鄧林凱　李春潔　李茜　張玉奎　趙洪偉

[摘要] 目的 評價牙周治療對部分心血管疾病危險因素的控制效果。方法 對Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對照試驗庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE）數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時間為2011年10月13日；同時對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步檢索。由兩位評價者分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。運用Revman 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入6篇隨機(jī)對照試驗，涉及患者682例，偏倚風(fēng)險評價顯示1個研究為低偏倚風(fēng)險，1個研究為中偏倚風(fēng)險，4個研究為高偏倚風(fēng)險。Meta分析的結(jié)果顯示，牙周治療并不能明顯改善患者血清C-反應(yīng)蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂的水平（P>0.05），但在改善患者血清高密度脂蛋白水平方面效果明顯[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]。結(jié)論 牙周治療對改善患者血清高密度脂蛋白水平有較明顯的效果，但還需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗的支持。

[關(guān)鍵詞] 牙周治療； 心血管疾病； 牙周炎； Meta分析； 系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R 781.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/hxkq.2013.05.005

心血管疾病是目前全世界患病率較高的疾病之一，每年可造成至少1.71×106例患者死亡[1]。病因?qū)W研究對防治心血管疾病非常重要，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確定了一些致病因素，其中牙周炎被認(rèn)為與心血管疾病有一定的關(guān)聯(lián)性[2]。牙周炎癥可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，同時大量的牙周細(xì)菌可能因局部炎癥進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，而這些均是導(dǎo)致心血管疾病的直接原因。臨床研究[3]顯示，牙周炎患者的心血管疾病發(fā)生率明顯高于牙周健康的患者?；谶@一現(xiàn)象，有學(xué)者提出，通過治療牙周炎可能降低心血管疾病的發(fā)生率[4]，但該理論并未得到大規(guī)模的臨床試驗的證實。本研究旨在通過系統(tǒng)評價的方法，評價牙周治療對部分心血管疾病危險因素的控制效果。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本系統(tǒng)評價擬納入的臨床隨機(jī)對照試驗（ran-domized controlled trial，RCT）要求如下。1）患者類型：被診斷為慢性牙周炎的患者，牙周袋深度要求大于等于4 mm；2）干預(yù)方式：試驗組患者接受牙周基礎(chǔ)治療，其中必須包括齦下刮治（scaling and root planning，SRP），對照組患者不接受常規(guī)牙周基礎(chǔ)治療；3）療效評價指標(biāo)：血漿C-反應(yīng)蛋白（C-

reactive protein，CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein chole-sterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C）、甘油三脂（triglyce-rides，TG）。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選

文獻(xiàn)檢索包括電子檢索和手工檢索兩個部分。電子檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對照試驗庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMB-ASE）數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2011年10月13日。英文檢索詞包括：periodon-tics、cardiovascular diseases、thrombosis、periodon-tal diseases、oral health，檢索式與Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的檢索RCT的高敏感檢索式相結(jié)合[5]；中文檢索詞包括：牙周炎、牙周治療、心血管疾病、中風(fēng)、冠心病。手工檢索主要包括對所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追索，同時包括2000—2010年間舉行的牙周疾病相關(guān)的國內(nèi)會議記錄。

文獻(xiàn)的納入過程由兩位研究者獨立進(jìn)行，對有分歧處通過討論解決。

1.3 偏倚風(fēng)險評價

文獻(xiàn)的偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)參照Cochrane系統(tǒng)評價者手冊5.0版介紹的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，分別對各研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪、選擇性報告及混雜偏倚進(jìn)行評價。各研究的綜合偏倚風(fēng)險分為低（A）、中（B）和高（C）共3個等級（考慮到本系統(tǒng)評價的結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo)，因此在各研究的綜合偏倚風(fēng)險評價中不考慮盲法造成的影響）[5]。偏倚風(fēng)險評價由兩位研究者獨立完成，有分歧處通過討論解決；同時通過電子郵件的方式聯(lián)系原文作者，對文中未描述清楚的部分進(jìn)行詢問。

