)性的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。BRD蛋白亦可通過對(duì)轉(zhuǎn)錄因子等非組蛋白的乙?；揎椂鴱V泛參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程[13]。

BRD蛋白最開始在果蠅的基因中發(fā)現(xiàn)并被確證，并由此命名，后來在人和酵母的基因中也發(fā)現(xiàn)有BRD蛋白[14]。人類的基因組在42種不同的蛋白質(zhì)中編碼至少56種BRD蛋白。BRD蛋白廣泛分布于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)錄共激活因子、核激酶等染色質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)中，且大多在核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。BRD蛋白通常不單獨(dú)存在，而是作為一個(gè)更大的含BRD蛋白（BRD containing proteins BCPs）的一部分。其在蛋白質(zhì)中一般出現(xiàn)一次或兩次，最多可出現(xiàn)五次。同一蛋白質(zhì)中不同的BRD蛋白的功能可能并不相同，可能作用于不同的核內(nèi)底物或影響蛋白的核定位[15,16,17]。

BRD家族共包含61種BRD蛋白，可根據(jù)其母蛋白的功能劃分為以下8個(gè)亞型[11,17-27]。1. 組蛋白乙?；割悾鏕CN5、PCAF等；2. Bromodomain and extraterminal (BET)家族，如BRD2、BRD3、BRD4和BRDT；3. ATP依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合物的因子，如Swi2/Snf2、BAZ1B等；4. 解旋酶類，如SMARCA等；5. 甲基轉(zhuǎn)移酶類，如MLL、ASH1L等；6. 轉(zhuǎn)錄輔激活因子類，如TRIM/TIF1等；7. 調(diào)節(jié)酶類，如TAF1等；8. 核骨架蛋白類，如PB1等。研究表明，大部分BRD蛋白都在調(diào)控如組蛋白乙?；浮⒁蕾嘇TP的染色質(zhì)重塑、甲基化轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)錄激活因子等基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用[18,28]，并與腫瘤、神經(jīng)紊亂、炎癥、肥胖和心血管疾病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[29,3031]。

1.2 BRD蛋白結(jié)構(gòu)

Dhalluin C. 等于1999年用核磁共振手段首次完成對(duì)BRD蛋白結(jié)構(gòu)的確定[11]。近年來，F(xiàn)ilippakopoulos等通過核磁共振和X-ray晶體衍射技術(shù)對(duì)更多的BRD蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證[32]，通過對(duì)其三維結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)它們具有共同的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

BRD蛋白呈一反平行排列左手方向的四螺旋叢(antiparallel left-handed four helibundle)。第一和第二、第三和第四螺旋之間形成兩個(gè)疏水性的袢環(huán)結(jié)構(gòu)，分別稱ZA、BC環(huán)。該袢環(huán)結(jié)構(gòu)能與賴氨酸乙?；锝Y(jié)合使得BRD蛋白具有辨別不同蛋白結(jié)合物的能力[11,13,33]。BRD蛋白通過此袢環(huán)結(jié)構(gòu)可特異性地與組蛋白N末端乙?；嚢彼嵛稽c(diǎn)相結(jié)合，傳遞組蛋白乙酰化信號(hào)、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。賴氨酸乙?；锟赏ㄟ^氫鍵的作用與最多由四個(gè)排列有序的結(jié)晶水形成基底的疏水口袋識(shí)別、結(jié)合。多晶體結(jié)構(gòu)分析表明賴氨酸乙?；锏淖R(shí)別氫鍵由賴氨酸乙?；锏囊阴ｔ驶系难踉优cBRD蛋白分子內(nèi)在結(jié)構(gòu)上高度保守的天門冬氨酸、蘇氨酸或酪氨酸上的氨基形成[12,13,34,35]（圖1）。

BRD蛋白是人體內(nèi)唯一的特異性識(shí)別組蛋白賴氨酸殘基乙酰化物的作用模型，在疾病治療、藥物研發(fā)等方面的研究?jī)r(jià)值不言而喻。因此，可設(shè)計(jì)小分子藥物和BRD蛋白的疏水口袋結(jié)合從而達(dá)到抑制BRD蛋白特異性識(shí)別組蛋白賴氨酸乙酰化物的目的，進(jìn)而治療疾病。

