黃 強(qiáng)，高瑩玉，牛柏林，班春蘭，張 蕊

(鄭州大學(xué)化工與能源學(xué)院河南鄭州450001)

0 引言

手性藥物的療效好、毒副作用小，受到了醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，擁有廣闊的市場前景.手性藥物的對映體之間具有藥理差異，在生物體內(nèi)可能會產(chǎn)生不同的治療效果、副作用甚至毒性反應(yīng).因此，手性藥物最好以單一對映體形式應(yīng)用于醫(yī)藥中.非對映體鹽結(jié)晶法是工業(yè)上獲得單一對映體手性藥物的重要方法［1］，研究手性藥物非對映體鹽的溶解度對于手性藥物的拆分研究具有重要的意義.筆者采用動態(tài)法測定了常壓下R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非對映體鹽在甲醇、乙醇、DMF和丙酮與水體積比為5∶2的溶液中的溶解度，并用簡化方程、Apelblat方程和四參數(shù)多項(xiàng)式對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，為光活性α-苯乙胺的理論研究和工業(yè)生產(chǎn)提供了重要的溶解度參數(shù)依據(jù).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料

甲酸銨，分析純，中國派尼化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，含量≥98%;苯乙酮，分析純，天津市福晨化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，含量≥99.5%;D-酒石酸，分析純，天津市福晨化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，含量≥99.5%;甲醇，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，含量≥99.5%;無水乙醇，分析純，天津市化學(xué)試劑三廠生產(chǎn)，含量≥99.7%;丙酮，分析純，天津市化學(xué)試劑三廠生產(chǎn)，含量≥99.7%;實(shí)驗(yàn)用水為去離子蒸餾水.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 外消旋α-苯乙胺的制備

根據(jù) Leuckart［2］反應(yīng)原理，由苯乙酮和甲酸銨合成外消旋的α-苯乙胺，反應(yīng)式如下所示，并經(jīng)過多次精餾.

所制備的外消旋α-苯乙胺的沸點(diǎn)為188℃，相對密度為0.939 5，折光率為1.525 3，與文獻(xiàn)值一致.用氣相色譜(GC9800)測定所制備的外消旋α-苯乙胺的含量為99.92%(面積歸一法，最小峰面積100)，氣相色譜的操作條件為:柱溫:130℃;氣化室溫度:210℃;熱導(dǎo)檢測器溫度:210℃;填充柱:SE-30(Φ3 mm×1.5 mm);載氣:氫氣;載氣流量:40 mL/min;進(jìn)樣量:2 μL.用紅外光譜和核磁共振氫譜對所制備的外消旋α-苯乙胺進(jìn)行了分析，結(jié)果如圖1，2所示，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致.

1.2.2 非對映體鹽的制備

按照文獻(xiàn)［3］的方法制備 R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非對映體鹽，并經(jīng)過重結(jié)晶加以純化，反應(yīng)式如下所示.所制得的R-α-苯乙胺-D-酒石酸的比旋光度=+12.93(8%，H2O)，光學(xué)純度為99.43%.所制得的兩種非對映體鹽的熔程分別為192.4～192.9℃、178.5～179.3℃.

1.2.3 溶解度的測定

實(shí)驗(yàn)采用動態(tài)法［4-6］測定非對映體鹽的溶解度.實(shí)驗(yàn)裝置是一個帶有夾套的玻璃溶解釜，在溶解釜上連接一冷凝管以回流揮發(fā)的溶劑，該釜的夾套中通入循環(huán)水，通過超級恒溫水浴控制釜內(nèi)溫度，用磁力攪拌加快溶質(zhì)溶解，用激光監(jiān)視系統(tǒng)判斷是否達(dá)到固液平衡.

實(shí)驗(yàn)采用的精密電子天平精度為0.1 mg，精密溫度計(jì)的精度為0.1 K.溶解初始時，可較快升溫，當(dāng)釜內(nèi)固體很少時，需要緩慢升溫，以確保固液平衡真正達(dá)到.

1.2.4 實(shí)驗(yàn)裝置的可靠性驗(yàn)證

為了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)裝置測定溶解度數(shù)據(jù)的可靠性，測定了KCl在水中的溶解度，并將實(shí)驗(yàn)值與文獻(xiàn)［7］值相比較，結(jié)果如圖3所示，實(shí)驗(yàn)值與文獻(xiàn)值的一致性良好，說明實(shí)驗(yàn)裝置和測定方法是可靠的.

