高敏(綜述)，肖貞良，李福祥(審校)

ARDS是臨床常見危重癥，經(jīng)過40余年的努力，其臨床治療手段已有很大進步，特別是肺保護性機械通氣策略、肺開放策略以及限制性液體管理策略的提出與實施，使ARDS的治療效果得到了明顯改善，但其病死率仍高達30%～50%[1-4]。感染是ARDS的常見誘因之一，同時肺內(nèi)外感染又是導致ARDS患者死亡的主要原因[5]。因此，恰當?shù)目垢腥局委熓茿RDS治療所必需的手段。但一直以來，在ARDS的治療策略中，抗感染治療策略并未受到足夠重視。目前無論是社區(qū)獲得性感染還是醫(yī)院獲得性感染，細菌耐藥都不斷出現(xiàn)新的變化，使得ARDS的抗感染治療面臨新的壓力和挑戰(zhàn)。因此，要提高ARDS患者的救治成功率，必須在治療策略上作出調整，特別是在抗感染治療方面必須面對新的嚴峻形勢，總結和完善抗感染策略。本文就ARDS與感染的關系，以及ARDS的抗感染治療作一簡要綜述。

1 ARDS與感染

1.1 嚴重感染所致ARDS 各種外傷、嚴重感染、誤吸、大量輸血、休克等均可導致ARDS，但其最常見的誘因仍是感染[6-8]。各種誘因導致的ARDS發(fā)生率有所不同，文獻報道肺炎、胰腺炎、膿毒癥誘發(fā)的ARDS分別占全部ARDS的9.0%、3.6%、24.3%[9]。盡管各種不同感染均可導致ARDS，但肺內(nèi)感染引起ARDS的發(fā)病機制與肺外感染有所不同。前者主要是致病因子直接導致肺泡炎癥和損傷；而肺外感染，如感染性休克和膿毒癥等導致ARDS的主要機制是致病因子激活多種炎性細胞，通過釋放炎癥介質、細胞因子，啟動全身炎癥反應綜合征(SIRS)，再通過級聯(lián)效應，進一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(MODS)和多器官功能衰竭(MOF)，ARDS是MODS和MOF在肺部的表現(xiàn)[10-12]。

ARDS的感染誘因可簡單分為社區(qū)獲得性感染(community acquired infection，CAI)和醫(yī)院獲得性感染(hospital acquired infection，HAI)。社區(qū)獲得性感染與醫(yī)院獲得性感染不僅在感染的時間、地點上有明確定義，且導致感染的常見病原菌也有所不同。醫(yī)院獲得性感染的病原菌主要是革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌及鮑曼不動桿菌[13-14]。近年來，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)以及耐萬古霉素的腸球菌(VRE)導致的醫(yī)院獲得性感染也明顯增加[15]。社區(qū)獲得性感染的主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和肺炎克雷白桿菌，而銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、MRSA、VRE等導致的社區(qū)獲得性感染相對少見。

1.2 ARDS并發(fā)的醫(yī)院獲得性感染 ARDS患者常并發(fā)各種醫(yī)院獲得性感染，其中呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是ARDS最常見的并發(fā)癥，也是ICU最常見的醫(yī)院獲得性感染，約占ICU所有感染的25%[16-18]。VAP發(fā)生于建立人工氣道、機械通氣超過48h的患者[19-20]。VAP的發(fā)生不僅明顯延長了機械通氣時間和住ICU時間，而且顯著增加了患者的病死率及醫(yī)療費用[21]。VAP的發(fā)生率居高不下與一些醫(yī)療干預措施有關，這些措施包括氣管插管時間＞2d、再插管、頭后仰的體位、持續(xù)靜脈鎮(zhèn)靜、頻繁更換呼吸機管路、輸入大于4U的血液制品、經(jīng)鼻胃管插管、初期抗生素使用不合理等[22]。不同時間段發(fā)生的VAP，其病原微生物有所不同。機械通氣少于5d的VAP，其病原菌主要為革蘭陽性球菌(如葡萄球菌、肺炎鏈球菌)或革蘭陰性菌(如流感嗜血桿菌)；機械通氣大于5d的VAP，病原微生物發(fā)生明顯變化，主要轉為耐藥的革蘭陰性菌，如肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌以及耐藥的革蘭陽性球菌如MRSA和VRE[23-24]。耐藥菌的出現(xiàn)增加了患者的住院病死率及住院時間[25]。

