徐惠君， 佟仲生*， 賈勇圣， 陳 悅

(1.天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060;2.南開(kāi)大學(xué)藥學(xué)院，天津300071)

小白菊內(nèi)酯 (Parthenolide)是中藥野生甘菊 (銀膠菊屬銀膠菊Parthenium hysterophorus)的主要提取成分，它是倍半萜烯內(nèi)酯的主要成分［1］。小白菊內(nèi)酯的分子式為C15H20O3(化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)，相對(duì)分子質(zhì)量為248.3，小白菊內(nèi)酯含有α－亞甲基－γ－內(nèi)酯環(huán)和環(huán)氧化物結(jié)構(gòu)［2］，這些結(jié)構(gòu)可以和含有巰基基團(tuán)的酶和其它功能蛋白反應(yīng)，干擾細(xì)胞的許多關(guān)鍵生物過(guò)程，如細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，線粒體呼吸，增殖和凋亡等［3］。這些反應(yīng)可降低酶的活性，改變谷胱甘肽 (GSH)的代謝并引起細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)的嚴(yán)重失衡。小白菊內(nèi)酯的環(huán)氧亞甲基結(jié)構(gòu)使其具有細(xì)胞毒性。

圖1 小白菊內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

小白菊內(nèi)酯傳統(tǒng)上主要用來(lái)治療偏頭痛、發(fā)熱和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［4］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯在多種腫瘤中發(fā)揮抗癌作用，如乳腺癌、膽管癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤和神經(jīng)元［1，5－10］等，并成為研究的一個(gè)重要熱點(diǎn)。許多研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯發(fā)揮抗腫瘤作用主要通過(guò)靶向作用于核轉(zhuǎn)錄因子－κB(NF－κB)［11］，產(chǎn)生活性氧(ROS)［2］，和活化c－Jun氨基端激酶(JNK)［12］等。

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，成為目前治療失敗的重要原因，Gao等研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可以增強(qiáng)發(fā)生耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［13］，并且Zuch等研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［14］。這些結(jié)果使得小白菊內(nèi)酯有望成為一種新的抗腫瘤藥物。本文就小白菊內(nèi)酯在抗腫瘤作用中的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步推動(dòng)小白菊內(nèi)酯在抗腫瘤作用中的研究和應(yīng)用。

1 抑制NF-κB的信號(hào)通路

NF－κB是Rel/NF－κB轉(zhuǎn)錄因子家族可誘導(dǎo)的二聚化轉(zhuǎn)錄因子，主要由P50和P65兩個(gè)多肽亞基構(gòu)成。NF－κB在惡性腫瘤中起著重要的作用，主要包括控制凋亡，細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存等［15］。NF－κB的活性受到多種水平的調(diào)節(jié)［16－19］。在多數(shù)種類的細(xì)胞中，NF－κB 由于被κB的抑制劑IκB抑制，在細(xì)胞質(zhì)中以非活性的形式存在，直到受到相關(guān)的刺激作用而激活。細(xì)胞受到刺激后IκB激酶復(fù)合物(IκC)，包括IκKα，IκK?，和IκKy［20］，使 IκB磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮作用［21］。小白菊內(nèi)酯對(duì)IκC的作用目前仍有些爭(zhēng)議。Zhang等認(rèn)為小白菊內(nèi)酯可特異性地抑制IκK絡(luò)合物的活性，序貫降解NF－κB抑制蛋白［20］。小白菊內(nèi)酯二甲氨基類似物 (DMAPT)，它能抑制 NF－κ?［9］，主要是IκK?，達(dá)到抗腫瘤作用。此外，Zuch等研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯對(duì)NF－κB途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡依賴JNK的活化［14］。小白菊內(nèi)酯抑制NF－κB的傳導(dǎo)途徑也可能通過(guò)對(duì)其他關(guān)鍵信號(hào)分子抑制完成的，如 P53［18］和環(huán)氧化酶－2(COX2)［19］等。并且，Sugiyasu等研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可以通過(guò)抑制NF－κB信號(hào)通路，使得產(chǎn)生抵抗的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感［22］。

