楊春宇，張志遠，梁樹英，馬俊濤，馮 凱，段 然

(重慶大學建筑城規(guī)學院;山地城鎮(zhèn)建設與新技術教育部重點實驗室，重慶 400045）

0 引 言

季節(jié)性抑郁，也稱季節(jié)性情感障礙(SAD），該概念于1984年由Rosenthal首先提出，該病癥以每年秋冬季節(jié)抑郁癥狀反復發(fā)作，伴有睡眠增多、食欲增強及體重增加等非典型抑郁癥狀，而春夏季節(jié)癥狀完全緩解或部分轉為躁狂發(fā)作為特征的一類情感性障礙。事實上，它屬于情感障礙的一個特殊亞型。

該類疾病的流行病學調查報導較少，Hansen等曾對北極圈北緯69°地區(qū)的群體進行了調查，調查人數(shù)達7759人，發(fā)現(xiàn)成年男性發(fā)病率為14%，而女性為19%。Terman等報道健康群體在冬季或陰雨天氣情緒受到影響的達26%，而抑郁癥病人則更顯示出季節(jié)性，高達38%的抑郁癥病人在秋冬季抑郁發(fā)作。根據(jù)流行病學調查，在高緯度地區(qū)尤其在氣候寒冷、冬季持續(xù)時間長的北歐地區(qū)患病率高，患者在移居低緯度地區(qū)后癥狀會緩解。Rosenthal提出SAD發(fā)病與緯度有關。

北英格蘭在針對大學生患SAD與亞SAD取樣調查發(fā)現(xiàn)，從南部緯度搬遷到北英格蘭的學生更有可能經歷冬季的抑郁。SAD與亞SAD患病率(分別是13.2%和19.7%）比前期的數(shù)據(jù)微有升高。同時，女性學生患病率要偏高一些，且與之前研究相吻合。

1 季節(jié)性抑郁的發(fā)病機理和假說

日照時間的減少是引起SAD的主要原因。該假說得到了以下兩點支持:1）緯度越向北的地區(qū)SAD發(fā)病率越高;2）通過補足人工光照可使部分病人的癥狀得到緩解。Sakamoto等從日本53所大學就診的5265例抑郁癥病人中篩選出46例SAD患者，并將所有病人按平均日照總時數(shù)分為9個組，按緯度分為11個組進行比較研究發(fā)現(xiàn)，SAD發(fā)病率與日照總時數(shù)呈顯著負相關(r= －0.66，p＜0.01），與緯度僅呈弱相關(r=0.33，p ＜0.10）。由此說明日照時間在 SAD 的發(fā)病中起著主要作用。

SAD發(fā)病機理迄今尚未完全查明，目前，有關SAD發(fā)病機理存在如下假說。

(1）MT(褪黑激素）假說。該假說預示SAD患者與對照者相比，MT基線水平較高，治療后則降低。足夠強度的亮光能抑制人類MT分泌而發(fā)生治療作用，認為SAD的可能發(fā)病機理與MT增高有關。

(2）MT節(jié)律幅度變動假說。該假說提出SAD患者MT分泌晝夜節(jié)律的幅度降低，治療后則增加。而Thalen等研究的光療及Child等研究的氟西汀治療6周后的結果與該假說所預示的結果并不一致。

(3）MT節(jié)律周期變動假說。該假說認為SAD患者晝夜節(jié)律延遲，并認為使晝夜節(jié)律時相提前的晨光治療可改善抑郁癥狀，而使晝夜節(jié)律時相延遲的夜間光療則無治療作用。但Wirz－Jus－tice等研究發(fā)現(xiàn)SAD患者的臨床進步與特異性位相改變無相關性。James等研究則發(fā)現(xiàn)中午或晚上光療對SAD同樣具有治療作用，與該假說不一致。

(4）5－HT(五羥色胺）假說。5－HT在抑郁癥發(fā)病中起主要作用已受到一致公認;Childs等通過對選擇性5－HT回收抑制劑氟西汀的研究，進一步支持了該假說。氟西汀通過一系列環(huán)節(jié)使SAD患者MT分泌顯著降低而改善臨床癥狀。Thalen等提出光療對中樞神經遞質活動具有與氟西汀相似的作用。與該假說相矛盾的是，其他與5－HT特異性回收抑制劑，如氟伏草胺(Fluvoxamine）等改善SAD癥狀同時卻使MT分泌增加。