2 ARDS的抗感染治療

2.1 社區(qū)獲得性感染所致ARDS的治療原則 重癥肺炎、膿毒癥、膿毒癥休克、重癥胰腺炎等社區(qū)獲得性感染是ARDS最常見的誘因，因此積極抗感染治療、控制原發(fā)病對ARDS的治療有重要意義。如果延遲有效抗生素的治療大于4h，與之相關的死亡率就會明顯增加，所以應當及早進行經(jīng)驗性抗感染治療[26]。社區(qū)獲得性感染的治療原則是所選抗菌藥物的抗菌譜必須覆蓋常見病原菌。最初經(jīng)驗性抗生素的選擇不僅要遵循抗菌藥物的臨床應用原則，而且應參考當?shù)亓餍胁W情況及患者情況。盡管社區(qū)獲得性感染的病原微生物相對較單純，但對重癥社區(qū)獲得性感染患者，高危病原菌、特殊病原菌感染的機會顯著增多，尤其是對使用免疫抑制劑和基礎疾病復雜的患者。因此，及早獲得病原學診斷及藥敏試驗結果，針對性地應用抗生素，對改善患者預后非常有益。

關于社區(qū)獲得性感染誘發(fā)的ARDS患者的初始經(jīng)驗性治療，由于此類患者的感染程度一般較重，經(jīng)驗性治療必須考慮覆蓋常見病原菌，因而常需聯(lián)合應用抗生素。社區(qū)獲得性感染的原發(fā)病不同，其感染病原菌可能不同，因此選用的方案也會不同。①嚴重COPD并發(fā)肺炎的患者(病原菌可能為肺炎球菌)，首選左氧氟沙星(750mg，靜脈滴注，每日1次)或莫西沙星(400mg，靜脈滴注，每日1次)；備選：頭孢曲松(1g，靜脈滴注，每日1次)+阿奇霉素(500mg，靜脈滴注，每日1次)，或厄他培南(1g，靜脈滴注，每日1次)+阿奇霉素(500mg，靜脈滴注，每日1次)。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯加β-內(nèi)酰胺類的經(jīng)驗性治療可降低肺炎球菌菌血癥的病死率，在危重肺炎球菌菌血癥中進行的前瞻性研究也得出類似結果[27]。發(fā)生休克的患者可從聯(lián)合治療中獲益[28]。②社區(qū)獲得性肺炎入住ICU的重癥患者(病原菌可能為肺炎球菌或金黃色葡萄球菌)，首選方案為萬古霉素(1g，靜脈滴注，每日12h一次)+左氧氟沙星(750mg，靜脈滴注，每日1次)或加用莫西沙星(400mg，靜脈滴注，每日1次)。備選：利奈唑胺(600mg，靜脈滴注，每日2次)+左氧氟沙星或莫西沙星，這種經(jīng)驗性治療可覆蓋MRSA，降低病死率[29]。③懷疑有革蘭陰性桿菌感染，如銅綠假單胞菌和感染性休克、膿毒癥患者，抗感染方案應覆蓋銅綠假單胞菌，如亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟或呼吸喹諾酮類[29]。

為評估聯(lián)合用藥的療效，Kumar等[30]對收集到的相關文獻進行Meta分析和Meta回歸分析，結果顯示，聯(lián)合用藥方案很快改善了患者臨床癥狀，明顯增加了細菌清除率，患者生存率也明顯提高。