2 BRD蛋白小分子抑制劑

2.1 1-N-芳基-1,3-丙二胺類[36]

最早發(fā)現(xiàn)的BRD蛋白小分子抑制劑1（圖2）是以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)、以核磁共振為手段，通過檢測(cè)BRD蛋白與配體結(jié)合前后的2D 15N譜圖的變化為原理篩選獲得的。該類化合物被設(shè)計(jì)用于治療HIV。傳統(tǒng)的HIV藥物因HIV病毒的快速變異而失去治療活性，該類化合物的優(yōu)勢(shì)在于其靶蛋白是宿主細(xì)胞的PCAF BRD蛋白而不是病毒蛋白，使得其能最大程度地降低因病毒變異帶來抗藥性。其對(duì)PCAF BRD蛋白的IC50可達(dá)1.6μM。另外，該類化合物具有較高的選擇性，其對(duì)與PCAF BRD蛋白結(jié)構(gòu)相似的CBP和TIF1β蛋白在該濃度級(jí)別無結(jié)合活性。

通過IC50值的測(cè)定、3D結(jié)構(gòu)與PCAF BRD蛋白的模擬對(duì)接，總結(jié)了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系(表1)。

由表1可見，1-N-苯環(huán)上4-甲基為必需基團(tuán)，引入4-甲基可使親和性明顯提高，當(dāng)4-甲基換為4-乙基、3-或5-甲基都使化合物分子與BRD蛋白的親和性降低，4-苯基的取代物甚至喪失了親和活性。4-或5-氰基取代物的親合活性也很低。此外，1-N-苯環(huán)上的2-硝基和1位-脂肪長(zhǎng)鏈末端的氨基也是該類化合物的必需基團(tuán)，當(dāng)末端氨基被換為羧基等基團(tuán)時(shí)，其親和活性消失。脂肪族長(zhǎng)鏈以三個(gè)碳的長(zhǎng)度時(shí)親和性為最佳。當(dāng)長(zhǎng)鏈上有四個(gè)碳時(shí)，其親和性下降。而當(dāng)其長(zhǎng)鏈上有兩個(gè)碳時(shí)，甚至沒有親和活性。

圖1 BRD蛋白結(jié)構(gòu)及其和組蛋白乙?；镒饔媚Ｐ蚚12]Figure 1 Overall structure of BRD and binding of Kac on the central cavity of module[12]

圖2 PCAF BRD蛋白小分子抑制劑1Figure 2 Structure of the PCAF bromodomain inhibitor 1

表1 化合物1及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系Table 1 Structure-Activity Relationship for Compound 1 and Its Derivatives

圖3 1-N-芳基-1,3-丙二胺類的合成Figure 3 Synthesis of N-1-aryl-propane-1, 3-diamine compounds

圖4 BET蛋白選擇性抑制劑Figure 4 Structures of the BET bromodomain-selective inhibitors

1-N-芳基-1,3-丙二胺類化合物合成方法如圖3所示。

該類化合物和PCAF BRD蛋白結(jié)合物的核磁結(jié)構(gòu)分析表明結(jié)合位點(diǎn)位于BRD蛋白ZA環(huán)的E756殘基和αB螺旋末端的Y802之間。甲基基團(tuán)和ZA環(huán)內(nèi)的小疏水口袋結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)了該類化合物和PCAF BRD蛋白家族的親和性[37]。

雖然對(duì)該類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作仍在繼續(xù)，但目前未見更高親和性的分子結(jié)構(gòu)報(bào)道[38]。

2.2 BET家族的選擇性抑制劑

2.2.1 BET家族

近年來，因BET蛋白家族在抗腫瘤、抗感染、抗病毒等方面的潛在價(jià)值，使得在開發(fā)小分子BRD蛋白抑制劑方面，藥物化學(xué)家們的注意力主要集中在BET蛋白家族選擇性抑制劑范圍內(nèi)[29,39,40]。