1.4 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的建議設(shè)計數(shù)據(jù)提取表格，其內(nèi)容主要包括：研究的基本信息，包括研究設(shè)計、患者類型及一般資料、牙周治療的具體情況（如是否使用齦下刮治）、其他干預(yù)措施、隨訪及失訪處理，結(jié)果數(shù)據(jù)及其他反映研究質(zhì)量的指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取仍由兩名研究者獨立完成，對有爭議處討論解決。

1.5 Meta分析

Meta分析采用Revman 5.1進(jìn)行。各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用I2統(tǒng)計量表示。效應(yīng)統(tǒng)計量根據(jù)各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行選擇，若各研究之間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2>50%，P≤0.10）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則使用固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計學(xué)方法采用Inverse Variance法，對計量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，并計算其95%可信區(qū)間，假設(shè)檢驗采用z檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，同時使用敏感分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出819篇文獻(xiàn)。經(jīng)過初步篩選后，809篇文獻(xiàn)不符合納入要求并被排除。進(jìn)一步瀏覽全文后，排除4篇文獻(xiàn)，其中3個研究未明確報告所需結(jié)局指標(biāo)，1個研究結(jié)局指標(biāo)報告不正確。最終納入文獻(xiàn)數(shù)為6篇[6-11]，涉及患者682例。

2.2 納入研究的特征及偏倚風(fēng)險

納入的6篇文獻(xiàn)中，5篇采用了牙周基礎(chǔ)治療與不處理相比較的方式，1篇使用了牙周基礎(chǔ)治療與齦上潔治相比較的方式。1篇文獻(xiàn)為低偏倚風(fēng)險，1篇為中偏倚風(fēng)險，其余為高偏倚風(fēng)險（表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CRP 5篇文獻(xiàn)報告了牙周基礎(chǔ)治療對患者血清CRP的影響，結(jié)果顯示，在進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療2～

6個月以后，治療組與不治療組血清CRP之間無明顯差別[MD=-0.09，95%CI（-0.31，0.13），P=0.43]（圖1）。敏感分析排除權(quán)重較大的Taylor（2010）的研究后結(jié)果顯示，牙周治療在改善血清CRP上仍然無明顯效果[MD=-0.26，95%CI（-0.84，0.32），P=0.38]。

2.3.2 TC 4篇研究報告了TC的結(jié)果（表2）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有顯著異質(zhì)性（I2=70%，P=0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清TC中作用不大[MD=-0.01，95%CI（-0.35，0.33），P=0.96]。

2.3.3 LDL-C 4篇研究報告了LDL-C（表2）。異質(zhì)性檢驗顯示：各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯（I2=81%，P=0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清LDL-C中的作用不夠明顯[MD=-0.16，95%CI（-0.49，0.17），P=0.35]。

2.3.4 HDL-C 4篇研究報告了HDL-C的結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療能夠顯著提高患者血清HDL-C水平，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]（圖2）。

2.3.5 TG 僅有3篇研究正確報告了患者血清TG的變化（表2）。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清TG中并無顯著效果[MD=0.03，95%CI（-0.04，0.11），P=0.37]。

3 討論

心血管疾病是目前世界范圍內(nèi)主要致死疾病之一。許多危險因素如吸煙、飲酒、全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是心血管疾病的病因，但是這些病因并不能夠完全解釋心血管疾病的成因[12]。近年來，隨著對牙周炎及其與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系研究的深入，牙周炎與心血管疾病的關(guān)系逐漸引起研究者的重視[13]，并已得到個別系統(tǒng)評價的證實[14]。在基礎(chǔ)研究方面，研究者們也發(fā)現(xiàn)，牙周細(xì)菌可以侵入處于炎癥狀態(tài)的牙齦，黏附于紅細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)，并進(jìn)一步改變血管反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞動脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)，同時進(jìn)攻巨噬細(xì)胞[15]；除此以外，牙周致病菌還可以在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成中起到一定作用，并且可以在遠(yuǎn)離口腔的區(qū)域介導(dǎo)細(xì)胞特異性的內(nèi)源性免疫炎癥路徑并導(dǎo)致慢性炎癥[16]。至此，牙周炎與心血管疾病之間的聯(lián)系可以被認(rèn)為基本確立。由此，通過控制牙周炎來進(jìn)一步控制心血管疾病的發(fā)生的設(shè)想也有可能實現(xiàn)。大量的臨床研究者在這一方面進(jìn)行了深入的研究，特別是對牙周治療在改善心血管危險因素，如LDL-C、HDL-C、TG等的方面研究甚多，然而到目前并未得出明確的結(jié)論[17]。