2.2 繼發(fā)的院內(nèi)獲得性感染及其治療

2.2.1 細菌學特征和治療原則 ARDS繼發(fā)醫(yī)院獲得性感染的病原體復雜多變，主要病原菌是耐藥革蘭陰性桿菌，同時，耐藥革蘭陽性菌也有增多的趨勢。對各類耐藥菌的定義，學術界至今仍未達成共識。多數(shù)學者認同以下耐藥菌的界定標準：①多重耐藥(MDR)是指細菌對常用抗菌藥物主要分類中3類及以上的抗菌藥物耐藥；②廣泛耐藥(XDR)是指細菌對幾乎全部常用抗菌藥物耐藥，革蘭陰性桿菌僅對多黏菌素和替加環(huán)素敏感，革蘭陽性菌僅對糖肽類和利奈唑胺敏感；③全耐藥(PDR)是細菌對所有分類的常用抗菌藥物全部耐藥，革蘭陰性桿菌對多黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的全部抗菌藥耐藥，革蘭陽性菌對糖肽類和利奈唑胺在內(nèi)的全部抗菌藥耐藥[31]。近年來國內(nèi)外ICU院內(nèi)感染最常見的耐藥菌仍是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、MRSA及VER。不同耐藥菌及其耐藥的定義有所不同(表1)。

2.2.2 經(jīng)驗性治療 對于重癥醫(yī)院獲得性感染的經(jīng)驗性治療，文獻推薦的方案首選亞胺培南(0.5g，靜脈滴注，每6h一次)，或多尼培南(500mg，靜脈滴注，每8h一次)，或美羅培南(1.0g，靜脈滴注，每8h一次)，懷疑有軍團菌感染時加用呼吸氟喹諾酮類(左氧氟沙星或者莫西沙星)[32]。備選：如懷疑銅綠假單胞菌感染，可加用兩種抗銅綠假單胞菌抗生素，以保證其中至少一種覆蓋該菌，如亞胺培南或頭孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦+環(huán)丙沙星或妥布霉素[33]。疑為耐藥的革蘭陽性球菌感染時，應加用糖肽類抗生素。

表1 不同細菌的耐藥定義Tab.1 Definitions of resistance against drugs of varied bacteria

2.2.3 目標治療 ARDS患者予以機械通氣后最常見的并發(fā)癥是VAP，且大多是耐藥菌株感染。對于VAP的目標治療，目前推薦的方案如下：①多耐藥的銅綠假單胞菌：氨曲南、頭孢他啶、多黏菌素E、美羅培南+氨基糖苷類[34]；②多耐藥的鮑曼不動桿菌：美羅培南+舒巴坦，或氟喹諾酮類+氨基糖苷類，或亞胺培南/西司他丁+氨基糖苷類或利福平，或多黏菌素+利福平[35-36]；③MRSA：首選萬古霉素、利奈唑胺，備選藥物有替考拉寧、達托霉素、奧利萬星、特拉萬星和甘氨酰環(huán)素[37-40]。對MRSA所致的VAP，許多臨床研究及Meta分析提示利奈唑胺療效肯定[39,41-45]。④VRE：首選利奈唑胺、替考拉寧、達托霉素；備選藥物：奎奴普丁-達福普汀、甘氨酰環(huán)素及奧利萬星[38-39]。⑤肺炎克雷白桿菌：若對頭孢他啶和其他三代頭孢菌素、氨曲南耐藥，可選用亞胺培南、美羅培南，對碳青霉烯類、二代及三代頭孢耐藥，則選用多黏菌素E[46-47]。另外，對耐藥菌所致的VAP，加用霧化吸入抗生素輔助治療可增加藥物在肺部的濃度，從而增強抗感染療效[41-42]。

3 ARDS抗感染治療的優(yōu)化策略

針對感染與ARDS的關系，在ARDS的綜合治療中，臨床醫(yī)師應高度關注抗感染治療。但一直以來ARDS的抗感染策略并未像機械通氣策略一樣得到足夠重視，臨床只能參考膿毒癥及重癥醫(yī)院獲受性肺炎的治療策略。由于與ARDS相關的感染多是重癥感染，因此以下策略也適用于ARDS抗感染治療。