BET家族是BRD蛋白家族的一部分。它們與其他的BRD蛋白的不同之處在于它們有兩個(gè)在序列上高度保守的N端和一個(gè)C端結(jié)構(gòu)域。研究表明，BRD4蛋白在基因表達(dá)的M、G1期結(jié)合于轉(zhuǎn)錄的開始位點(diǎn)，影響有絲分裂進(jìn)程[41,42]。BRD4蛋白同時(shí)也是轉(zhuǎn)錄延伸的關(guān)鍵性介質(zhì)，用于吸附正電性的轉(zhuǎn)錄延伸因子（P-TEFb）[43,44]。細(xì)胞周期蛋白激酶9是轉(zhuǎn)錄延伸因子（P-TEFb）的核心部分。它是治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的一個(gè)常用靶點(diǎn)[45-48]。BRD4將轉(zhuǎn)錄延伸因子吸附至有絲分裂染色體上，從而促進(jìn)了促生長(zhǎng)基因的表達(dá)[41,49]。同時(shí)，組合實(shí)驗(yàn)證明，BRD4蛋白還參與HIV、EBV、HPV等病毒的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[50,51,52]。另外，BRDT蛋白在不育的雄性老鼠的生殖細(xì)胞分裂中扮演重要角色[53]。

圖5 2的外消旋體的合成Figure 5 Synthesis of Racemic 2

目前，有四類化學(xué)結(jié)構(gòu)類型截然不同的小分子化合物能選擇性地抑制BET蛋白和組蛋白乙酰化物的結(jié)合。它們分別是：甲基三氮唑并二氮雜類、3,5-二甲基異噁唑類、苯并咪唑類和苯并咪唑類 (圖4)。

2.2.2 甲基三氮唑并二氮雜 類[54]

圖6 (+)JQ1的合成Figure 6 Synthesis of (+)JQ1

圖7 I-BET762的合成Figure 7 Synthesis of I-BET762

化合物（+）JQ1（2）最初由高通量篩選得到，F(xiàn)ilippakopoulos等首次化學(xué)合成JQ1的外消旋體（圖5）及（+）JQ1（圖6）。從已探明的該類化合物的構(gòu)效關(guān)系來看，（+）JQ1結(jié)構(gòu)中有位阻較大的叔丁基官能團(tuán)，能有效地降低其與其他苯二氮 受體的親和性。通過共晶結(jié)構(gòu)技術(shù)可知，三唑環(huán)和BET蛋白賴氨酸殘基末端進(jìn)化上高度保守的精氨酸形成氫鍵，其與組蛋白乙?；锏慕Y(jié)合位點(diǎn)在物理形態(tài)上有極高的重合性，從而使得其占據(jù)了整個(gè)BRD蛋白的疏水口袋，穩(wěn)定了親和結(jié)構(gòu)，進(jìn)而高效地阻斷組蛋白乙?；飳?duì)BRD蛋白的特異性結(jié)合。而其光學(xué)異構(gòu)體（-）-JQ1因二氮雜 環(huán)的扭曲而和BRD蛋白ZA-loop區(qū)域的空間位阻使得其與目前所有的BRD蛋白都沒有顯著的親和性。通過熒光測(cè)定法（DSF）及恒溫?zé)崃康味ǎ↖TC）等方法測(cè)定，光學(xué)純（+）-JQ1與BRD4蛋白的親和半抑制濃度值可達(dá)50nM，顯示其在腫瘤及異種移植等領(lǐng)域的潛在價(jià)值。（+）JQ1 對(duì)BET蛋白具有較高的選擇性，而對(duì)其他的BRD蛋白，如WDR9(2)和CREBBP等沒有顯著的親和活性。

Nicodeme[55]和Chung[56]等通過表型篩選的方法得到化合物3。該化合物被設(shè)計(jì)用來研究載脂蛋白A1的小分子正性調(diào)節(jié)物，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該化合物并未達(dá)到上述目的。當(dāng)他們把該類化合物和HepG2細(xì)胞接觸后發(fā)現(xiàn)BET蛋白家族的BRD2、BRD3、BRD4可能是這類化合物的細(xì)胞靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)表明，3和4都能阻斷四乙?；慕M蛋白肽和BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等的相互作用，對(duì)BET家族外的BRD蛋白卻不顯示任何親和活性。

另外，最近的研究表明，兒童與青年睪丸核蛋白中線癌（nuclear protein in testis midline carcinoma,NMC）是一種完全由基因特征來定義的疾病，由BRD4-NUT基因易位引起。這種由兩個(gè)來自不同染色體的基因連接在一起形成的異常的合并蛋白被稱為BRD4-NUT[54]。3被GSK用來治療NMC的開發(fā)已處于臨床研究階段[13]。

