王 琦，石亮榮，趙潔敏，周文杰，胡文蔚，單 飛，吳昌平

(常州市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇，常州213003)

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移模式，也是治療失敗的主要原因。腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除率只有10% ～20%。研究［1－3］表明肝動脈藥盒持續(xù)灌注化療(hepatic arterial infusion，HAI)聯(lián)合全身化療可顯著降低肝內(nèi)瘤負(fù)荷，從而提高切除率。但這種綜合治療模式在老年患者中應(yīng)用的有效性及安全性尚未系統(tǒng)評估。2009年10月至2012年10月我院采用一種改進(jìn)的介入方法植入藥盒，經(jīng)藥盒持續(xù)灌注低劑量氟脲苷(floxuidine，F(xiàn)UDR)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得一定效果及經(jīng)驗，其中有18例老年患者，現(xiàn)將其分析結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 18例患者年齡均≥70歲，中位年齡74歲，男性12例，女性6例。其中異時性肝轉(zhuǎn)移10例，同時性肝轉(zhuǎn)移8例。轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量超過5個的11例，14例肝臟兩葉受累。11例為初治患者，另外7例患者曾接受一線或二線方案的全身化療，其中4例曾接受含草酸鉑方案化療，2例接受含伊立替康方案化療，1例患者接受含上述2種藥物的治療?；颊叩呐R床資料詳見表1。

1.2 肝動脈藥盒植入技術(shù) 采用DSA引導(dǎo)下經(jīng)股動脈行藥盒植入，Seldinger技術(shù)穿刺成功后，導(dǎo)管插至腹腔干造影，顯示肝供血動脈的解剖結(jié)構(gòu)。如果存在2條或以上肝臟供血動脈時予保留最大的一支，其他供血動脈則予栓塞。同時根據(jù)情況必要時栓塞胃左動脈、胃右動脈與胰背動脈。為防止藥盒導(dǎo)管脫管移位，利用胃十二指腸固定導(dǎo)管端。具體操作如下:超滑導(dǎo)絲進(jìn)入胃十二指腸，引導(dǎo)4F藥盒導(dǎo)管(德國Braun公司)進(jìn)入該動脈至不能再進(jìn)入為止，記錄藥盒導(dǎo)管進(jìn)入胃十二指腸動脈的長度(n cm)，然后退出藥盒導(dǎo)管，在距離藥盒導(dǎo)管管端n cm處剪一側(cè)孔，側(cè)孔大小確保3F微導(dǎo)管能從側(cè)孔穿出。剪好側(cè)孔的藥盒導(dǎo)管再沿導(dǎo)絲進(jìn)入胃十二指腸動脈至最深處，此時側(cè)孔恰好位于肝總動脈距胃十二指腸動脈開口處，從藥盒導(dǎo)管內(nèi)置入3F微導(dǎo)管，微導(dǎo)管從側(cè)孔穿出，與藥盒導(dǎo)管并行進(jìn)入胃十二指腸動脈，采用微鋼圈栓塞胃十二指腸動脈。如果胃十二指腸動脈不適合固定導(dǎo)管，則把藥盒導(dǎo)管插至肝動脈的最深處，側(cè)孔位于肝固有動脈。導(dǎo)管固定好后，嚴(yán)密接合導(dǎo)管與藥盒，固定藥盒于大腿內(nèi)側(cè)的皮囊內(nèi)，縫合皮膚。

表1 患者臨床資料 n(%)

1.3 給藥方式 18例患者均經(jīng)肝動脈藥盒灌注FUDR 200 ～300 mg［1.5 mg·kg－1·d－1)］、低分子肝素鈉30 000 IU與地塞米松30 mg混合液250 mL裝入一次性化療泵(日本NIPRO公司)持續(xù)恒速灌注14 d，28 d重復(fù)。同時根據(jù)患者的化療史采用含草酸鉑或伊立替康方案靜脈全身化療。

1.4 近期療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解(CR，腫瘤完全消失維持4周以上)、部分緩解(PR，腫瘤最長徑之和減少30%，維持4周以上)、進(jìn)展(PD，腫瘤最長經(jīng)之和增加20%)、穩(wěn)定(SD，介于PR與PD之間)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，計算總生存時間與無進(jìn)展生存期的起始時間為藥盒植入術(shù)當(dāng)天。采用Kaplan-Meier生存分析繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 18例患者的總有效率為94.4%，其中 CR 1 例(5.6%)，PR 16 例(88.9%)，PD 1 例(5.6%)。7例復(fù)治患者中，PR 6 例(85.7%)，另外 1例(14.3%)為PD，主要為盆腔復(fù)發(fā)，而肝內(nèi)病灶仍較治療前縮小。共有8例患者(其中6例為初治，2例為復(fù)治)化療后肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化率為44.4%，其中5例接受了射頻消融術(shù)，3例接受了外科手術(shù)切除。1例典型結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療前后的CT影像對比與藥盒造影數(shù)字減影圖片見圖1。

2.2 生存隨訪 所有患者的中位隨訪時間為33個月。8例經(jīng)過手術(shù)切除的患者中有3例復(fù)發(fā)，10例未經(jīng)手術(shù)切除的患者中有9例出現(xiàn)PD，1例仍處于緩解期。9例患者因PD死亡，中位無進(jìn)展生存時間為26.0個月，中位總生存時間為30.2個月。見圖2。