本研究通過系統(tǒng)評價的方法評價牙周治療在干預(yù)部分心血管疾病危險因素中的作用，其結(jié)果顯示，牙周治療對患者血清CRP、TC、LDL-C和TG的改善無明顯效果；但是，對患者血清HDL-C的控制效果良好。CRP是反映全身炎癥狀況的指標(biāo)，而TC、TG、LDL-C、HDL-C均是與心血管疾病關(guān)系密切的指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，牙周治療在治療后3個月至半年中對患者全身炎癥狀態(tài)改善不夠明顯；但對HDL-C水平可顯著改善，提示對降低患者心血管疾病危險因素有一定意義。牙周治療改善患者牙周組織的炎癥情況，進(jìn)而減少全身炎癥因子、防止牙周致病菌進(jìn)入血液，可能有助于控制心血管疾病的發(fā)生。Offenbacher等[9]比較了進(jìn)行和不進(jìn)行牙周治療的人群中心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，結(jié)果顯示在2年隨訪中，牙周治療能夠減少心血管疾病發(fā)生率的37%。由此可見，牙周治療在心血管疾病的控制中有一定的效果。

雖然本系統(tǒng)評價納入了RCT，證據(jù)可信度較高，但是該系統(tǒng)評價仍存在一定的偏倚風(fēng)險。1）納入的6個RCT中，僅有1個研究有低偏倚風(fēng)險，1個研究存在中度偏倚風(fēng)險，其余研究均存在高度偏倚風(fēng)險，例如Offenbacher等[9]的研究由于存在沾染和干擾，結(jié)論的可信度降低。2）研究之間的臨床異質(zhì)性不能完全消除，如牙周治療的方法稍有區(qū)別，部分研究使用了分區(qū)牙周治療的方式，部分研究采用了一次性全口牙周基礎(chǔ)治療的方式；各研究對患者的隨訪時間差異較大，介于2個月到半年之間。3）在系統(tǒng)評價的過程中，4個研究的作者回信就未在文章中說明的問題進(jìn)行了解釋，其余研究則對于未說明的問題無回信解釋，使其偏倚風(fēng)險的評價受到一定影響。4）心血管疾病存在大量危險因素，如動脈粥樣硬化、全身炎癥狀態(tài)等，但這些因素不能通過客觀指標(biāo)進(jìn)行反應(yīng)，因此本研究選擇了部分能通過血液學(xué)檢測的指標(biāo)作為療效判定指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示：牙周治療對改善患者HDL-C有較明顯的效果，但還需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗的支持。筆者建議在今后的研究中應(yīng)注意下列問題：1）牙周基礎(chǔ)治療應(yīng)該是建立在完全控制患者牙周炎癥的基礎(chǔ)上，不應(yīng)該僅僅給予治療組患者1～2次的牙周治療；2）應(yīng)該盡可能使用心血管疾病的發(fā)病率或死亡率等指標(biāo)評價牙周治療對心血管疾病的效果；3）在進(jìn)行研究的過程中應(yīng)嚴(yán)格控制研究質(zhì)量，詳細(xì)報告關(guān)鍵的方法學(xué)實施情況，減少報告缺陷對研究質(zhì)量的影響。

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（本文編輯 石冰）