2 抑制STATs活性

信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子 (STAT)蛋白是介導(dǎo)多種生物學(xué)作用 (細(xì)胞增殖、血管形成、細(xì)胞生存等)的胞外配體反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子［23］。目前，哺乳動(dòng)物中已識(shí)別的STATs有 7 種:STAT－1， STAT－2，STAT－3， STAT－4， STAT－5a，STAT－5b和 STAT－6。STATs受到細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子刺激發(fā)生二聚化作用，接著使酪氨酸磷酸化，并與DNA的特異位點(diǎn)結(jié)合調(diào)節(jié)基因。許多酪氨酸激酶，包括JAKs，TYKs，PTKs和其他非RTKs等可以使STATs磷酸化。正常細(xì)胞中，STATs的磷酸化是短暫的，持續(xù)時(shí)間約30 min至幾個(gè)小時(shí)，在許多腫瘤細(xì)胞系中，STATs，尤其STAT3，發(fā)生持續(xù)的酪氨酸磷酸化，是由于解除STATs激活的陽(yáng)性效應(yīng)物，如其上游的酪氨酸激酶 (TYK)，或抑制STATs磷酸化的負(fù)性調(diào)節(jié)，如磷酸酶，細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑 (SOCS)或活化的STATs蛋白抑制劑 (PIAS)［24］。STATs調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物B淋巴細(xì)胞瘤－x基因 (Bcl－x)和存活素。這些產(chǎn)物使細(xì)胞增殖，抑制凋亡［25］。此外，小白菊內(nèi)酯對(duì)STAT3結(jié)合的抑制可能抑制Tyr705磷酸化，使得STATs去磷酸化，不能形成二聚體，從而難以到達(dá)胞核中發(fā)揮生物學(xué)作用［26］。腫瘤壞死因子 (TNF)家族成員之一腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL)，誘導(dǎo)細(xì)胞表面受體 TNF－αR1和TNF－αR2發(fā)生三聚化，并與其結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ivanov等研究發(fā)現(xiàn)STAT3的一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)位于TRAIL－R2的啟動(dòng)區(qū)，而STAT3可能是TRAIL－R2的負(fù)性調(diào)節(jié)劑［27］。Carlisi等也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能明顯降低STAT3和STAT5的磷酸化，使肝細(xì)胞對(duì)凋亡更加敏感。通過(guò)STAT3 siRNA下調(diào)STAT3，明顯增加小白菊內(nèi)酯對(duì)死亡受體的作用［26］。IL－4也是介導(dǎo)STATs信號(hào)途徑的細(xì)胞因子，它刺激內(nèi)皮細(xì)胞的STAT－6依賴的基因轉(zhuǎn)錄。在IL－4處理的細(xì)胞中，小白菊內(nèi)酯抑制DNA結(jié)合的STAT－6活性，同時(shí)小白菊內(nèi)酯抑制IL－4驅(qū)動(dòng)的一種熒光素酶。該酶受STAT－6反應(yīng)成分的控制［15］。此外Legendre等在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中使用小白菊內(nèi)酯作為STAT－1和STAT－3的抑制劑，證實(shí)了小白菊內(nèi)酯對(duì)STATs活性的抑制［28］。

3 小白菊內(nèi)酯介導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用及其對(duì)線粒體活性的影響

氧化應(yīng)激指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)ROS產(chǎn)生增多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而引起組織損傷。細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)在氧化應(yīng)激和內(nèi)源性巰基緩沖系統(tǒng)間存在著極精確的平衡，該緩沖系統(tǒng)包括許多非蛋白的低分子量分子，如GSH和一些硫氧還原蛋白的巰基［15］。胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，在細(xì)胞生存和死亡中起著重要的作用。許多化療藥物作為凋亡誘導(dǎo)劑，是因?yàn)樗鼈兛梢詼p少細(xì)胞內(nèi)的巰基緩沖系統(tǒng)，并且破壞氧化平衡狀態(tài)［15］。細(xì)胞內(nèi)不平衡的氧化還原狀態(tài)可引發(fā)下游的細(xì)胞事件，如改變線粒體功能和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，都將引起凋亡細(xì)胞死亡。在前列腺癌細(xì)胞中，小白菊內(nèi)酯可通過(guò)活化NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS［29］。線粒體呼吸鏈?zhǔn)羌?xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的位置，并經(jīng)常受到氧化應(yīng)激的影響［21］。小白菊內(nèi)酯可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原平衡狀態(tài)，耗竭細(xì)胞內(nèi)的GSH和蛋白巰基，從而使細(xì)胞死亡，達(dá)到抗腫瘤作用。此外，小白菊內(nèi)酯能明顯增加細(xì)胞內(nèi)的ROS產(chǎn)生和胞漿中的鈣水平。線粒體呼吸鏈?zhǔn)前麅?nèi)ROS產(chǎn)生的主要位點(diǎn)，線粒體的完整性或功能受到破壞都會(huì)引起氧化應(yīng)激。小白菊內(nèi)酯通過(guò)活化caspases級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，降低線粒體膜電勢(shì)，釋放線粒體前凋亡蛋白，如人細(xì)胞色素C，半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑/家族直接結(jié)合蛋白等［28］，從而影響線粒體功能，引起氧化應(yīng)激。截短型BH3結(jié)構(gòu)域相互作用促凋亡蛋白 (tBid)的前凋亡活性和其它B淋巴細(xì)胞瘤－2基因 (Bcl－2)家族成員密切相關(guān)，所有Bcl－2家族可引起線粒體功能障礙，誘導(dǎo)凋亡。小白菊內(nèi)酯通過(guò)caspase8途徑使BH3結(jié)構(gòu)域相互作用促凋亡蛋白 (Bid)逐步裂解成tBid蛋白，誘導(dǎo)線粒體細(xì)胞死亡［15］。