3.1 起始及時、重拳出擊、廣譜聯(lián)合應用抗生素的治療策略 該策略具有明確的針對性，即對膿毒癥、膿毒癥休克和重癥HAP患者立即進行抗生素的輸注是最重要的搶救治療措施[43-44]。但要注意，最初聯(lián)合使用廣譜抗生素時必須覆蓋可能的病原體。臨床上該策略主要適用于老年患者、高APACHⅡ評分、重癥肺炎、膿毒癥和機械通氣患者，因而對ARDS患者也適用。

3.2 抗感染治療的療效評價策略 抗感染治療方案啟動后，應依據(jù)患者的臨床反應和輔助檢查結果評估抗生素的療效及其使用的合理性[45-48]?？股氐寞熜Оㄎ⑸锆熜Ш团R床療效。臨床療效的指標如下：①臨床癥狀：發(fā)熱、咳嗽、咳痰等；②體征：肺實變體征及肺部干濕啰音；③實驗室檢查，如血常規(guī)；④胸部X線片結果[48]?？垢腥局委煙o效表現(xiàn)為病情持續(xù)惡化，或治療反應緩慢、療效不顯著且超過預期治療時間，或病情一度好轉但72h后出現(xiàn)惡化。抗生素治療失敗的常見原因包括抗菌譜未完全覆蓋致病菌、抗生素局部藥物濃度低、致病菌耐藥以及二重感染等。由于呼吸道標本病原學診斷準確性差，而血液病原學結果需要3～5d，在無病原學診斷的情況下調整抗感染方案存在一定困難，此時應對病情和可能的病原體進行重新評估，并根據(jù)評估結果制訂新的治療方案。制訂新方案時應注意以下幾點：①對重癥感染的治療盡可能一步到位，而不要逐步升級；②在原方案無明顯不合理情況下，更改治療方案一般在72h之后；③保持聯(lián)合用藥的完整性。更改抗感染治療方案時，要從全局考慮，保證新方案能覆蓋可能的病原體[45]。

3.3 明確病原學診斷后的降階梯治療(De-escalation therapy)策略 降階梯治療，即對膿毒癥、重癥肺炎、VAP患者在最初的經(jīng)驗性廣譜抗生素沖擊治療后，依據(jù)病原學檢查及藥物敏感試驗結果選用相對窄譜、針對性強的抗生素繼續(xù)治療，目的是達到最佳治療效果、減少耐藥菌的產(chǎn)生、降低醫(yī)療費用[49]。為觀察降階梯治療的臨床療效，Leone等[16]進行了為期3年的前瞻性研究，結果證實，降階梯療法減少了多余廣譜抗生素的應用，打破了廣譜抗生素過度使用導致VAP的惡性循環(huán)，是臨床切實可行的治療策略。

3.4 短療程治療策略 短療程即聯(lián)合用藥最好少于3～5d，通?？垢腥警煶?～10d[48]。臨床上在廣譜聯(lián)合應用抗生素48～72h后，應依據(jù)臨床反應及實驗室檢驗結果，初步評估抗生素的有效性。美國感染疾病學會(IDSA)認為應用廣譜抗生素＜72h不會導致MDR增加，故主張聯(lián)合用藥48～72h[49-50]。關于抗生素應用療程，最近由美國胸科學會(ATS)和IDSA制訂的一項新指南，對膿毒癥、VAP的抗感染治療采用7～10d的短療程方案(治療效果差或免疫缺陷患者可延長至15d)，這樣可減少耐藥菌產(chǎn)生，降低醫(yī)療費用，且可獲得良好治療效果[51]。文獻報道，VAP患者使用抗生素療程10d與15d對預后無明顯影響。所以如果患者對治療效果差，或有免疫功能下降，療程可延長至15d[48,52]。

