尤 龍

泌陽縣人民醫(yī)院，河南泌陽 463700

·經(jīng)驗交流·

中西藥術(shù)中及術(shù)后腹腔溫熱低滲化療治療胃癌58例分析

尤 龍

泌陽縣人民醫(yī)院，河南泌陽 463700

進展期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)術(shù)后5年生存率低，預(yù)后差，其主要原因是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，這是由于腹腔內(nèi)游離癌細胞(dissociation cancer cell，DCC)和殘余微小癌灶形成亞臨床種植及經(jīng)門靜脈系統(tǒng)導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移[1]。腹腔溫熱低滲灌注化療(intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion，IHCP)殺滅腹腔DCC比靜脈化療具有明顯藥代動力學(xué)優(yōu)勢，且對患者細胞免疫功能抑制較輕，在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。本文旨在探討術(shù)中及術(shù)后早期應(yīng)用中西藥聯(lián)合IHCP的臨床療效。本院于2000年1月―2012年6月對58例T3、T4期胃癌患者進行術(shù)中、術(shù)后早期中西藥聯(lián)合IHCP，5年隨訪效果良好，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2000年1月―2012年6月均經(jīng)病理與臨床確診在本院住院的AGC患者116例，其中男86例，女30例；年齡39～70歲，平均年齡54.5歲；T3期83例，T4期33例。將患者隨機分為觀察組和對照組各58例。觀察組T3期41例，T4期17例；對照組T3期42例，T4期16例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期、KPS評分、肝腎功能、白細胞及血小板計數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標準

入選標準：①術(shù)后病理證實為胃腺癌；②KPS評分≥60分；③術(shù)前未行放、化療；④無心、肺、肝腎功能損害；⑤年齡lt;70歲；⑥均為T3期和T4期。排除標準：①既往有腹部手術(shù)史；②術(shù)中原發(fā)癌灶無法切除；③肝或肺等臟器有轉(zhuǎn)移；④術(shù)中吻合不滿意。

1.3 治療方法

觀察組：手術(shù)畢向腹腔注入43 ℃～45 ℃無菌雙蒸水2 000 ml，使液體溫度維持在43 ℃左右，15 min后吸盡全部蒸餾水，再注入43 ℃ 5-氟脲嘧啶(5-FU)1.0 g，絲裂霉素(MMC) 10 mg，蒸餾水溶液2 000 ml，最后將茵梔黃和黃芪注射液分別溶于生理鹽水250 ml注入腹腔，15 min后關(guān)腹，留置900 ml灌注液于腹腔，最后分別于劍突下和膀胱直腸陷凹(Dauglas竇)留置中心靜脈導(dǎo)管，夾管以待術(shù)后IHCP用。術(shù)后第4天自劍突處中心靜脈導(dǎo)管用同樣方法(先預(yù)熱腹腔，再灌注溫熱化療液)每日快速灌注1次，注藥后夾管，囑患者反復(fù)變換體位，以利于藥物腹腔均勻分布，6～8 h后自Dauglas竇處中心靜脈導(dǎo)管放出全部液體，1次/d，連續(xù)5 d ，5次為1個療程，每次化療結(jié)束后拔管，每個療程間隔21 d，一般治療4～6個療程。

對照組：術(shù)中用蒸餾水沖洗腹腔后關(guān)腹，術(shù)后4 d應(yīng)用5-FU 1.0 g 加生理鹽水1 000 ml靜脈點滴，6～8 h滴完，連續(xù)5 d，MMC 10 mg 加生理鹽水40 ml靜脈推注，第1天。

1.4 療效評價標準

每次化療結(jié)束后休息3周，復(fù)查血常規(guī)和肝、腎功能，觀察兩組毒副作用，進行生活質(zhì)量評價，并隨訪1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移率以及1、3、5年生存率。毒副作用按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準評判，分為0～4度。生活質(zhì)量按Karnofsky體力狀況計分標準計分，比治療前評分增加gt;10分者為提高，減少gt;10分者為降低，變化不超過10分者為穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，等級資料采用Ridit分析，率的比較用χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組毒副反應(yīng)

