章真

局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前的新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)已成為了標(biāo)準(zhǔn)治療模式。新輔助放化療較術(shù)后放化療能有效提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，并增加保肛的機(jī)會。新輔助放化療后，約20%左右的患者能獲得病理完全緩解(pathologic complete regression，pCR)，而且顯示有生存獲益[1]。

新輔助治療的應(yīng)用，治療模式的改變帶來了相應(yīng)的治療選擇和評價及后續(xù)治療的變化。如何應(yīng)用臨床特征、影像信息、治療生物信息來指導(dǎo)和評判新輔助治療，新輔助治療后不同反應(yīng)情況下的后續(xù)治療選擇是目前研究熱點?？捎糜谥笇?dǎo)治療策略的生物標(biāo)記尚未得到公認(rèn)，將臨床特征的具體細(xì)化，結(jié)合治療后的反應(yīng)可以作為分層治療策略的指導(dǎo)參考，以避免過度治療和治療不足。在直腸癌新輔助放化療中，主要考慮的因素有治療前的腫瘤特征，以及治療后療效反應(yīng)對治療選擇的指導(dǎo)作用。通過這些特征結(jié)合療效預(yù)測及預(yù)后的指標(biāo)，逐步適應(yīng)個體化治療時代的要求。

一、影像信息對新輔助放療的指導(dǎo)

直腸癌的新輔助放療有兩種模式：常規(guī)分割，長療程放化療和大分割短程單純放療。而且隨機(jī)III期臨床研究顯示，這兩種放療模式均較術(shù)后輔助放化療有更高的局部控制優(yōu)勢[2-3]。對于需要通過新輔助放療降期，提高腫瘤切除率而言，新輔助的常規(guī)分割放化療較大分割短程放療更有治療獲益。如何合理的根據(jù)腫瘤的特征運用這兩種模式，需要根據(jù)核磁共振(MRI)的信息來指導(dǎo)。

MRI是直腸癌分期的重要手段，可以提供判斷環(huán)周切緣狀態(tài)的信息，而環(huán)周切緣是與局部復(fù)發(fā)和生存預(yù)后相關(guān)的因素。MRI提供的環(huán)周切緣狀態(tài)，結(jié)合腫瘤的其他高危復(fù)發(fā)信息，可以為新輔助放療方式的選擇提供指導(dǎo)。主要的MRI信息有：直腸系膜間隙<1 mm(因環(huán)周切緣是術(shù)后指標(biāo)，在術(shù)前影像中采用直腸系膜間隙的概念)；低位直腸腫瘤，位于提肛肌水平及以下；腫瘤侵犯的直腸周圍脂肪厚度>5 mm、T4a、N2等因素，常規(guī)分割放化療較短程大分割放療，可使腫瘤有更多腫瘤降期機(jī)會，提高局部控制率。Chua等報道了采用MRI高危復(fù)發(fā)信息指導(dǎo)下，常規(guī)分割新輔助放化療后，局部晚期，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的療效，新輔助放化療后獲益，pCR率為20%，5年OS為75%，PFS為64%.而MRI信息指導(dǎo)下，如無這些相關(guān)高危因素，短程大分割放療也可作為新輔助放療方式的選擇。

二、直腸癌新輔助放化療中病例的選擇

對于T4期的患者，術(shù)前放化療已證實可提高R0切除率和療效。新輔助放化療人群選擇的爭議主要在T3N0的患者。已有不同的學(xué)者對相關(guān)的臨床特征進(jìn)行分析研究，包括腫瘤的位置，神經(jīng)侵犯等對直腸癌復(fù)發(fā)的意義。對于沒有神經(jīng)侵犯高危因素的pT3N0患者，Peng等[4]的研究表明，其5年局部復(fù)發(fā)率僅為7.9%，低于存在神經(jīng)侵犯患者2.5倍(22.7%，P=0.017)，提示對于這部分無復(fù)發(fā)高危因素的T3N0患者，新輔助放化療的作用可能有限。腫瘤位于直腸不同的部位，局部復(fù)發(fā)的幾率也有不同，距肛緣大于10cm的高位直腸癌單純手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險較中低位明顯降低[3]，新輔助放化療對這部分患者的作用同樣可能受到限制，但目前尚無大規(guī)模隨機(jī)臨床研究的證實。這些研究的注重點均在與T3腫瘤相關(guān)的臨床特征，而另一關(guān)注點是對T3腫瘤本身，存在有不同的亞組，也就是腫瘤在腸壁中侵犯深度的差異對治療選擇而產(chǎn)生的影響。

