金 瀅，蔣 湘，李 艷，黃惠芳，吳 鳴，沈 鏗，潘凌亞

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

宮頸小細胞癌是一種較為罕見的原發(fā)于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，僅占宮頸惡性腫瘤的不足3%［1］。該病理類型惡性程度極高，和宮頸鱗癌及腺癌相比，預(yù)后極差，據(jù)文獻報道分期＞Ⅰb1的患者少有生存超過30個月者［2］。因此，盡快明確其生物學(xué)行為，并找到適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ瑢τ诟纳茖m頸小細胞癌的預(yù)后具有重要意義。但是，由于該疾病的少見性，很難募集到足夠的病例進行前瞻性的隨機對照研究，治療上往往缺乏循癥醫(yī)學(xué)證據(jù)，多參照宮頸鱗癌或肺小細胞癌。本研究總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院收治的14例宮頸小細胞癌患者的病例資料，對其臨床特點、治療和預(yù)后進行總結(jié)，期望對今后宮頸小細胞癌的治療提供參考。

1 臨床資料

自2006年4月至2012年3月，北京協(xié)和醫(yī)院共收治宮頸小細胞癌患者14例(表1)，同期收治宮頸癌患者共1 966例。

1.1 一般情況

14例患者年齡26～66歲，中位年齡38歲，13例患者為育齡期，僅1例66歲的患者絕經(jīng)10年。

1.2 腫瘤分期及轉(zhuǎn)移部位

根據(jù)2009年 FIGO分期［3］，14例患者中Ⅰb1期為5例，Ⅰb2期3例，Ⅱa2期1例，Ⅱb期2例，Ⅳb期3例。在分期為Ⅳb期的3例患者中，遠處轉(zhuǎn)移部位為1例多發(fā)肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，1例肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移，1例肺轉(zhuǎn)移。

1.3 治療

1.3.1 手術(shù):共11例患者接受手術(shù)治療:分期為Ⅰb1-Ⅱa2的9例患者及1例Ⅱb期患者經(jīng)先期化療后，接受了腹腔鏡或開腹的根治性子宮切除術(shù)±雙附件切除術(shù)+盆腔(和/或腹主動脈旁)淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例Ⅳb期患者因術(shù)前可疑宮頸肌瘤行開腹全子宮切除術(shù)。術(shù)后病理高危因素包括:腫瘤侵犯宮頸深肌層或全層者8例，淋巴血管間隙受累者3例，陰道切緣陽性者1例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例。

1.3.2 化療:所有患者均接受了以順鉑為主的化療，主要化療方案為EP(足葉乙甙+順鉑)，另有少數(shù)患者為PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)或TC(紫杉醇+卡鉑)，有1例患者按照肺小細胞癌接受9周方案化療，療程數(shù)分別為2～5個。

1.3.3 放療:參照宮頸鱗癌，有4例Ⅰb1-Ⅱa2期的患者于子宮根治性手術(shù)后接受輔助盆腔放療(外照射+內(nèi)照射)，主要的放療指征為宮頸深肌層浸潤及盆腔淋巴結(jié)陽性，放療同時進行DDP化療增敏，為4～7次。另1例Ⅱb期及1例Ⅳb期患者接受了根治性盆腔放療，于放療前后給予EP方案化療或TC化療增敏。

1.4 隨訪及預(yù)后

14例患者隨訪時間3～51個月，F(xiàn)IGOⅠb1-Ⅱa2期的9例患者中，7例患者無瘤生存，平均隨訪時間18.2月，中位隨訪時間14個月。2例FIGOⅠb1期和Ⅰb2期的患者分別于隨診10個月和9個月時發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。分期為Ⅱb期-Ⅳb期的5例患者中，1例Ⅱb期患者隨訪19個月時盆腔復(fù)發(fā)，另4例患者死亡，總生存期5～12個月。

2 討論

宮頸小細胞癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤，文獻報道其發(fā)病率占所有宮頸惡性腫瘤的小于3%，在本研究中報道的14例病例共占同期本院宮頸惡性腫瘤的0.7%，與文獻報道相符。該病是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，預(yù)后很差，和其他病理類型相比，患者常早期發(fā)生肺、肝、腦、骨和淋巴結(jié)等遠處轉(zhuǎn)移，因此長期生存率低［4］。本研究也發(fā)現(xiàn)該病理類型患者容易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的特點，在14例患者中，有3例起病時即有肺、肝及骨等遠處轉(zhuǎn)移，在治療后復(fù)發(fā)的3患者中，2例為肺轉(zhuǎn)移，僅1例為盆腔局部復(fù)發(fā)。既往文獻報道，F(xiàn)IGO分期晚、腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙、宮頸深肌層浸潤、年齡大及病理為純的小細胞癌為預(yù)后不良的因素［1，5-6］，但近期的兩項病例數(shù)較多的研究進行多因素分析后，發(fā)現(xiàn)FIGO分期是患者預(yù)后的獨立因素［7-8］。但是，即使對于臨床分期ⅠB1-ⅡA的較早期病例，5年生存率也僅有36.8% ～54.0%，遠遠低于宮頸鱗癌和腺癌，對于晚期患者，沒有治愈的可能，Ⅳb期患者5年生存率為0%。在本研究的14例患者中，Ⅱb期以上的5例患者預(yù)后均極差，4例患者短期內(nèi)死亡，存活時間4～15個月，另1例患者存活19個月后腫瘤盆腔復(fù)發(fā)。由此可見，宮頸小細胞癌的最重要的高危因素是臨床期別，本研究中FIGO IB1-ⅡA2期的9例患者中，有7例患者隨訪過程中無腫瘤復(fù)發(fā)，而ⅡB期以上的5例患者中，有4例患者死亡。