3.5 抗生素循環(huán)用藥治療策略 目前，針對耐藥菌株不斷出現(xiàn)的嚴重問題，有專家提出抗生素策略性換藥，即抗生素循環(huán)使用[53]。這一策略可減少同一品種長時間使用導致的耐藥菌產(chǎn)生。在醫(yī)院的耐藥菌高發(fā)病區(qū)如ICU，應及時監(jiān)測細菌耐藥情況，并及時停用耐藥的抗生素，更換有效的抗生素，以盡快改善患者預后和控制耐藥菌傳播。

4 ARDS抗感染治療中存在的問題

不管是重癥肺部感染、重癥胰腺炎[54]、膿毒癥、膿毒癥休克誘發(fā)的ARDS，還是ARDS治療過程中并發(fā)的VAP、感染性休克等，抗感染治療均刻不容緩。但一直以來在ARDS的綜合治療中，抗感染治療并未引起足夠重視，主要表現(xiàn)在以下兩方面：①缺乏相關的隨機對照試驗(RCT)研究，循證醫(yī)學證據(jù)不足；②抗感染治療策略和(或)專家共識并未明確，治療方面只能參考其他的感染相關指南。這可能是今后在ARDS臨床研究中需要關注的問題。

[1]Diaz JV, Brower R, Calfee CS, et al. Therapeutic strategies for severe acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2010, 38(8): 1644-1650.

[2]Combes A,Bacchetta M, Brodie D, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for respiratory failure in adults[J]. Curr Opin Crit Care, 2012, 18(1): 99-104.

[3]Ge QG, Zhao JJ, Lv JQ, et al. Analysis of risk factors in prognosis of acute respiratory distress syndrome in intensive care units[J].Med J Chin PLA, 2010, 35(6): 722-725. [葛慶崗, 趙建娟, 呂旌喬, 等. 重癥監(jiān)護病房中急性呼吸窘迫綜合征的預后危險因素分析[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2010, 35(6): 722-725.]

[4]Shuai WZ, Li Q, Wang CZ, et al. Analysis on prognostic indicators of acute respiratory distress syndrome:a report of 71 cases[J]. Med J Chin PLA, 2009, 34(4): 377-380.[帥維正, 李琦, 王長征, 等. 71例急性呼吸窘迫綜合征的預后指標分析[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2009, 34(4): 377-380.]

[5]Qian GS. Recent progress in research on the diagnosis and treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Med J Chin PLA, 2009, 34(4): 371-373. [錢桂生.急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的診斷與治療[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2009, 34(4): 371-373.]

[6]Marik PE. Pulmonary aspiration syndromes [J]. Curr Opin Pulm Med, 2011, 17(3): 148-154.

[7]Hofmanna A, Farmer S, Towler SC. Strategies to preempt and reduce the use of blood products: an Australian perspective[J].Curr Opin Anesthesiol, 2012, 25(1):66-73.

[8]Qian GS, Wang CZ, Wu GM, et al. Advancement and prospection of respiratory medicine[J]. J Med Chin PLA, 2006 ,31(9) :927-929. [錢桂生, 王長征, 吳國明, 等. 呼吸病學進展與展望[J].解放軍醫(yī)學雜志, 2006, 31(9): 927-929.]

[9]Rocco Jr RH, Harrington D, Buczko GA, et al. 9-Year, singleinstitution, retrospective review of death rate and prognostic factors in adult respiratory distress syndrome[J]. Ann Surg,2001, 233(3): 414-422.

[10]Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting[J]. Chest, 2000, 118(1):146-155.

[11]Nahm NJ, Como JJ, Wilber JH, et al. Early appropriate care:definitive stabilization of femoral fractures within 24 hours of injury is safe in most patients with multiple injuries[J]. J Trauma, 2011, 71(1): 175-185.

[12]Villar J, Blanco J, Kacmarek RM, et al. Acute respiratory distress syndrome definition: do we need a change[J]? Curr Opin Crit Care, 2011, 17(1): 13-17.