圖3 氯化鉀在水中的溶解度實(shí)驗(yàn)值與文獻(xiàn)值的比較結(jié)果Fig.3 Comparison of measured solubility data of potassium chloride in water with literature data

2 結(jié)果與討論

2.1 溶解度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

在常壓下分別測定了R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非對映體鹽在甲醇、乙醇、DMF以及丙酮與水體積比為5∶2的溶液中的溶解度，結(jié)果如表1，2所示.由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，R-α-苯乙胺-D-酒石酸和 S-α-苯乙胺-D-酒石酸非對映體鹽在不同的溶劑中，溶解度隨溫度的升高而增大.

2.2 關(guān)聯(lián)方程

(1)簡化方程［8］

式中:x為溶質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù);T為溫度;A，B為方程參數(shù).

(2)Apelblat方程［9］

式中:x為溶質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù);T為溫度;A，B，C為方程參數(shù).

(3)四參數(shù)多項(xiàng)式［10］

式中:x為溶質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù);T為溫度;A，B，C，D為方程參數(shù).

表1 S-α-苯乙胺-D-酒石酸在不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)Tab.1 Experimental data of the solubility of S-αphenylethylamine-D-tartrate in different solvents

表2 R-α-苯乙胺-D-酒石酸在不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)Tab.2 Experimental data of the solubility of R-αphenylethylamine-D-tartrate in different solvents

2.3 關(guān)聯(lián)結(jié)果

分別采用簡化方程、Apelblat方程和四參數(shù)多項(xiàng)式對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，并計(jì)算了關(guān)聯(lián)值與實(shí)驗(yàn)值的平均絕對相對偏差(AARD).AARD值根據(jù)下式進(jìn)行計(jì)算:

式中:N為實(shí)驗(yàn)點(diǎn)數(shù);xi(cal)為關(guān)聯(lián)值;xi(exp)為實(shí)驗(yàn)值.

關(guān)聯(lián)得到的方程參數(shù)與AARD值如表3所示.由表3可以看出，四參數(shù)多項(xiàng)式的關(guān)聯(lián)結(jié)果最好，0.66＜AARD＜2.67;用簡化方程關(guān)聯(lián)時，0.72＜AARD ＜7.69;用Apelblat方程關(guān)聯(lián)時，1.09＜AARD＜13.64.

表3 各關(guān)聯(lián)方程的參數(shù)及平均絕對相對偏差Tab.3 Parameters and the AARD values of the correlation equations

3 結(jié)論

用動態(tài)法測定了R-α-苯乙胺-D-酒石酸和S-α-苯乙胺-D-酒石酸非對映體鹽在甲醇、乙醇、DMF以及體積比5∶2的丙酮與水混合物中的溶解度.在這幾種溶劑中，兩種非對映體鹽的溶解度均隨溫度的升高而增大.分別采用簡化方程、Apelblat方程、四參數(shù)多項(xiàng)式對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，并計(jì)算了AARD值，四參數(shù)多項(xiàng)式的關(guān)聯(lián)結(jié)果要優(yōu)于簡化方程和Apelblat方程.

［1］FAIGL F，F(xiàn)AGEASSY E，NOGRADI M，et al.Strategies in optical resolution:a pratical guide［J］.Tetrahedron:Symmetry，2008，19(5):519-536.

［2］KADYROV R，RIERMEIER T H.Highly Enantioselective hydrogen-transfer reductive amination:catalytic asymmetric synthesis of primary amines［J］Angew.Chem.，2003，115:5630-5632.

［3］AULT A.R(+)-and s(-)-α-Phenylethylamine［J］.Org.Synth，1973，5:932-936.

［4］周彩榮，石曉華，馮偉，等.新戊二醇在溶劑中溶解度的測定及關(guān)聯(lián)［J］.高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2010，24(3):365-369.

［5］孫學(xué)習(xí)，李濤，計(jì)新靜，等.木糖在5種醇類溶劑中溶解度的測定和關(guān)聯(lián)［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):工學(xué)版，2011，32(5):42-45.

［6］BUCHOWSKI H，KSIAZCAK A，PIETRZYK S.Solvent activity along a saturation line and solubility of hydrogen bonding solids［J］.J PhysChem，1980，84(9):975-979.

［7］DEAN J A.Lange’s Handbook of Chemistry［M］.New York:Mc Graw-Hill，1999.

［8］PARK J K，LEE K J.Separation of boricacid in liquid waste with anion exchange membrane contactor［J］.Waste Management，1995，15(4):283-291.

［9］APELBLAT A，MANZUROL A E.Solubilities of oacetylsalicylic，3，5-dinitrosalicylic，and p-toluicacid，and magnesium-DL-aspartat e in water from T=(278 to 348)K［J］.J.Chem.Thermodyn.，1999，31:85-91.

［10］孫賢祥，陳玉婷，夏天喜.S-噻嗎洛爾-D-酒石酸非對映體鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度測定和預(yù)測［J］.高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2012，26(1):7-12.