表1 宮頸小細胞癌患者病例資料

病理學(xué)上，宮頸小細胞癌的診斷并不困難，其形態(tài)上類似于肺小細胞癌，通常由圓形或梭形細胞組成，胞質(zhì)稀薄，胞核小。多數(shù)病例的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫組化呈陽性，如NSE、Syn、CgA和CD56。文獻報道，約24%的患者腫瘤混合其他病理類型，多為腺癌，而這些混合性病理類型的患者往往預(yù)后較好［9］。在本研究中，有3例患者病理混合腺癌或鱗癌，占21.4%，與文獻報道相似?；旌闲圆±淼幕颊哳A(yù)后較相同期別的純的小細胞癌患者為好，在FIGOⅡB期以上的5例患者，唯一存活的患者為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細胞癌+子宮內(nèi)膜樣癌)，隨訪19個月時盆腔復(fù)發(fā);另2例混合性病理的患者均為IB2期，分別隨訪3個月和27個月無腫瘤復(fù)發(fā)。

鑒于該疾病的少見性，很難募集到足夠病例進行臨床隨機對照研究，因此，目前關(guān)于其治療還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多是來自單中心的經(jīng)驗，或參考其他病理類型的宮頸癌或小細胞肺癌的治療。對于宮頸小細胞癌的治療，目前多數(shù)作者認為，應(yīng)進行多學(xué)科的綜合治療，即包括手術(shù)、放療及化療［6，10-12］。近期，也有嘗試在晚期病例中采用新輔助化療的病例報道［13］。某些研究探討了根治性子宮切除在宮頸小細胞癌治療中的作用，但結(jié)論不一致。Cohen等［7］總結(jié)了多中心的188例宮頸小細胞癌患者的預(yù)后資料，發(fā)現(xiàn)對于FIGOⅠ-ⅡA期患者，根治性子宮切除術(shù)可改善5年生存率(分別為38.2%和23.8%)，并且是獨立的預(yù)后影響因素。但是，在一項臺灣 GOG進行的多中心研究中［8］，對于 FIGOⅠ-ⅡB期患者，選擇臨床期別早、年輕、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤直徑較小的患者進行手術(shù)，結(jié)果顯示，初治時手術(shù)的患者更容易復(fù)發(fā)。這可能是由于兩個中心對手術(shù)指征選擇及術(shù)后輔助治療的差異造成的?？傮w來說，由于該腫瘤較易通過血性播撒的特點，即使是早期病例，僅進行局部治療也是不夠的。因此，有必要對此類患者進行全身化療來兼顧遠處轉(zhuǎn)移的治療。

目前，宮頸小細胞癌的化療細胞方案通常來自肺小細胞癌。2002年以來，確立了EP方案(足葉乙甙+順鉑)在肺小細胞癌治療中首選的化療方案［14］。近期，有作者陸續(xù)報道了其他方案的優(yōu)勢。Noda等［15］報道一項臨床隨機對照研究證實，伊立替康(irinotecan)+順鉑方案在肺小細胞癌治療中的療效優(yōu)于既往的EP方案。但Hanna等［16］未發(fā)現(xiàn)此方案的優(yōu)勢。Hermes等［17］報道伊立替康+卡鉑的生存率顯著優(yōu)于口服足葉乙甙+卡鉑。這些Ⅲ期臨床試驗提示伊立替康在小細胞癌的治療中可能優(yōu)于足葉乙甙。近期，一項來自日本的病例報道也證實了伊立替康+順鉑在宮頸小細胞癌治療中的作用［13］。另外，多數(shù)臨床試驗選擇的化療療程數(shù)為4～6個，但宮頸小細胞癌化療療程數(shù)不確定。我國臺灣的GOG研究［8］表明，晚期的宮頸小細胞癌患者(FIGOⅡB-Ⅳb期)初治時接受5個以上療程的EP化療可獲得更長的無進展生存期。

總之，宮頸小細胞癌是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，容易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，特別是對于FIGO分期ⅡB期以上的晚期患者，很難獲得長期生存，治療應(yīng)采用包括手術(shù)、放療和化療的綜合治療模式。

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