(一)T3亞組

研究表明隨著腫瘤浸潤深度的增加患者預(yù)后明顯變差，T3腫瘤定義為侵犯超過直腸固有肌層，但侵犯的距離差異很大，Merkel等[5]的研究表明，不論淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，T3腫瘤浸潤深度<5 mm的患者5年腫瘤相關(guān)生存率為85%，顯著高于T3，浸潤深度≥5 mm患者的54%(P<0.0001)。Shin等[6]分析的291例T3直腸癌患者中，按侵犯深度將T3分為4個亞組：T3a為腫瘤<1 mm，T3b為腫瘤1～5 mm，T3c為腫瘤5～15 mm，T3d為腫瘤>15 mm，5年DFS在4個亞組人群中分別為，86.5%，74.2%，58.3%和29%(P<0.001)。已經(jīng)用于直腸癌術(shù)前MRI浸潤深度的評估有兩個分類系統(tǒng)，ESMO標(biāo)準(zhǔn)和RSNA標(biāo)準(zhǔn)。ESMO標(biāo)準(zhǔn)：T3a為腫瘤<1 mm，T3b為腫瘤1～5 mm，T3c為腫瘤5～15 mm，T3d為腫瘤>15 mm。RSNA標(biāo)準(zhǔn)：T3a為腫瘤<5 mm，T3b為腫瘤5～10 mm，T3c為腫瘤>15 mm。ESMO標(biāo)準(zhǔn)較RSNA標(biāo)準(zhǔn)更為精確，但增加了測量的難度，可重復(fù)性低，浸潤深度為5 mm是目前較為通用的截斷值[7-8]，RSNA標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中更具應(yīng)用價值。在對200例ypT3的患者進(jìn)行亞組分析時，發(fā)現(xiàn)浸潤深度是獨立的預(yù)后因子，浸潤深度<5 mm(T3a+T3b)的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于浸潤超過5 mm(T3c+T3d)的患者。目前T3亞組的分類在直腸癌術(shù)前MRI評估中已開展應(yīng)用，但在術(shù)后的病理評估中尚未正式納入TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。MERCURY研究[9]顯示，對于MRI評價為無高危因素如直腸系膜間隙無侵犯、脈管內(nèi)無癌栓，并且浸潤深度<5 mm的患者，單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率僅為1.7%。

(二)依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險分組的治療推薦

2013年ESMO指南首次推薦對直腸癌應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行分層治療，分層指標(biāo)主要依據(jù)治療前MRI評價結(jié)果，包括腫瘤浸潤深度(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(N分期)、距肛門距離、直腸系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)和腸壁外脈管(extramural vascular invasion，EMVI)侵犯情況等，然后根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險分為極低危組、低危組、中危組和高危組[10]，分層后的治療模式較以往的統(tǒng)一模式有所區(qū)別，更為細(xì)化，在這四組中，極低危組可以不接受新輔助放化療而直接手術(shù)。其他三亞組的治療方式分別為：低危組，T1～2期直腸癌；早期的T3N0患者，MRI評估腫瘤浸潤深度<5 mm、MRF和EMVI未受侵犯，并且腫瘤位于提肛肌以上，可直接進(jìn)行手術(shù)，若術(shù)后病理報告不良預(yù)后因素如存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或環(huán)切緣陽性等，再補(bǔ)充行放化療或化療。中危組，低位的T2期，T3腫瘤浸潤深度≥5 mm并且MRF未受侵犯的T3期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或是部分T4a(如僅侵犯部分腹膜)患者，新輔助放化療對該類患者能有效降低局部復(fù)發(fā)率，放化療具體選擇長療程或是短療程仍有爭議，但長療程放化療的優(yōu)勢是pCR率更高。高危組，MRF受侵犯的T3期直腸癌，以及T4a、T4b或髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，長療程的放化療后間隔6～8周手術(shù)是治療的首選模式，如高齡或是不能耐受長療程放化療的患者可考慮5×5Gy短療程放療。