4 維持JNK活性

JNK、蛋白激酶 (ERKs)、P38構(gòu)成絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)［30］。在活化環(huán)中所有的MAPKs被蘇氨酸和酪氨酸雙磷酸化激活，并進(jìn)入核內(nèi)磷酸化靶向轉(zhuǎn)錄因子，如c－Jun［15］。JNK 是 DNA 結(jié)合的 NF－κB 的獨(dú)立的抑制劑并可以產(chǎn)生 ROS［31］，最終使細(xì)胞凋亡。然而 Kennedy等發(fā)現(xiàn)JNK在細(xì)胞中有著不同的作用:JNK一過(guò)性活化具有抗凋亡作用;JNK持續(xù)活化具有凋亡前作用。并且JNK的持續(xù)活化部分被NF－κB控制。小白菊內(nèi)酯能活化JNK和抑制NF－κB。并且小白菊內(nèi)酯通過(guò)JNK途徑對(duì)細(xì)胞增殖的抑制與細(xì)胞類型有關(guān)。甚至Saadane等認(rèn)為小白菊內(nèi)酯的主要作用是活化JNK，且活化JNK所需的小白菊內(nèi)酯濃度與細(xì)胞中NF－κB水平有關(guān)［32］。此外 Nakshatri等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)小白菊內(nèi)酯通過(guò)JNK途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡依賴于細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL)的敏感性［30］。綜上，小白菊內(nèi)酯通過(guò)多種途徑活化JNK。

5 調(diào)節(jié)DNA甲基化作用

5＇－半胱氨酸－鳥(niǎo)氨酸 (5＇－CpG)島的超甲基化使腫瘤抑制基因沉默。DNA甲基化抑制劑可調(diào)節(jié)DNA甲基化，促進(jìn)癌細(xì)胞分化和凋亡，這已成為化療的一個(gè)新策略［33］。啟動(dòng)區(qū)的5＇－CpG序列的半胱氨酸DNA甲基化作用是控制基因轉(zhuǎn)錄、基因組穩(wěn)定和遺傳銘記的表觀遺傳學(xué)機(jī)制［31］。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMTs)調(diào)節(jié)此過(guò)程的DNA甲基化作用。S－腺苷－甲硫氨酸 (SAM)作為甲基供體在C－5位置為半胱氨酸殘基提供甲基形成5－甲基半胱氨酸［31］。DNA甲基化之前，半胱氨酸從DNA雙螺旋“溢出”形成過(guò)度狀態(tài)，它和具有催化作用的Cys1226的巰基一起使?去除后在DNMT1催化位點(diǎn)引起4，5烯胺的活化，?去除可以釋放DNMT1和5－甲基半胱氨酸。小白菊內(nèi)酯對(duì)細(xì)胞的低甲基化作用主要有:小白菊內(nèi)酯的γ－亞甲基內(nèi)酯環(huán)通過(guò)烷基化反應(yīng)中的Cys1226巰基的催化結(jié)構(gòu)域硫醇鹽抑制DNMT1;使G1期細(xì)胞靜息或干擾轉(zhuǎn)錄因子Sp1與DNMT1啟動(dòng)區(qū)結(jié)合，下調(diào)DNMT1表達(dá)［33］。異常表觀遺傳學(xué)的病人對(duì)于目前的DNA甲基化抑制劑無(wú)反應(yīng)，小白菊內(nèi)酯的研究給予希望，這對(duì)于其他以DNMT活性為特點(diǎn)的實(shí)體瘤和非增殖性癌癥的治療可能有了新的突破口。