觀察組患者的白細胞計數(shù)下降、胃腸道反應(yīng)、腹痛、肝功能異常、腎功能異常的發(fā)生率均明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

表1 兩組毒副反應(yīng)比較(n=58，例，％)

與對照組比較*Plt;0.05

2.2 兩組Karnofsky評分

治療結(jié)束后，觀察組Karnofsky評分提高43例，穩(wěn)定14例，降低1例；對照組Karnofsky評分提高27例，穩(wěn)定26例，降低5例。觀察組生活質(zhì)量改善程度明顯優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。見表2。

表2 兩組Karnofsky評分比較(n=58，例，％)

與對照組比較*Plt;0.05

2.3 兩組1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率及生存率

觀察組1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組，生存率1、3、5年均高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

表3 兩組腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率及生存率比較(n=58，例，％)

與對照組比較*Plt;0.05

3 討論

胃癌根治術(shù)應(yīng)包括充分地胃切除，徹底地胃周淋巴結(jié)清除，完全地消滅腹腔內(nèi)DCC，此三點中任何一點不完善均會導(dǎo)致治療失敗。胃癌術(shù)后的主要致死原因是腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，其中腹腔轉(zhuǎn)移致死者占40％～50％[3]。Kodera等[4]報道，胃癌術(shù)后腹腔游離癌細胞陰性者5年生存率為51.5％，陽性者僅為18.7％。臨床檢測腹腔DCC(+)患者如不予特殊處理，絕大多數(shù)手術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。究其原因系原發(fā)癌浸透漿膜或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)浸透被膜，癌細胞脫落、黏附、種植于腹膜，侵入間質(zhì)，增殖導(dǎo)致腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。雖然腹腔內(nèi)DCC不一定均形成種植，但腹腔是DCC生存的良好環(huán)境。已知晚期胃癌組織和大量DCC均能分泌釋放大量CEA。CEA是癌細胞黏附、著床的有利條件。尤其手術(shù)所致?lián)p傷出血，血液流入腹腔，血液中的白細胞、血小板、血漿均可促進癌細胞與腹膜黏附?？梢娤骨粌?nèi)游離癌細胞和殘存微小癌灶對改善胃癌患者預(yù)后有重要意義[5]。術(shù)中溫熱低滲液腹腔灌注可殺滅DCC。動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究證實腹腔給藥后腹腔液和門靜脈內(nèi)的藥物濃度明顯高于體循環(huán)中濃度并且局部藥物濃度恒定，維持時間長，使腹腔內(nèi)病灶處于高濃度的藥液中，能更有效、更直接殺滅腹腔內(nèi)癌細胞；同時體循環(huán)內(nèi)藥物濃度相對較低，減輕5-FU及MMC的全身毒副反應(yīng)。腹腔內(nèi)藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收后在門靜脈和肝臟內(nèi)形成較高的藥物濃度，有利于防治肝轉(zhuǎn)移癌。熱療(43 ℃～45 ℃)可廣泛阻止癌細胞的周期增殖，甚至直接殺滅癌細胞；又由于熱可導(dǎo)致藥物分子布郎氏運動增強，癌細胞膜通透性增高，進入癌細胞內(nèi)的藥物增多，其殺傷效應(yīng)更加顯著。溫熱聯(lián)合化療藥物對殺傷腫瘤具有協(xié)同作用，可降低化療藥物劑量，溫熱效應(yīng)還可促進腫瘤組織對藥物攝取。低滲液可使癌細胞腫脹、破碎和溶解，低滲環(huán)境促進化療藥物與癌細胞結(jié)合，有利于化療藥物進入癌細胞內(nèi)增強其殺傷作用[6]。T3、T4期胃癌根治術(shù)后腹腔殘留和種植癌細胞的機會較多，而且由于術(shù)后早期體內(nèi)腫瘤負荷最小，腫瘤細胞增殖速度較快，臨床上見到不少患者術(shù)后較早出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。有報告胃癌切除術(shù)后如未輔以其他有效治療，腹膜復(fù)發(fā)率達90％，肝轉(zhuǎn)移達30％。術(shù)后早期腹腔內(nèi)粘連尚未形成，有利于藥物均勻分布，最大面積地作用于腹腔，發(fā)揮最廣泛的殺傷效應(yīng)；而灌注、引流的機械作用，也促進了腹腔內(nèi)不良成分的排出，對減少術(shù)后并發(fā)癥、降低癌癥復(fù)發(fā)率有一定意義。合理的灌注時間安排，既保證了早期及時化療的效果，也減少了可能因早期化療所導(dǎo)致的吻合口愈合不良的風(fēng)險?；谶@樣一個現(xiàn)實，本文設(shè)計于術(shù)中及術(shù)后盡早進行腹腔溫熱化療，旨在維持腹腔內(nèi)及肝內(nèi)(經(jīng)門靜脈吸收入肝)較高的化學(xué)藥物濃度，及時殺滅殘留和種植的癌細胞，從而有效地減少或延緩術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移[7]。術(shù)后早期IHCP可因三者協(xié)同作用，將殘留DCC殺死或降低DCC在腹腔內(nèi)種植，減少腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移[2]。

