王濤濤，康靜靜，胡昊嵚，楊福斌，劉崇波，溫輝梁＊

（1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；2.南昌航空大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，江西 南昌 330063）

含氮雜環(huán)化合物因具有廣泛的生物活性和藥用價(jià)值而備受重視［1］，已有許多品種作為除草劑、殺蟲劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和藥物及醫(yī)藥中間體得到成功的開發(fā)和應(yīng)用［2］。結(jié)構(gòu)不同的含氮雜環(huán)化合物具有不同的生物活性，研究開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型的含氮雜環(huán)化合物己成為該類化合物的研究熱點(diǎn)，特別是煙堿類化合物［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)，新煙堿類化合物與許多人類重大疾病和病理生理現(xiàn)象如帕金森氏癥、早老性癡呆和疼痛等的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系［5］，因此該類化合物已經(jīng)成為新藥開發(fā)的重要目標(biāo)［6-7］。

目前，新煙堿的合成主要有Rouchaud等［8］用吡啶在LiAlH4的作用下反應(yīng)得到，該方法不但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜，副產(chǎn)物多，而且產(chǎn)率較低。目前較為簡(jiǎn)便合成新煙堿的方法是Williams等［9］以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮亞胺為原料的路線，但該方法沒有詳盡的報(bào)道目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。Deo等［10］人曾用3-氨甲基吡啶為原料合成新煙堿，以苯作為溶劑，不但毒性大而且產(chǎn)率僅為60%，G?rtner等［5］有過關(guān)于氘代 N-亞硝基新煙堿的合成報(bào)告，但沒有詳盡的給出反應(yīng)條件和產(chǎn)率。為此，筆者以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，選擇甲苯做帶水劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，先合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶，再合成新煙堿，以新煙堿為先導(dǎo)，合成了假木賊堿和N-亞硝基新煙堿，以假木賊堿合成了N-亞硝基假木賊堿。通過1H NMR，MS等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了證實(shí)。探索了N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶和N-亞硝基新煙堿的合成條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

3-氨甲基吡啶、二苯甲酮，AR，阿拉丁試劑上海有限公司；順式-1，4-二氯-2-丁烯、甲苯、碳酸鉀、氫氧化鈉、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、冰乙酸、三氯化鋁、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、亞硝酸鈉，AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二異丙基氨基鋰（LDA：2mol／L in THF），阿拉丁試劑上海有限公司。

Bruker 400Ultrashield型核磁共振儀，Bruker公司；Agilent 6410三重串聯(lián)四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀，美國(guó)Agilent公司。

1.2 合成路線與方法

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，甲苯作帶水劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶、新煙堿、假木賊堿、N-亞硝基新煙堿和N-亞硝基假木賊堿的路線見圖1。

圖1 N-亞硝基新煙堿合成路線

1.2.1 N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶（化合物1）的合成

取3-氨甲基吡啶0.108g（1mmol）溶解于5 mL甲苯中，在攪拌情況下加入0.228g（1.25 mmol）二苯甲酮使其完全溶解，再加入0.015g對(duì)甲苯磺酸，在反應(yīng)裝置上接上分水器，回流分水反應(yīng)3h（TLC跟蹤反應(yīng)），原料反應(yīng)完全后，將溶劑旋干，粗品硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）＝1∶5］得到0.235g白色晶體，收率86.4%，m.p.：264～267℃，MS（TOF）m／z：273.1844［M＋H］＋。

1.2.2 新煙堿（化合物2）的合成

氬氣保護(hù)下，將0.544g（2.0mmol）化合物1溶解在5mL干燥的四氫呋喃中，體系冷卻到-78℃。在此溫度下滴加2.2mL（2.2mmol）LDA，反應(yīng)0.5h。然后反應(yīng)體系自然升溫至-45℃，此溫度下滴加順式-1，4-二氯-2-丁烯0.38 g（3.0mmol），加完后攪拌狀態(tài)下體系自然升溫至室溫，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.0h時(shí)原料反應(yīng)完全（TLC跟蹤檢測(cè)），用10mL 10%的鹽酸淬滅反應(yīng)，乙醚萃取除去雜質(zhì)，水相用20%NaOH溶液調(diào)pH＝12，再用三氯甲烷萃取（3×5mL），合并有機(jī)相，旋干，粗品硅膠柱層析純化［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶8］，得到0.273g棕黃色油狀液體，收率85.5%。