[13]Yan ZQ, Shen DX, Luo YP, et al. Multiplex PCR to detect multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolated from nosocomial infections [J]. J Clin Lab Sci, 2008, 26(6): 422-424.[閏中強, 沈定霞, 羅燕萍, 等. 多重PCR方法檢測多耐藥鮑曼不動桿菌基因型[J]. 臨床檢驗雜志, 2008, 26(6): 422-424.]

[14]Shan MJ. Analysis of drug resistance of Acinetobacter baumannii in lower respiratory tract of the elderly[J]. Shanghai J Prev Med,2011, 23(1): 38-39. [單敏娟. 老年患者下呼吸道鮑曼不動桿菌的耐藥性分析[J]. 上海預防醫(yī)學, 2011, 23(1): 38-39.]

[15]Ostendorf U, Ewig S, Torres A. Nosocomial pneumonia[J]. Curr Opin Infect Dis, 2006,19(4): 327-338.

[16]Leone M, Garcin F, Bouvenot J, et al. Ventilator-associated pneumonia: breaking the vicious circle of antibiotic overuse[J].Crit Care Med, 2007, 35(2): 379-385.

[17]Lisboa T, Craven DE, Rello J. Safety in critical care and pulmonary medicine should ventilator-associated pneumonia be a quality indicator for patient safety[J]. Clin Pulm Med, 2008,16(1): 28-32.

[18]Vidaur L. Resolution of VAP[J]. Clin Pulm Med, 2009, 16(4):189-193.

[19]Warren ML, Ruppert SD. Management of a patient with severe sepsis [J]. Crit Care Nurs Q, 2012, 35(2): 134-143.

[20]Munoz P, Cercenado E, Giannella M, et al. Rapid detection of microorganism resistance in patients with ventilator-associated pneumonia[J]. Clin Pulm Med, 2009, 16(6): 302-308.

[21]Bassi GL, Torres A. Ventilator-associated pneumonia: role of positioning [J]. Curr Opin Crit Care, 2011, 17(1): 57-63.

[22]Mosier MJ, Pham TN. American burn association practice guidelines for prevention, diagnosis, and treatment of ventilatorassociated pneumonia (VAP) in burn patients[J]. J Burn Care Res, 2009, 30(6): 910-928.

[23]Rachmale S, Li G, Gajic O. Prevention of acute respiratory distress syndrome[J]. Clin Pulm Med, 2011, 18(6): 300-304.

[24]Ferrer R, Bauer T, Torres A. Acute respiratory distress syndrome and pulmonary infection[J]. Clin Pulm Med, 2002, 9(5): 253-259.

[25]Goff DA. Antimicrobial stewardship: bridging the gap between quality care and cost[J]. Curr Opin Infect Dis, 2011, 24(1):S11-S20.

[26]Luyt CE, Combes C, Nieszkowska A, et al. Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia[J]. Curr Opin Infect Dis, 2009, 22(2): 154-158.

[27]Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, et al. Combination antibiotic therapy lowe mortality among severely Ill patients with pneumococcal bacteremia[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2004,170(15): 440-444.

[28]Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al. Combination antibiotic therapy improves survival in patients with communityacquired pneumonia and shock[J]. Crit Care Med, 2007, 35(6):1493-1498.

[29]Schramm GE, Johnson JA, Doherty JA, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus sterile-site infection:The importance of appropriate initial antimicrobial treatment[J]. Crit Care Med,2006, 34(8): 2069-2074.

[30]Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death:a meta-analytic/meta-regressionstudy[J]. CritCareMed,2010, 38(8): 1651-1664.

[31]Qiu HB. Critical medicine of 2012[M]. Beijing: People's Publishing Press, 2012. 248-250. [邱海波. 重癥醫(yī)學2012. 第1版[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012. 248-250.]

[32]Lesho E, Wortmann G, Moran K, et al. Fatal Acinetobacter baumannii infection with discordant carbapenem susceptibility[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(5): 758-759.

[33]Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al. Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilatorassociated pneumonia: an observational,multicenter study comparing monotherapy with combination antibaoticthrapy[J].Crit Care Med, 2007, 35(8): 1888-1895.

