修曉新 趙彤彤 (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011)

卵巢癌術(shù)后常用順鉑化療，而順鉑抗性是臨床化療實(shí)踐中難以解決的問(wèn)題。順鉑抗性是順鉑治療引起細(xì)胞內(nèi)硫醇水平增加所致，硫醇能使鉑化合物失活〔1〕。所以對(duì)于卵巢癌術(shù)后使用順鉑治療的患者，如何克服治療后出現(xiàn)的硫醇水平升高是臨床必須重視的問(wèn)題。近年來(lái)體外實(shí)驗(yàn)表明，非甾體類(lèi)抗炎藥物能對(duì)順鉑能起到一定的化療增敏效果。本研究主要使用阿司匹林聯(lián)合順鉑治療卵巢癌，探討阿司匹林增敏效應(yīng)在順鉑治療中的效果，以彌補(bǔ)國(guó)內(nèi)非甾體類(lèi)抗炎藥物對(duì)于順鉑治療卵巢癌增敏效應(yīng)研究的不足。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2005年1月至2009年1月婦產(chǎn)科收治的卵巢癌患者90例。所有患者均行開(kāi)腹卵巢癌根治術(shù)，且均由術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診，入組前簽署知情同意書(shū)。將患者隨機(jī)均分為兩組。觀察組:年齡46～73歲，平均(56.8±3.6)歲;組織學(xué)類(lèi)型:漿液癌20例，黏液癌17例，其他類(lèi)型8例;FIGO臨床分期:Ⅰ期7例，Ⅱ期7例，Ⅲ期26例，Ⅳ期5例;病理分級(jí)G1期6例，G2期9例，G3期30例;其中合并有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者33例。對(duì)照組:年齡45～74歲，平均(57.1±3.5)歲;組織學(xué)類(lèi)型:漿液癌21例，黏液癌16例，其他類(lèi)型8例;FIGO臨床分期:Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期4例;病理分級(jí)G1期5例，G2期10例，G3期30例;其中合并有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者34例;排除既往接受化放療治療以及近1月來(lái)長(zhǎng)期服用非甾體類(lèi)抗炎藥物者。兩組患者年齡、組織學(xué)類(lèi)型、FIGO臨床分期以及病理分級(jí)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后均在全身麻醉氣管插管下完成開(kāi)腹卵巢癌根治術(shù)，術(shù)后觀察組使用阿司匹林100 mg，每日1次聯(lián)合CP方案，每28 d重復(fù)1次;其中環(huán)磷酰胺600 mg/m2第1天使用，順鉑75 mg/m2第1天使用，每4 w重復(fù)治療1次，并以連續(xù)治療4個(gè)周期為1個(gè)療程。對(duì)照組則單純使用CP方案;其中環(huán)磷酰胺600有mg/m2第1天使用，順鉑75 mg/m2第1天使用，每4 w重復(fù)治療1次。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)COX-2水平及NF-κB陽(yáng)性率;對(duì)所有患者均進(jìn)行3年或以上時(shí)間的隨訪(fǎng)，統(tǒng)計(jì)兩組3年生存率，并分析治療治療期間發(fā)生的并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0進(jìn)行，計(jì)量資料以±s表示，兩組間均數(shù)的比較使用t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，并作Life-Tables生存曲線(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 流式細(xì)胞儀檢測(cè)COX-2水平及NF-κB陽(yáng)性率比較 觀察組COX-2的平均熒光強(qiáng)度顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，且通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)觀察組NF-κB的陽(yáng)性水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 流式細(xì)胞儀檢測(cè)COX-2水平及NF-κB陽(yáng)性率比較(±s)

組別 n COX-2(平均熒光強(qiáng)度) NF-κB(%)觀察組45 4.1±0.6 23.6±1.9對(duì)照組 45 5.6±0.9 41.8±3.8 t值 19.638 25.676 P值0.000 0.000

2.2 兩組患者3年隨訪(fǎng)生存關(guān)系 觀察組1年時(shí)隨訪(fǎng)存活43例(95.6%)，2年時(shí)隨訪(fǎng)存活39例(86.7%)，3年時(shí)隨訪(fǎng)存活35例(77.8%);對(duì)照組1年時(shí)隨訪(fǎng)存活40例(88.9%)，2年時(shí)隨訪(fǎng)存活33例(73.3%)，3年時(shí)隨訪(fǎng)存活26例(57.8%)。兩組患者3年內(nèi)生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

2.3 兩組患者治療期間發(fā)生并發(fā)癥情況比較 兩組治療期間出現(xiàn)消化道出血、胃腸道不適、惡心嘔吐以及肝腎功能受損的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療期間發(fā)生并發(fā)癥情況比較〔n(%)〕