1.2.3 假木賊堿（化合物3）的合成

取新煙堿（0.160g，1mmol），用5mL甲醇溶解，加入0.1g的Raney Ni，充入 H2，回流攪拌，（TLC跟蹤反應(yīng)）2.0h時(shí)原料反應(yīng)完全，濾去固體雜質(zhì)，旋干溶劑，硅膠柱層析［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶9］，得到目標(biāo)產(chǎn)物純品0.14g，收率87.5%。

1.2.4 N-亞硝基新煙堿（化合物4）的合成

取新煙堿0.160g（1.0mmol）溶解于5mL 4 mol／L的鹽酸中，然后冰水浴下攪拌10min，使新煙堿充分溶解。取亞硝酸鈉0.138g（2.0 mmol）溶解在2mL的冰水中，然后在攪拌情況下將亞硝酸鈉溶液加入到反應(yīng)體系中。0℃當(dāng)反應(yīng)6.0h時(shí)原料反應(yīng)徹底（TLC跟蹤反應(yīng)），然后用5mol／L NaOH水溶液調(diào)pH＝12，然后用三氯甲烷萃?。?mL×3），合并有機(jī)相，無水硫酸鈉除水后過濾旋干得粗品，硅膠柱層析純化［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶20］，得0.15g黃色油狀產(chǎn)物，收率率81.0%。

1.2.5 N-亞硝基假木賊堿（化合物5）的合成

以合成N-亞硝基新煙堿類似的方法以假木賊堿合成N-亞硝基假木賊堿，收率80.1%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的確證

產(chǎn)物（2），（3），（4）和（5）的 MS，1H NMR數(shù)據(jù)列于表1中。從表1可以看出：各化合物的1H NMR譜中H的數(shù)量和化學(xué)位移與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的H相對(duì)應(yīng)，MS數(shù)據(jù)也在合理誤差范圍內(nèi)，所合成的化合物是目標(biāo)產(chǎn)物。

2.2 合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶（化合物1）的影響因素

N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的合成是實(shí)驗(yàn)中很重要的一步，目前僅有用甲醇做溶劑，鹽酸做催化劑合成的報(bào)道，但是產(chǎn)率很低。實(shí)驗(yàn)中選用甲苯做溶劑，回流分水反應(yīng)，考察了催化劑的種類、3-氨甲基吡啶和二苯甲酮的摩爾比以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)率的影響。

2.2.1 催化劑

固定反應(yīng)時(shí)間為4.0h，甲苯做溶劑，n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.5，回流分水進(jìn)行反應(yīng)，考察了選用濃鹽酸、三氯化鋁、冰乙酸和對(duì)甲苯磺酸對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。由表2可知：選用對(duì)甲苯磺酸最催化劑時(shí)，收率最高。

表1 合成化合物的MS和1 H NMR數(shù)據(jù)

表2 催化劑對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2.2 原料摩爾比

固定反應(yīng)時(shí)間為4.0h，甲苯做溶劑，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，回流分水進(jìn)行反應(yīng)，考察3-氨甲基吡啶和二苯甲酮摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響，其結(jié)果見表3。由表3可知，當(dāng)n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25時(shí)，收率最高可達(dá)81.5%。

表3 原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間

以甲苯作溶劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25，回流分水反應(yīng)，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。由表4可知：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.0h時(shí)，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高可達(dá)82.5%。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

綜上所述，以甲苯作溶劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，n（3-氨甲基吡啶）n（二苯甲酮）＝1∶1.25，回流分水反應(yīng)3.0h時(shí)，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高，達(dá)82.5%。

2.3 新煙堿及假木賊堿的合成

由于新煙堿的合成條件比較苛刻，需在-78℃下進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中采用液氮和石油醚的混合體系達(dá)到要求，考慮到LDA用量會(huì)對(duì)新煙堿產(chǎn)率有很大的影響?？疾霯DA對(duì)新煙堿產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表5。由表5可知：當(dāng)n（化合物1）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）＝1∶1.1∶1.5時(shí)，新煙堿的收率最高，可達(dá)85.5%。