Filippakopoulos等通過對(duì)該類化合物的構(gòu)效關(guān)系的研究也給出了27和28（圖8）這類苯二氮 類雖可以和BET蛋白結(jié)合，但沒有微摩爾活性的原因。鎮(zhèn)靜咪達(dá)唑侖28分子內(nèi)是咪唑環(huán)而非該類化合物的三氮唑環(huán)，因而不能和天冬酰胺殘基乙酰化物形成氫鍵。雖然其能與BET蛋白結(jié)合，但弱于三氮唑，而使得在常規(guī)劑量下，起不到阻斷BET識(shí)別組蛋白乙酰化物的作用。雖然，咪唑環(huán)更具有柔性，但在乙?；锏慕Y(jié)合位點(diǎn)，甲基取代基是親和活性的必需基團(tuán)，當(dāng)把甲基取代基換為氫乙基、苯基、氨基或羰基都會(huì)降低其與BET蛋白的親和活性[57]。

2.2.3 3,5-二甲基異噁唑類

近年來，Hewings[58]，Dawson[59]和Bamorough[60]等的最新研究表明，3,5-二甲基異噁唑類化合物作為乙?；锏念愃莆锸怯行У腂ET蛋白選擇性抑制劑。Hewing等在研究中發(fā)現(xiàn)，N-甲基吡咯烷酮對(duì)一系列的BRD蛋白顯示輕微的親和活性。在對(duì)該類含甲基雜環(huán)的研究中發(fā)現(xiàn)含二氫喹啉酮的3,5-二甲基異噁唑結(jié)構(gòu)對(duì)BRD2和BRD4的IC50分別為3μM和7μM，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)含有3,5-二甲基異噁唑結(jié)構(gòu)的29（圖9）能占據(jù)賴氨酸乙?；飳?duì)BRD4的結(jié)合位點(diǎn)，并以此結(jié)構(gòu)為指導(dǎo)設(shè)計(jì)出更小分子量的含有4-苯基-3,5-二甲基異噁唑結(jié)構(gòu)的化合物5[58]。該化合物對(duì)BET蛋白家族有良好的選擇性。5和BRD4的結(jié)合物的X-ray晶體衍射顯示，結(jié)合方式與3和4相似。3,5-二甲基異噁唑類部分的氧原子和N140的胺基形成氫鍵，N原子和Y97中的結(jié)合水形成氫鍵。乙氧取代基和ZA環(huán)相鄰卻不和其中的結(jié)合水形成氫鍵。這些氫鍵符合理論的氮原子和氧原子單獨(dú)形成強(qiáng)氫鍵之間的角度，若將氮原子和氧原子的排列顛倒則就會(huì)形成較弱的氫鍵[37]。據(jù)報(bào)道，5對(duì)BRD4的親和性的半抑制濃度值可達(dá)5μM[58]。

為了進(jìn)一步提高該類化合物的親和活性，Bamborough等人通過封裝晶體的方法觀察氫鍵和疏水性的相互作用，構(gòu)建了一個(gè)三維藥效團(tuán)模型。以這個(gè)模型篩為標(biāo)準(zhǔn)，篩選出一系列帶有連在苯環(huán)上的硫胺的4-苯基-3,5-二甲基異噁唑類似物（35-40）（圖11）。

圖8 阿普唑侖和咪達(dá)唑侖Figure 8 Structures of Alprazolam and Midazolam

圖9 先導(dǎo)化合物29Figure 9 The lead compound 29

圖10 化合物5的合成[58]Figure 10 Synthesis of 5[58]

圖11 Bamborough等篩選異噁唑類似物結(jié)構(gòu)Figure 11 Structures of the isoxazoles selected by Bamborough etc.