(5）MT生成的遺傳控制假說。SAD患者具有對光高度敏感的遺傳傾向，這種敏感性的生物學相關因素可包括MT生成，MT生成被認為受遺傳控制。有研究顯示單一短暫脈沖光刺激能夠引起神經元中晝夜時相相關基因的表達，光引起基因表達的變化可用來解釋光療產生抗抑郁作用這一特殊效應。

有關SAD的發(fā)病機理仍未確定，有待進一步研究。

目前，較一致的傾向是抑郁癥患者發(fā)作期間MT分泌下降，緩解后MT分泌再度上升。Browm等發(fā)現(xiàn)憂郁型抑郁癥患者與非憂郁型相比，11PM血清MT濃度顯著降低。此外，周期性發(fā)作的抑郁癥患者具有更低的MT生成。故推測強光照射治療SAD的機理如Kjellmanl對健康者所觀察到的那樣，繼MT分泌抑制后出現(xiàn)反跳性增高，從而恢復對HPA軸(下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸）的抑制作用。

2 光照治療季節(jié)性抑郁

1980年，精神病學家Dr.Lewy等人首次發(fā)現(xiàn)了人類生物鐘系統(tǒng)具備光感受特性，并且異常的夜間光照會使褪黑激素的分泌受到抑制。1981年Lewy采用延長日光光照，利用人工陽光開始治療抑郁。從此，光療治療季節(jié)性抑郁(SAD）開始興起。在北美和歐洲，已積累了大量的光療使用經驗。

目前，客觀治療抑郁癥患者主要有光療和抗抑郁藥物治療兩種手法。與抗抑郁藥物相比，光療有經濟、無抗膽堿能副反應等優(yōu)點，用光療治療季節(jié)性抑郁，重在預防。Paul等認為SAD病人僅在發(fā)病后才應用光療并非恰當，而對反復發(fā)作的季節(jié)性抑郁采用預防性光療是行之有效的方法。

2.1 光照與褪黑素分泌

目前，己知的受光生物效應影響的激素僅為兩種，即皮質醇(Cortisol）和褪黑素。褪黑素(melatonin，MT）是一種主要由松果體細胞分泌的肽類激素?；瘜W結構為5－甲氧基－N－乙酰色胺，是色氨酸的衍生物。它是一種睡眠激素，其分泌增加使人感到疲倦、嗜睡;反之，則會感到精神興奮。皮質醇正好相反，它是壓力激素，為人體提供能量，使人注意力集中，增強免疫力。皮質醇與褪黑激素的交替作用控制人體的工作和睡眠周期，白天的時候皮質醇分泌旺盛，使人精力充沛投入一天的工作和學習，到了夜晚，褪黑素分泌增加，使人體得到良好的休息，由此便形成人體的晝夜生理節(jié)律(見圖1）。雖然MT在人體內的生理作用還不十分清楚，但其周期性分泌的特點非常明確。MT的合成和分泌由SCN控制，并與晝夜的光—暗周期趨于同步化。

圖1 皮質醇、褪黑素、體溫24小時周期規(guī)律

2.1.1 光強與褪黑素的分泌

褪黑素作為機體表達黑暗的化學信號，對光照的強弱有著靈敏的反應。Melbourne大學的McIntyre等人分別用 3000 lx、1000 lx、500 lx、350 lx 和 200 lx 的熒光燈對13個健康被試者進行照射，與正常褪黑素分泌量相比，此5種強度的光照對褪黑素的抑制程度分別可達 71%、67% 、44% 、38% 和 16% ，如圖 2。這個實驗說明，光照強度越大，對褪黑素的抑制作用越強，所需時間越短。同時，Mclntyre的實驗還發(fā)現(xiàn)，低照度光需要持續(xù)一段時間才會對褪黑素抑制產生作用，且不能通過長時間照射達到高照度光短時間內產生的抑制效果。但Brainard等人發(fā)現(xiàn)低照度水平(小于或等于200 lx）同樣可以抑制褪黑素分泌或使褪黑素節(jié)律產生時相位移。Ruger表示100 lx的白光可抑制褪黑素分泌。這說明非視覺的神經結細胞受光刺激產生的影響機理遠比預想要復雜。

