李寶文 馬文俊 賈 明 東知多杰

(青海阿如拉藏醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司，青海 西寧 810003)

安兒寧顆粒為藏藥復方制劑，由天竺黃、紅花、人工牛黃、巖白菜、甘草、高山辣根菜、短管兔耳草、白檀香、唐古特烏頭九味中藥組成，具有清熱祛風，化痰止咳的功效。用于小兒風熱感冒，咳嗽有痰發(fā)熱咽痛，上呼吸道感染等。目前，已上市的安兒寧制劑為安兒寧顆粒，是以蔗糖為輔料，以傳統(tǒng)的濕法制粒工藝制備而成，其蔗糖含量近90%。由于蔗糖不宜于糖尿病等禁糖患者，且易導致齲齒及引發(fā)肥胖等。鑒于安兒寧顆粒含蔗糖量大，每次服用量大。本研究以傳統(tǒng)藏醫(yī)藥理論為指導，在不改變提取工藝的基礎上，以甜菊素為輔料制備無蔗糖型安兒寧顆粒—安兒寧顆粒(無蔗糖)，其工藝是集混合、制粒、干燥等一體的制備顆粒技術，是一種低能耗、低污染、綠色的顆粒成型方法。

1 材料和方法

1.1 材料:處方中組成的各中藥材(購自青海九州中藥飲片廠);輔料:甜菊素(河南明瑞食品添加劑有限公司)可溶性淀粉(河南明瑞食品添加劑有限公司);水溶性淀粉(河南明瑞食品添加劑有限公司);糊精 (河南明瑞食品添加劑有限公司)，以上輔料均為藥用級。

1.2 方法

1.2.1 浸膏制備［1－2］:除人工牛黃外，紅花、白檀香提取揮發(fā)油后的藥渣與其余藥材混合，加水提取兩次，第一次3h，第二次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.26(50℃)的清膏，加入兩倍量的95%乙醇，攪拌均勻后靜置24h，取上清夜，濃縮至相對密度為 1.30 ～1.35(50℃)的清膏。備用。

1.2.2 顆粒成型率的測定:取樣品顆粒稱重，分別過1號篩與4號篩，收集能通過1號篩而不能通過4號篩的顆粒稱重，按下式計算成型率:

成型率(%)=通過1號篩而不能通過4號篩顆重 /樣品顆粒重 ×100%

1.2.3 吸濕百分率的測定:稱取樣品顆粒約1g，置稱量瓶干燥至恒重后精密稱取重量，置于相對濕度為75% 的密閉干燥器中，室溫放置，定時取出精密稱量，按下式計算吸濕百分率。吸濕百分率(%)=(吸濕后重量 －吸濕前重量)/吸濕前重量 ×100%

2 顆粒輔料的篩選

2.1 輔料的篩選［3－4］:實驗設計見表 1。

表1 輔料的篩選

取3份稠膏，每份50 g，按表 1方案進行實驗。按上表設計，加入所列相應的輔料各200 g，混勻，用95% 乙醇制軟材，過14目篩制粒，55℃烘干，依次過1號篩及4號篩，收集通過1號篩而不能通過4號篩的顆粒，稱重，計算成型率。取上述各樣品顆粒約1 g，60℃恒重后，精密稱定，置于相對濕度為75% 的密閉干燥器中，室溫放置，隔24 h測定其吸濕性，至顆粒輕搖不散完全吸濕結塊。將不同輔料制成的樣品顆粒的成型率與吸濕百分率進行綜合評分，確定最佳輔料。結果見表2。

表2 單一輔料篩選綜合評分

3號樣品的成型率及吸濕率均較差，從綜合評分可知，用糊精作為輔料效果較好，顆粒成型率高 ，吸濕性小 ，符合顆粒劑輔料的質量要求。

2.2 根據(jù)糊精、甜菊素的用量設計試驗

2.2.1 取6份提取濃縮好的清膏(為一個處方量的1/10);

2.2.2 根據(jù)已確定的糊精、甜菊素總用量(263.3g、425g)，以及甜菊素代替蔗糖矯味的用量(3、4、5g)進行試驗，達到確定糊精、甜菊素用量的目的。設計試驗

表3 糊精、甜菊素的用量設計試驗

根據(jù)以上原輔料配比進行試驗，1、2、3號配比有利于后續(xù)工藝研究的進行，便于烘干、粉碎;而4、5、6號配比不利于后續(xù)操作。因此確定處方中輔料總量為430g，即制劑量為500g。