這些化合物除了基本結(jié)構(gòu)外，硫胺結(jié)構(gòu)也可以和水形成一定數(shù)量的氫鍵從而增加親和性。對(duì)該類化合物的研究表明，化合物38的活性最好。通過熱轉(zhuǎn)移結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，其對(duì)BET蛋白有特殊的選擇性。值得指出的是，化合物38還顯示一定的細(xì)胞活性。然而，該類化合物受到其溶解度的限制，因此，又設(shè)計(jì)出一類在該類化合物的苯環(huán)上添加增溶性基團(tuán)的類似物。雖然這種修飾從一定程度上減少了其親和活性，卻增加了耐受性和水溶性[37]。

該系列化合物的合成路線如圖12所示。

6的發(fā)現(xiàn)和3相似。該類化合物中首先被設(shè)計(jì)作為載脂蛋白A1的小分子正調(diào)節(jié)物[61]，而后才發(fā)現(xiàn)其和BRD蛋白的親和活性。

對(duì)該類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，1，4位-氨基上連接一系列疏水基團(tuán)后，能表現(xiàn)出良好的耐受性；將3位的酰胺環(huán)化形成脲也能表現(xiàn)出良好的耐受性，卻有意外的環(huán)磷酰胺抑制；但使用適當(dāng)?shù)陌坊〈蛟?位添加一個(gè)甲基取代基都能破壞這些脲的環(huán)磷酰胺抑制；3, 6位在親和性、配體取代能力和抑制細(xì)胞因子釋放等方面和3的活性相當(dāng)，但在藥物動(dòng)力學(xué)方面比2和3更加優(yōu)越。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，6的半衰期為7.2h，而2和3接近，都為1.6h左右。[59,62]

圖12 Bamborough等篩選異噁唑類似物的合成[60]Figure 12 Synthesis of the isoxazoles selected by Bamborough etc.[60]

圖13 6的合成[59]Figure 13 Synthesis of 6[59]

2.2.4 苯并咪唑類

Ito[63]等人發(fā)現(xiàn)以苯為基礎(chǔ)的BET抑制劑7。該類化合物阻斷BRD2和組蛋白乙酰化物之間的結(jié)合作用。X射線晶體衍射顯示，苯并咪唑的苯環(huán)部分占據(jù)了乙?；锏慕Y(jié)合口袋，而2-硫酮苯并咪唑部分這和WPF架直接作用。該類化合物并不和在結(jié)構(gòu)上高度保守的Asn和Tyr殘基形成氫鍵，從一定程度上解釋了該類化合物對(duì)BRD2的親和活性較低的原因。

3 展望

表觀遺傳學(xué)最早由Waddington等于1939年提出[64]，而于近年來發(fā)展成為藥物研究的熱點(diǎn)[65]。它可以理解為在不涉及DNA列序變化的前提下，發(fā)生于細(xì)胞分裂中有關(guān)基因的表達(dá)和表型的遺傳變化等。有證據(jù)表明，組蛋白的翻譯后修飾和DNA的修飾一樣，都可以通過復(fù)雜的細(xì)胞循環(huán)修復(fù)。因此，組蛋白翻譯后修飾有望成為一種表觀遺傳方法[65-69]。有理由相信， BRD蛋白的選擇性小分子抑制劑將成為研究BRD蛋白的細(xì)胞功能和相關(guān)疾病治療的重要工具。隨著基礎(chǔ)研究的繼續(xù)深入，越來越多的選擇性和生物活性更加優(yōu)良的BRD蛋白小分子抑制劑將為以表觀遺傳域?yàn)榘悬c(diǎn)的治療方案提供新的治療手段。

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Progress in the Research of Small Molecule Inhibitors of Bromodomains

Wang, Gongjin1aXiang, Hua2*,a,b
(a Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang Road, Nanjing 210009, Jiangsu, P. R. China)(bJiangsu Key Laboratory of Drug Design and Optimization, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang Road, Nanjing 210009, Jiangsu, P. R. China)

ε-N-acetylation of lysine residues on histone tails is one of the most important post-translational modification states in the human proteome. Bromodomains (BRDs) are the only interaction modules that specifically recognize Kac. Histone aceyl-transferases, BRDs and Histone deactylases form a system of “write-read-erase”, which has been linked with the transfer of epigenetic information. Over the past decade, the great attention has been paid to the potent and selective small molecule inhibitors targeting at BRDs. Herein, this review is focused on the discoveries, modes of action, biological activities, synthetic methods and the SAR of the small molecular BRD inhibitors to date.

Bromodomains; Small molecule inhibitors;Mechanism; SAR; Synthetic methods.

Q813

A

T1672-8114(2013)05-001-12

王功金（1987-），男，碩士研究生，藥物化學(xué)專業(yè)，主要從事藥物合成和工藝研究