于懷成 石小晶 楊文軍 張春榮 李霜梅

在腦血管病中缺血性腦血管病占70%左右，而由腦小血管病所致的缺血性腦血管病西方國家統(tǒng)計占25%左右，我國對北京地區(qū)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死占缺血性卒中類型的46%［1］。小動脈位于腦血液循環(huán)的終末端，其病變會造成相應(yīng)腦組織持續(xù)和進展的營養(yǎng)不良性損傷，可造成輕度認(rèn)知功能損害并發(fā)展至癡呆。尼莫地平對腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙有肯定的療效，本文旨在討論葉酸、甲鈷胺與尼莫地平合用對腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙的療效，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2008年7月至2012年6月我院神經(jīng)內(nèi)科住院患者165例，都經(jīng)顱腦MRI檢查，符合腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死、腦微出血等，符合腦小血管病所致的缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且都伴有認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知功能障礙采用蒙特利爾(MoCA)認(rèn)知評估量表(北京版)［2］進行評分，MoCA評分均≤25分?；颊唠S機分為2組，治療組88例:男50例，女38例;年齡(60±4)歲;受教育程度(9．2±1．6)年;MoCA 評分(19．5±2．8)分;伴高血壓69例，糖尿病22例，血脂異常31例，冠心病24例，吸煙19例，飲酒10例。對照組77例:男46例，女31例;年齡(61±4)歲;受教育程度(8．7 ±2．0)年;MoCA評分(20．1±2．9)分;伴高血壓 54例，糖尿病20例，血脂異常29例，冠心病17例，吸煙13例，飲酒14例。2組患者在年齡、性別、受教育程度、既往病史等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 治療組給予甲鈷胺 500 μg，3次/d，口服;葉酸5 mg，1次/d，口服;尼莫地平30 mg，3 次/d，口服。對照組給予尼莫地平30 mg，3次/d，口服。

1．3 觀察指標(biāo) 治療前給予MoCA量表評分，4個月后進行隨訪，再次給予MoCA量表評分，觀察認(rèn)知功能改善情況。同型半胱氨酸水平的測定采用西門子2400檢測儀，應(yīng)用酶法進行測定。藥物不良反應(yīng)記錄血、尿常規(guī)檢查，心、肝、腎功能檢查及其他不適。

1．4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 12．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P ＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組患者MoCA量表評分比較 治療前2組患者MoCA量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，治療后4個月2組患者MoCA量表評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表1。

表12組患者MoCA評分比較分，±s

表12組患者MoCA評分比較分，±s

注:與對照組比較，*P ＜0．05

個月對照組(n=77)組別 治療前 治療后4 20．1 ±2．9 22．3 ±3．6治療組(n=88) 19．5 ±2．8 25．0 ±2．4*

2．2 2組患者同型半胱氨酸水平比較 治療前2組患者同型半胱氨酸水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，治療后2組患者同型半胱氨酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表2。

表22組患者同型半胱氨酸水平比較分，±s

表22組患者同型半胱氨酸水平比較分，±s

注:與對照組比較，*P ＜0．05

個月對照組組別 治療前 治療后4 26±9 26±7治療組 28±6 19±4*

2．3 不良反應(yīng)比較 各項指標(biāo)均無明顯異常，只有少數(shù)患者出現(xiàn)了面色潮紅，頭脹等不適，不影響治療，均未造成患者停藥。

3 討論

腦小血管病是指由小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、小靜脈病變引起的疾?。?］，但目前廣泛認(rèn)為的腦小血管病是指由小動脈及微動脈血管病。對于其血管直徑的范圍目前仍有爭議，國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為其直徑為30～300 μm，而國外學(xué)者認(rèn)為直徑為100～400 μm［4］。其病理學(xué)表現(xiàn)為纖維素樣壞死、透明樣變性、出血、閉塞等，不同于動脈粥樣硬化［1］。腦小血管病包括腔隙性腦梗死、Binswanger腦病，伴有皮質(zhì)下腦梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(CADASIL)和淀粉樣變性腦動脈病(CAA)。腦小血管病可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，已被許多研究證實［5］。腦小血管病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機制:(1)單一小動脈阻塞導(dǎo)致散在的腔隙性梗死，皮質(zhì)下白質(zhì)受損;(2)由于小動脈狹窄和低灌注同時影響多條血管，導(dǎo)致2個或多個動脈的邊緣帶缺血，使側(cè)腦室和深部白質(zhì)受損。腔隙性腦梗死或深部白質(zhì)破壞了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害甚至癡呆［6］。多項研究證實，高同型半胱氨酸是阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)的獨立危險因素［7］。高同型半胱氨酸水平對認(rèn)知功能損害的機制尚不完全清楚，可能通過對腦血管的損傷或者直接的神經(jīng)毒性機制引起了認(rèn)知功能的損害，可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、導(dǎo)致氧化應(yīng)激、激活血小板、影響脂代謝，促進血管平滑肌細(xì)胞增殖及蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化等機制導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈粥樣硬化，造成腦白質(zhì)疏松癥、腦缺血壞死、腦萎縮等。高同型半胱氨酸還能夠促進神經(jīng)元的凋亡、提高神經(jīng)元對興奮性毒物敏感性、影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能，這些均與認(rèn)知功能改變有關(guān)［8］。

尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，其脂溶性高，易于通過血-腦屏障，能夠選擇性作用于腦血管，它既能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣從鈣庫釋放，也能抑制異常的鈣離子內(nèi)流，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而對缺血性神經(jīng)損傷有保護作用［9］。同時它可以減少腦血管周圍組織常見的纖維變性和脂質(zhì)沉積的發(fā)生，亦可有效改善血管性、退行性、混合性癡呆患者的認(rèn)知功能。

本結(jié)果顯示葉酸及甲鈷胺聯(lián)合尼莫地平組對腦小血管病所致的認(rèn)知功能的改善程度明顯好于單獨使用尼莫地平。甲鈷胺為活性維生素B12，易于通過血-腦屏障進入神經(jīng)元，通過甲基轉(zhuǎn)化反應(yīng)促進核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝，甲鈷胺還參與和促進髓鞘的主要成分——磷脂的合成，修復(fù)損傷神經(jīng)元，甲鈷胺還參與乙酰膽堿的生物合成。通過增強神經(jīng)內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成，幫助修復(fù)損傷的髓鞘，甲鈷胺還可直接轉(zhuǎn)入神經(jīng)元，促進軸漿蛋白質(zhì)的合成，使軸突受損區(qū)域再生，加速突觸傳遞恢復(fù)，因此改善認(rèn)知功能。本試驗顯示甲鈷胺與葉酸合用可降低同型半胱氨酸水平。因此可以改善認(rèn)知功能。

總之，甲鈷胺通過修復(fù)損傷的神經(jīng)元、神經(jīng)組織，參與乙酰膽堿的生物合成來改善認(rèn)知功能。而高同型半胱氨酸血癥已被證實為動脈硬化，腦血管病及認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。甲鈷胺加葉酸可降低同型半胱氨酸的水平，因此可以改善認(rèn)知功能障礙，葉酸、甲鈷胺聯(lián)合尼莫地平對認(rèn)知功能的改善作用明顯優(yōu)于單獨使用尼莫地平，而且用藥安全，無不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 張薇薇．腦小動脈?。腥A老年心腦血管病雜志，2009，11:939-940．

2 Nasreddine ZS，Phillips NA，Bedirian V，et al．The montreal cognitive assessment，MoCA:a biref screenin tool for mild cognitive impairment．J Am Geiratr Soc，2005，53:695-699．

3 Schmidtke K，Hull M．Cerebral Small vessel disease:How does it progress．J Neurol Sci，2005，229-230:13-20．

4 Arboix A，marti-Vilalta JL．Lacumar atrocke．Expert Rev Neurother，2009，9:179-196．

5 Lam A，Hamiltion-Bruce MA，Jannes J，et al．Cerebral small Vessel disease:genetic risk assement for prevention and treatment．Mol Diagn Ther，2008:145-156．

6 李舜偉．小卒中大麻煩:關(guān)于腦血管病解決之道的思考．中國醫(yī)學(xué)論壇報，2011-02-12．

7 Schafer JH，Glass TA，Bolla KI，et al．Homocysteine and cognitive fun ction in a population-based study of older adults．J AM Gen’-ATR SOC，2005，53:381-388．

8 劉險峰，張國華．同型半胱氨酸與輕度血管性認(rèn)知障礙．國際腦血管病雜志，2007，15:762-765．

9 Asanot T，IKegaki I，Sotoh S，et al．Blockade of in tracellular actions of calcium may protece against ischemic damage totheger bilbrain．Br pharmacol，1991，103:1935-1938．