[34]King A, Shannon K, Phillips I. Resistance to imipenem in Pseudomonas aeruginosa[J]. J Antimicrob Chemother, 1995,36(6): 1037-1041.

[35]Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J]. J Antimicrob Chemother, 2008, 61(2): 417-420.

[36]Ko WC, Lee HC, Chiang SR, et al. In vitro and in vivo activity of meropenem and sulbactam against a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain[J]. J Antimicrob Chemother,2004, 53(2): 393-395.

[37]Rigo M, Soy D, Guerrero L, et al. Efficacy of linezolid compared to vancomycin in an experimental model of pneumonia induced by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in ventilated pigs[J]. Crit Care Med, 2012, 40(1): 162-168.

[38]Gupta M, Durand ML, Sobrin L. Vancomycin resistance in ocular infections[J]. Inter Ophth Clin, 2011, 51(4): 167-181.

[39]Van SJ, Paterson DL. New gram-positive antibiotics: better than vancomycin[J]? Curr Opin Infect Dis, 2011, 24(6): 515-520.

[40]Lanoix JP, Schmit JL, Douadi Y. Bacterial lung sepsis in patients with febrile neutropenia[J]. Curr Opin Pulm Med, 2012, 18(3):175-180.

[41]Ioannidou E, Siempos I, Falagas ME. Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(6): 1216-1226.

[42]Dhand R. Inhalation therapy in invasive and noninvasive mechanical ventilation[J]. Curr Opin Crit Care, 2007, 13(1):27-38.

[43]Robinson BR, Athota KP, Branson RD. Inhalational therapies for the ICU[J]. Curr Opin Crit Care, 2009, 15(1): 1-9.

[44]Diaz E, Munoz KA, Agbaht K, et al. Management of ventilatorassociated pneumonia caused by multiresistant bacteria[J]. Curr Opin Crit Care, 2007, 13(1): 45-50.

[45]Yang K, Wang XF. Critical pneumonia[M]//Huang SG, Zhou X. Respiratory and Critical Care Medicine. Beijing: People's Medical Publishing Press, 2011. 255-259. [楊昆, 王曉斐. 重癥肺炎[M]//黃紹光, 周新. 呼吸危重病學. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2011. 255-259.]

[46]Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum beta-lactamases[J]. Clin Infect Dis, 2004,39(1): 31-37.

[47]Woodford N, Tierno PM Jr, Young K, et al. Outbreak of Klebsiella pneumoniae producing a new carbapenem-hydrolyzing class a beta-lactamase, KPC-3, in a New York medical center[J].Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48(12): 4793-4799.

[48]Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008[J]. Crit Care Med, 2008, 36(1):296-327.

[49]Morrow LE, Kollef MH. Recognition and prevention of nosocomial pneumonia in the intensive care unit and infection control in mechanical ventilation[J]. Crit Care Med, 2010,38(8): 352–362.

[50]Berenholtz SM, Pronovost Team. Developing quality measures for sepsis care in the ICU[J]. J Comm J Qual Patient Saf, 2007,33(9): 559-568.

[51]Chua Tde J, File TM Jr. Ventilator-associated pneumonia:gearing towards shorter-course therapy[J]. Curr Opin Infect Dis,2006, 19(2): 185-188.

[52]Wlodaver CG, May C. Antibiotic stewardship using clinical guidelines to control antibiotic overuse and deter microbial adaptation[J]. Infect Dis Clin Pract, 2011, 20(1): 12-17.

[53]Paterson DL. Restrictive antibiotic policies are appropriate in intensive care units[J]. Crit Care Med, 2003, 31(1): 25-28.

[54]Dong YB, Cao YQ, Guo QF, et al. Experience of airway management in patients with critical acute panreatitis accompanied with acute respiratory stress syndrome[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2008, 43(5): 1072-1073. [屈清榮, 馬繼紅. 重癥急性胰腺炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征32例呼吸道管理體會[J]. 鄭州大學學報(醫(yī)學版), 2008, 43(5):1072-1073.]