6 促進(jìn)鼠雙微體2(MDM 2)的泛素化

MDM2屬于一類含有泛素 (ubiquitin)酶配體環(huán)指域的蛋白質(zhì)，泛素配體可以介導(dǎo)蛋白酶體對(duì)蛋白質(zhì)的降解作用及對(duì)蛋白酶體本身的降解作用。MDM2最重要的底物是P53，P53作為一種腫瘤抑制蛋白，是許多信號(hào)途徑的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)［34］。P53的失活可引起MDM2在一些腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，MDM2的過(guò)度表達(dá)與癌癥的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)，它是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，并和病人的預(yù)后差有關(guān)，MDM2的過(guò)度表達(dá)還可負(fù)向調(diào)節(jié)E黏附蛋白，使癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。P53能控制細(xì)胞周期的進(jìn)展和凋亡。MDM2和P53屬于一種反饋調(diào)節(jié)環(huán)的一部分，在許多腫瘤細(xì)胞中，該環(huán)受到破壞，因而這種反饋調(diào)節(jié)成為研究抗癌藥物的靶向目標(biāo)［34］。P53主要受MDM2腫瘤蛋白的負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)，升高P53可以降低MDM2的表達(dá)，MDM2使P53隔絕和泛素化，進(jìn)而被蛋白酶體降解，最終從細(xì)胞核去除。雖然MDM2對(duì)P53水平嚴(yán)密監(jiān)控，但絲氨酸/蘇氨酸激酶和毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因 (ATM)使P53的－NH3端磷酸化，降低MDM2對(duì)P53的作用，因而增加了P53穩(wěn)定性。但P53的—COOH端的乙酰化轉(zhuǎn)移酶P300/CB Phe P/CAF對(duì)P53的乙?；饔么龠M(jìn)P53的轉(zhuǎn)錄活性［34］。MDM2使賴氨酸去乙?；窰DAC1結(jié)合到P53－MDM2復(fù)合物上，使P53去乙?；⒋龠M(jìn)MDM2介導(dǎo)的泛素化作用［34］。小白菊內(nèi)酯通過(guò)重組人組蛋白去乙?；福?(HDAC1)泛素化和蛋白酶體降解機(jī)制消耗細(xì)胞內(nèi)HDAC1蛋白，HDAC1蛋白的丟失增加組織蛋白H3的乙?；饔貌⒒罨[瘤抑制蛋白P21［35］。有趣的是，雖然P53是P21的一種轉(zhuǎn)錄活化因子，P21增加需要ATM卻不需要P53。小白菊內(nèi)酯處理的細(xì)胞以ATM依賴的方式誘導(dǎo)MDM2泛素化和對(duì)蛋白酶的降解，與HDAC1非常相似，并導(dǎo)致P53活化及下游凋亡和細(xì)胞周期控制蛋白的活化。小白菊內(nèi)酯可引出和維持ATM活性，甚至在ATM很少的情況下［34］。

小白菊內(nèi)酯主要抗腫瘤作用機(jī)制為抑制 NF－κB和STAT3的信號(hào)通路、氧化應(yīng)激作用、調(diào)節(jié)線粒體活性、維持JNK活性、調(diào)節(jié)DNA甲基化、和促進(jìn)MDM2的泛素化。小白菊內(nèi)酯在不同腫瘤中通過(guò)多種作用機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，并且這些機(jī)制相互影響，相互制約。盡管小白菊內(nèi)酯在體外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出許多抗腫瘤效應(yīng)，但其在體內(nèi)由于低溶解性而表現(xiàn)出弱的活性。最近合成的小白菊內(nèi)酯二甲氨基類似物DMAPT，可以改善小白菊內(nèi)酯的溶解性和生物利用度［21］，并已在體外成功用來(lái)根治急性髓細(xì)胞白血病干細(xì)胞［36］，以及前列腺癌［2］，肺癌和膀胱癌細(xì)胞［12］等。此外，小白菊內(nèi)酯對(duì)正常細(xì)胞具有較低的毒副作用。這些結(jié)果都表明小白菊內(nèi)酯有望成為一種嶄新的抗腫瘤藥物。小白菊內(nèi)酯藥理作用的研究仍不是十分透徹，需進(jìn)一步研究。

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