表5 LDA比例對(duì)產(chǎn)率的影響

2.4 合成N-亞硝基新煙堿的影響因素

N-亞硝基新煙堿和N-亞硝基假木賊堿的合成比較相似，實(shí)驗(yàn)中考察了溫度和時(shí)間對(duì)N-亞硝基新煙堿收率的影響，不對(duì)N-亞硝基假木賊堿的合成條件進(jìn)行討論。

2.4.1 反應(yīng)溫度

控制反應(yīng)時(shí)間為2.0h，n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2，考察反應(yīng)溫度對(duì)N-亞硝基新煙堿收率的影響，結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)N-亞硝基新煙堿合成的影響

由表6可知：產(chǎn)率隨著溫度的升高而降低，經(jīng)分析，產(chǎn)生的原因主要是亞硝酸根離子在酸性條件下以亞硝酸的形式存在，溫度升高時(shí)亞硝酸會(huì)分解成NO和NO2，因此低溫時(shí)有利于反應(yīng)的正向進(jìn)行。

2.4.2 反應(yīng)時(shí)間

控制溫度為0℃，n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見表7。由表7可知：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為6.0h時(shí)，產(chǎn)率最高為81.0%

表7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)N-亞硝基新煙堿合成的影響

綜上可得：當(dāng)n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2、反應(yīng)溫度為0℃、反應(yīng)時(shí)間為6.0h時(shí)，N-亞硝基新煙堿的收率最高。

3 結(jié) 論

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，在n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25、選擇甲苯作溶劑、對(duì)甲苯磺酸作催化劑、回流反應(yīng)3h的條件下，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高，達(dá)到86.4%；當(dāng)n（化合物1）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）＝1∶1.1∶1.5時(shí)，新煙堿的產(chǎn)率最高，可達(dá)85.5%；在n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2、反應(yīng)溫度為0℃、反應(yīng)時(shí)間為6.0 h的條件下，N-亞硝基新煙堿的收率最高，達(dá)81.0%。新煙堿及其衍生物的合成，不僅為研究這類化合物的生物活性提供了基礎(chǔ)，而且為合成其它新煙堿類化合物特別是亞硝胺類化合物提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

［1］唐振華.新煙堿類殺蟲劑的結(jié)構(gòu)與活性及藥效集團(tuán)［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2002，1（1）：1-6.

［2］賈俊超，苑建勛，范志金.新煙堿類殺蟲劑選擇作用的分子機(jī)理［J］.農(nóng)藥，2007，46（4）：227-230.

［3］左天覺.煙草的生產(chǎn)、生理和生物化學(xué)［M］.上海：遠(yuǎn)東出版社.1993.

［4］翟波譯.煙堿類有關(guān)化合物的構(gòu)效關(guān)系［J］.農(nóng)藥譯叢，1995，17（4）：10-18.

［5］G?rtner P，Bica K ，Einzinger C.Synthesis of Partially Deuterated N-Nitrosamines-New Standards in Tobaccosmoke Analysis［J］.Monatshefte für Chemie，2004，135：549-555.

［6］Desai D，Lin G，Morimoto H，et al.Synthesis of（±）-［5-3 H］-N′-nitrosoanatabine，a tobacco-specific nitrosamine［J］.Journal of Labelled Compounds ＆ Radiopharmaceuticals，2002，45（13）：1133-1141.

［7］師華，陸峰，熊家錦，等.芳胺的 N-烷基化反應(yīng)［J］.精細(xì)化工中間體.2008，38（6）：8-11.

［8］Rouchaud A，Kem W R.A convenient racemic synthesis of two isomeric tetrahydropyridyl alkaloids：Isoanatabine and anatabine［J］.Journal of Heterocyclic Chemistry，2010，47（3）：569-581.

［9］Williams J R，Wright C.Nutraceutical product containing anatabine and Yerba maté：US，2012／0003341A1［P］.2012-01-05.

［10］Deo N M，Crooks P A.Regioselective alkylation of N-（diphenylmethylidine）-3-（aminomethyl）pyridine：a simple route to minor tobacco alkaloids and related compounds［J］.Tetrahedron Letters，1996，37（8）：1137-1140.