盡管近來新的抗癌藥不斷出現(xiàn)，但化療的毒副反應(yīng)，晚期患者很難耐受?；熕幬镒钪饕亩靖狈磻?yīng)是血液毒性及腎毒性，如何有效地減輕化療的毒性已經(jīng)成為有效實施化療，減少化療風(fēng)險和改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。筆者近幾年來采用中藥制劑茵梔黃注射液及黃芪注射液聯(lián)合腹腔灌注收到滿意效果。茵梔黃注射液由黃芩、茵陳、梔子提取物制成，有清熱解毒，燥濕利濕，利水消腫，抑菌殺菌，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護肝功能及退黃等作用[8-9]。黃芪注射液為中藥黃芪提取物制成，具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、通脈養(yǎng)心、健脾利濕作用。二藥合用于腹腔內(nèi)灌注能抗感染、抗?jié)B出、利水消腫、緩解粘連等，降低化療藥物的毒性，減低毒副反應(yīng)，為化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用打下基礎(chǔ)，提高患者生存質(zhì)量，但不降低其抗腫瘤的活性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的有效成分黃芪多糖能有效促進胸腺和脾臟的生長，加強損傷的修復(fù)，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，促進T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，增強NK細胞的細胞毒活性，提高機體免疫功能，抑制腫瘤生長。劉曉等[10]研究證明，黃芪能保護和改善骨髓造血微環(huán)境，改善骨髓基質(zhì)細胞，與造血干細胞的接觸，促進粒細胞集落刺激因子等內(nèi)源性細胞因子的分泌，促進造血干細胞的增殖分化，減輕血液系的毒性反應(yīng)。黃芪可促進血細胞的生成，發(fā)育和成熟，使紅細胞和白細胞低下狀態(tài)恢復(fù)到正常水平，使網(wǎng)織紅細胞和巨核細胞的低下狀況恢復(fù)正常。唐錦程等[11]也認為黃芪注射液能減輕鼻咽癌患者放療的毒副作用，保護骨髓，預(yù)防白細胞下降。吳炎等[12]和胡利發(fā)等[13]證明黃芪注射液對肝、腎功能有很好的保護作用。

從本組資料中可以看出，觀察組化療的毒副作用明顯低于對照組，KPS評分及生活質(zhì)量明顯高于對照組；3年及5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移率明顯降低；3年及5年生存率明顯提高。中藥茵梔黃注射液、黃芪注射液聯(lián)合化療藥物腹腔內(nèi)灌注，能顯著改善患者臨床癥狀及全身情況，保護骨髓造血功能，肝腎功能，減輕化療藥物對骨髓功能損傷程度，提高病人的免疫功能，減輕粘連等引起的疼痛，從而改善了腫瘤患者對化療的耐受性，有利于化療順利進行?？傊?，5-FU、MMC、茵梔黃注射液及黃芪注射液聯(lián)合術(shù)中及術(shù)后腹腔溫熱低滲灌注化療起到了減毒增效作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1674-4616.2013.01.007

2012-11-12)