圖2 不同光照強度對褪黑素的抑制作用

2.1.2 光譜能量分布與褪黑素分泌

對光譜能量分布不同的光源，同一照度下對褪黑素的作用效果也不同。MaIiana.G的實驗證實照度為18 lx的波長為470 nm的LED光源對褪黑素起到非常明顯的抑制作用，而同樣照度的3000 k的熒光燈對人體沒有太多的生物效應。這說明光譜能量分布不同對褪黑素的抑制作用也不同。

1988年Brainard等人首次研究了人體血液褪黑激素抑制與光波長的關系，研究認為峰值位于504～514 nm之間。而在2001年，Brainard和Thapan通過進一步的研究改變了之前的認識，認為光對人體血液褪黑激素有最大抑制作用的響應值在459 nm～464 nm之間。Wright等人曾用 470 nm(藍色）、497 nm(藍綠色）、525 nm(綠色）、595 nm(琥珀色）以及660 nm(紅色）LED對被試者進行實驗(如圖3），研究結果表明497 nm(藍綠）LED對褪黑素產生最大的抑制(42 min），證實LED的光照是改變褪黑素時相變化的有效辦法，其中藍綠LED最有效。而在臨床實驗中，OrenDA的實驗則得出綠光的抗抑郁作用優(yōu)于紅光，Wileman等人應用強光(10000 lx）和弱紅光(500 lx）治療SAD，發(fā)現(xiàn)強光效果并不高于紅光。還有研究認為紅外光具有同白光同樣的抗抑郁作用，也有學者認為白光較紅光或藍光更有效。因此，究竟何種波長光譜對SAD的治療最有效目前尚無定論，有待研究。

圖3 不同波長的光對褪黑素的相應提前影響時間

在光照周期方面:有人認為一周起效，也有認為十天一療程，還有學者認為要2～4周。Labbate用2500 lx照射實驗顯示1周與2周有顯著差異。因此，關于用光照治療預防SAD的照射周期方面尚無準確實驗報告。

2.2 褪黑素與季節(jié)性抑郁的關系

以往的研究認為，血液中MT的濃度從黑夜開始上升，凌晨2點達到高峰，早晨明顯下降。許多結果一致表明:在抑郁癥的患者中，MT的每日分泌量下降，夜峰下降并前移。一些研究者認為這些發(fā)現(xiàn)是抑郁癥的標記，因為在其緩解階段這些變化也存在。

最近幾年有一些與以往不同的研究成果出現(xiàn)。有人通過測量14個重度抑郁癥患者及與其在年齡、性別、季節(jié)、激素治療相匹配的對照組(14人）的血MT和尿aMT6s的濃度，得出以下結果:抑郁癥患者與對照組在MT和aMT6s的平均水平、MT的曲線下面積及MT峰值方面均無統(tǒng)計學差異;但是與對照組相比，MT的分泌夜峰顯著推遲，而且，抑郁癥患者尿aMT6s的濃度早晨高于晚上，而對照組是早晨低于晚上，提示抑郁癥患者MT的生成時相有改變。Szymanska等對20個重度抑郁癥患者治療(氯丙咪嗪）前后分別定點取血測MT的濃度，與14個健康受試者作對照，得出重度抑郁癥患者夜間的MT濃度高于正常受試者，但MT濃度的高低不能區(qū)分抑郁癥的嚴重程度。Rabe等也研究了20個重度抑郁癥患者(氯丙咪嗪治療前后）和14個健康受試者，得出重度抑郁癥患者的血MT濃度水平在白天、夜間都有所增加，但這種分泌模式與疾病嚴重程度無關。

3 小結

MT與季節(jié)性抑郁的關系較為復雜，目前，對于褪黑素在SAD發(fā)病中的作用存在幾種假說:褪黑素水平增高假說、褪黑素節(jié)律幅度變動假說、褪黑素節(jié)律周期變動假說、褪黑素生成的遺傳控制假說等。從人工光照角度進行防治無疑開創(chuàng)了一種新思路，但光照強度、光譜、色溫、照射時間及周期等對人的影響，目前國內外還沒有準確的實驗數(shù)據(jù)報告。其難度在于潛在的未知風險，不能對人體直接進行反復照射實驗，因此，選擇生物、醫(yī)學界普遍認可的動物實驗是一種較為穩(wěn)妥的方法?？傊?，目前人們對MT與季節(jié)性的關系尚不十分清楚，MT在抑郁癥發(fā)病機理及治療中作用的研究仍將是今后抑郁癥光生物研究的重要課題之一。

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