3 討論

COX-2可促進(jìn)抑制細(xì)胞凋亡的bcl-2基因的激活，從而抑制細(xì)胞凋亡〔2〕。阿司匹林作為常用的非選擇性COX-2抑制劑，對(duì)上皮來(lái)源的腫瘤具有較高的抑制作用。正常卵巢組織中COX-2的表達(dá)水平十分低下，但是在卵巢癌組織中COX-2的檢出率超過(guò)70.0%，尤其是在漿液性、子宮內(nèi)膜樣以及未分化癌中期陽(yáng)性率更高〔3〕。COX-2水平的升高將增加PGs的生成而引起腫瘤血管的生成增多加速，同時(shí)還通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的生成，引起腫瘤血管通透性的增加，導(dǎo)致腫瘤組織的局部增生、浸潤(rùn)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔4〕。

卵巢癌的治療中化療占據(jù)十分重要的地位，但是有部分卵巢癌患者對(duì)常規(guī)的化療藥物不敏感，甚至產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重影響卵巢癌患者化療的效果以及臨床預(yù)后。COX-2作為分解花生四烯酸生成各種內(nèi)源性前列腺素過(guò)程中的重要限速酶，在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，其可能在交界性及惡性上皮性卵巢腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用〔5〕。大約有30.0%的卵巢癌患者在化療的不同時(shí)期對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，而導(dǎo)致化療失敗，其中COX-2即參與腫瘤的多重耐藥性〔6〕。本研究通過(guò)使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)COX-2水平及NF-κB陽(yáng)性率后發(fā)現(xiàn)，觀察組COX-2的平均熒光強(qiáng)度顯著低于對(duì)照組，且NF-κB的陽(yáng)性水平顯著高于對(duì)照組。國(guó)外研究表明NF-κB在卵巢癌患者組織中持續(xù)表達(dá)，參與到卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及浸潤(rùn)等過(guò)程，尤其與其化療藥物的耐藥性具有一定的相關(guān)性〔7〕，而阿司匹林能降低NF-κB的表達(dá)率，具有潛在的抗癌增敏效果。阿司匹林與順鉑同時(shí)使用能降低COC1/DDP細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn)，縮短細(xì)胞生存時(shí)間，對(duì)順鉑的化療效應(yīng)具有增敏作用〔8〕。同時(shí)通過(guò)3年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，觀察組1、2、3年的生存率分別為95.6%、86.7%和77.8%，均高于對(duì)照組同期生存率，雖然觀察組長(zhǎng)期阿司匹林口服，但本研究使用小劑量的阿司匹林并未明顯增加患者治療期間的不良反應(yīng)。所以通過(guò)本組研究認(rèn)為，阿司匹林能有效降低COX-2的表達(dá)水平，減少卵巢腫瘤組織血管通透性的增加和腫瘤血管的增生;通過(guò)降低NF-κB的表達(dá)率，降低COC1/DDP細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn)，達(dá)到有效增加腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑治療敏感性的作用。

1 鐘守琳，周劍濤.釋放一氧化氮型阿司匹林防治腫瘤的作用〔J〕.西北藥學(xué)雜志，2008;23(3):184-5.

2 Kim KY，Seol JY，Jeon GA.The combined treatment of aspirin and radiation induces apoptosis by the regulation of bcl-2 and caspase-3 in human cervical cancer cell〔J〕.Cancer Lett，2003;189(2):157-66.

3 Setiawan VW，Matsuno RK，Lurie G.Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ovarian and endometrial cancer:the Multiethnic Cohort〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2012;21(9):1441-9.

4 Sutcliffe S，Grubblii RL，Platz EA.Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the risk of benign prostatic hyperplasia-related outcomes and nocturia in the prostate，lung，colorectal，and ovarian cancer screening trial〔J〕.BJU Int，2012;110(7):1050-9.

5 徐曉輝，申愛(ài)榮.COX-2在上皮性卵巢腫瘤的表達(dá)及塞來(lái)昔布對(duì)卵巢癌A-2780細(xì)胞株凋亡的影響〔J〕.中國(guó)腫瘤外科雜志，2011;3(2):102-5.

6 郭向梅，劉鳳玲.環(huán)氧化酶2及其抑制劑與卵巢癌相關(guān)性的研究〔J〕.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2011;25(1):91-5.

7 Bondong S，Kiefel H，Hielscher T.Prognostic significance of L1CAM in ovarian cancer and its role in constitutive NF-κB activation〔J〕.Ann Oncol，2012;23(7):1795-802.

8 王 艷，王 立，王戰(zhàn)云.阿司匹林對(duì)順鉑抗卵巢癌作用增敏效應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006;16(18):2748-54.