在確定制劑量的基礎上，針對1、2、3號試驗，進行了后續(xù)操作(烘干、粉碎)，得到的細粉進行甜菊素用量的確定性試驗。

表4 甜菊素用量的確定性試驗

試驗結果表明:甜菊素作為矯味劑，1/10處方量的清膏用量0.5g為宜。即一個處方甜菊素用量為5g。

3 成型工藝的選擇［5］

取剩余的清膏，加0.4倍處方量的人工牛黃和糊精170g、甜菊素2g混勻，烘干，粉碎成細粉與試驗3所得的細粉混合。備用。

3.1 粘合劑乙醇濃度的選擇

分別以65%、75%、85%不同濃度的乙醇為粘合劑制粒，選擇顆粒的合格率、機械強度、溶解性作為考察指標，確定適宜的制粒酒精濃度。

試驗方法:取上述粉碎的細粉，均勻的分成3份，分別以 65%、75%、85% 不同濃度的乙醇為粘合劑制粒［6－7］，制粒采用手工擠壓法，合格率經制得的顆粒烘干后整?？疾?。其試驗結果如下:

表5 粘合劑乙醇濃度的選擇

試驗結果表明:75%的乙醇制得的顆粒，合格率高、不易碎、溶解性合格。因此選用75%乙醇進行顆粒的制備。

3.2 揮發(fā)油的處理［8］

揮發(fā)油用少量的乙醇溶解，在合格的顆粒上噴灑均勻，密閉放置一段時間，即可。

3.3 顆粒流動性的考察

置的坐標紙上1cm的高度處，將75%乙醇制得的顆粒沿漏斗倒入直到形成的粉末圓錐休尖端接觸到最下的漏斗口為止。由坐標紙測出圓錐底部的直徑，計算出休止角(tgα=H/R/2)。結果見表6。

表6 休止角測定

結果表明:顆粒休止角小于45°，說明75%乙醇制得的顆粒流動性較好。

3.4 顆粒臨界相對濕度的測定

3.4.1 試驗方法:將75%乙醇制得的顆粒放入恒重的稱量瓶內［9－10］，準確稱量，分別置于盛有不同濃度硫酸和不同鹽的飽和溶液的玻璃干燥器內，于25℃恒溫放置72h，取稱重，計算吸濕百分率。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，繪制臨界相對濕度曲線。

3.4.2 試驗結果:見表7。

表7 臨界相對濕度考察結果

表7 結果表明，顆粒的臨界相對濕度為71.08%，即制粒、填充時的車間環(huán)境濕度應控制在71.08%以下。

4 制備工藝的小試生產考察

根據(jù)確定的制法，進行三批小試生產，按1倍處方量進行投料，以考察工藝的穩(wěn)定性，重現(xiàn)性，試驗結果如表8。

表8 小試生產考察結果

小試結果表明:確定的工藝具有較好的重現(xiàn)性，穩(wěn)定性，可以進行中試生產。

5 中試生產考察

根據(jù)確定的制法，以及小試生產的技術參數(shù)，按處方10倍量投料，進行中試生產，以達到進一步考察工藝的穩(wěn)定性，重現(xiàn)性的目的，試驗結果如表9。

表9 中試生產考察結果

中試結果表明:確定的工藝簡便，具有較好的重現(xiàn)性，穩(wěn)定性，工藝容易控制，產品成品率高。

6 中試生產顆粒的包裝

此次試驗確定的處方制劑量是原處方制劑量的一半，為保證有效成分理論上保持一致，經檢驗合格的中試生產的顆粒，按原規(guī)格的1/2進行包裝，全檢合格后入庫。

7 結論

現(xiàn)生產的安兒寧顆粒所用輔料為蔗糖，使得一些糖尿病患者不能服用;大量蔗糖的應用，其服用量大。經過此次研究，欲將蔗糖輔料更換，使其治療人群范圍擴大;服用量減小。我們根據(jù)處方中藥物的性質，結合制劑的穩(wěn)定性、生產的可行性，對顆粒劑的更換輔料制備工藝進行了研究，并確定了相關工藝參數(shù)。安兒寧顆粒制成無糖型顆粒后，增加了適用范圍，擴大了患者群，減少了輔料用量，為其擴大臨床應用提供了依據(jù)。

［1］謝秀瓊.中藥新制劑開發(fā)與應用［M］.人民衛(wèi)生出版社，1994.

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