圖1 典型結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療前后的CT影像對比

2.3 毒副反應(yīng) 治療相關(guān)毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性(16.7%)、腹痛(22.2%)、腹瀉(16.7%)、肝功能損害(33.3%)、惡心嘔吐(5.6%)、胃十二指腸潰瘍(11.1%)、局部感染(16.7%)。其中，1 例患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度血液學(xué)毒性，2例出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度腹瀉，1例出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害，其余均為Ⅰ、Ⅱ度。1例患者在治療2周期后發(fā)生導(dǎo)管移位而停止肝動脈灌注治療而采用單獨全身化療。

3 討論

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，約1/3的結(jié)直腸癌患者會出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。這類患者手術(shù)切除后5 a生存率接近30%，然而無法行手術(shù)切除的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，即使采取全身化療，2 a生存率仍低于40%，5 a生存率低于5%。

肝臟腫瘤95%的血供來自肝動脈，而正常肝組織僅25%的血供來自肝動脈［4］。經(jīng)肝動脈灌注FDUR，肝臟藥物攝取率可達(dá)95%，腫瘤局部藥物濃度比普通靜脈化療高16倍［4］。利用HAI，可以在維持一定有效血藥濃度的條件下，延長給藥時間，增加藥物敏感性［5］。CALGB 9481 研究［6］應(yīng)用 HAI方式給予 5 － 氟尿嘧啶+地塞米松+四氫葉酸對比5－氟尿嘧啶+四氫葉酸靜脈全身化療治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，生存時間分別為24.4個月和20.0個月，有效率為47%和24%。該試驗強調(diào)了給藥方式的重要性，相同藥物化療時，HAI較全身化療更有優(yōu)越。本研究中我們采用HAI給予FDUR聯(lián)合奧沙利鉑+伊立替康全身化療治療老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，有效率為94.4%，中位總生存時間為30個月。并且我們治療的7例復(fù)治患者有效率也達(dá)85.7%，提示該方法可成為全身化療耐藥的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。

對于不可手術(shù)切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移，我們的治療目標(biāo)不僅是為了獲得較高的有效率，而且要最大程度縮小肝內(nèi)腫瘤，便于后期切除。從這一方面來說，HAI治療是一種非常有效的治療策略。我們治療的18例老年患者中有1例患者達(dá)到CR，8例患者經(jīng)轉(zhuǎn)化獲得手術(shù)機會，其中復(fù)治的7例患者中也有2例能夠轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。以前的全身化療甚至分子靶向藥物治療也從未有獲得如此有效的結(jié)果。

老年腫瘤患者的全身系統(tǒng)處于逐步的衰退時期，新陳代謝減慢，各系統(tǒng)恢復(fù)較為緩慢，平均較青壯年減慢6～12個月。聯(lián)合化療時，患者對藥物耐受性下降，全身毒副反應(yīng)及化療并發(fā)癥增加，患者往往因不能耐受而終止治療，從而影響治療效果。HAI FDUR提高肝臟局部藥物濃度同時全身毒副反應(yīng)低，允許同時聯(lián)用完全劑量的全身化療［1］。本研究治療相關(guān)毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、腹痛、腹瀉及肝功能損害，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)少見，沒有患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件。本組中22.2%的患者在用藥過程中出現(xiàn)腹痛，考慮與少量化療藥物的肝外灌注有關(guān)，停止治療后癥狀能在短期內(nèi)可自行緩解，無嚴(yán)重腹痛發(fā)生;2例患者化療后出現(xiàn)胃十二指腸潰瘍考慮為FUDR肝外灌注導(dǎo)致，2例均需暫時中斷FUDR治療才能緩解癥狀。本研究中肝功能損害發(fā)生率為33.3%，但多數(shù)為Ⅰ、Ⅱ度，沒有患者因為肝功能損傷導(dǎo)致永久性終止治療。

總之，HAI FUDR聯(lián)合全身化療對于初治或復(fù)治的老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者均有效，并可獲得較高的手術(shù)切除率，且耐受性良好，是一種治療不可切除老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效方法。本文所論述的是一個回顧性的結(jié)果，仍需大樣本的研究進(jìn)一步證實。

［1］Kemeny N，Jarnagin W，Paty P，et al.Phase I trial of systemic oxaliplatin combination chemotherapy with hepatic arterial infusion in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(22):4888 － 4896.

［2］Martin RC，Joshi J，Robbins K，et al.Hepatic intra-arterial injection of drug-eluting bead，irinotecan(DEBIRI)in unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy:results of multi-institutional study［J］.Ann Surg Oncol，2011，18(1):192－198.

［3］Tsimberidou AM，F(xiàn)u S，Ng C，et al.A phase 1 study of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in combination with systemic 5-fluorouracil，leucovorin，and bevacizumab in patients with advanced solid tumors metastatic to the liver［J］.Cancer，2010，116(17):4086－4094.

［4］Skitzki JJ，Chang AE.Hepatic artery chemotherapy for colorectal liver metastases:technical considerations and review of clinical trials［J］.Surg Oncol，2002，11(3):123 － 135.

［5］Kerr DJ，Ledermann JA，McArdle CS，et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of leucovorin and infusional hepatic arterial fluorouracil［J］.J Clin Oncol，1995，13(12):2968 －2972.

［6］Kemeny NE，Niedzwiecki D，Hollis DR，et al.Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer:a randomized trial of efficacy，quality of life，and molecular markers(CALGB 9481)［J］.J Clin Oncol，2006，24(9):1395－1403.