對復(fù)發(fā)高危因素的評估可指導(dǎo)后續(xù)分層治療，這也依賴于高分辨MRI技術(shù)的發(fā)展，對于低危的T3期患者，直接手術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療的比較需要前瞻性研究的證實。

三、直腸癌新輔助放化療后的療效評價

在新輔助放化療后，有部分患者術(shù)后的病理顯示為完全緩解，而且達(dá)到完全緩解的患者，長期隨訪后，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的幾率明顯低于其他患者，提示是否在完全緩解的患者中有非手術(shù)治療的可能性。

手術(shù)后病理結(jié)果是評價放化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于對局切，等待觀察等減小手術(shù)范圍或非手術(shù)手段在直腸癌新輔助治療后的探索開展，對新輔助治療后的臨床療效評估與術(shù)后病理的符合程度，尤其是對治療后完全緩解的評判至關(guān)重要。新輔助治療后的評估包括肛門指診、影像學(xué)及腸鏡檢查等，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查如超聲內(nèi)鏡、CT或常規(guī)MRI等多為形態(tài)學(xué)評估療效，預(yù)測的準(zhǔn)確率在30%～60%之間，因此，探討新的成像技術(shù)或檢測方法對于直腸癌新輔助放化療后的療效評價正是目前研究的熱點。

(一)核磁共振MRI

MRI在術(shù)前新輔助放化療的分期診斷中起著重要作用，因此將其應(yīng)用于放化療后的療效評估也有多家報道.以評估其與放化療后病理結(jié)果的符合性，尤其是臨床判斷完全緩解的價值。然而，各家報道對其在放化療療效的評估價值差異較大，常規(guī)序列的MRI對療效判斷價值較小。Harly[11]報道了5個中心，采用放化療前后MRI再評估的方法，檢驗其預(yù)測價值，但發(fā)現(xiàn)作用較局限。隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，目前多采用彌散加權(quán)，高分辨成像技術(shù)應(yīng)用于直腸癌新輔助放化療的療效評價，采用多個MRI相關(guān)參數(shù)來預(yù)測放化療療效，提高其預(yù)測準(zhǔn)確性。

一項多中心的研究表明，將彌散成像(DWI)聯(lián)合常規(guī)MRI有助于提高不同評估者對pCR診斷的準(zhǔn)確性和一致性。但也有學(xué)者提出治療后瘤床出現(xiàn)的水腫、壞死、纖維化可能使ADC(全稱)值下降，從而影響評估的準(zhǔn)確性[12]。

高分辨成像序列的T2WI可清楚顯示直腸壁的各層結(jié)構(gòu)，MERCURY的研究中，放化療后在高分辨成像序列進(jìn)行磁共振的腫瘤退縮分級(mr Tumor regression grade，mrTRG)及環(huán)周切緣的判斷，可對患者的遠(yuǎn)期生存做出較準(zhǔn)確預(yù)測；而且與病理TRG的符合率較高。Shihab等[13]的研究表明好的mrTRG評分往往與更低的局部復(fù)發(fā)率相關(guān)。因此，在放化療后應(yīng)用高分辨MRI對腫瘤再次進(jìn)行T分期和N分期降期的評估和TRG評分對于指導(dǎo)下一步治療及預(yù)后有很好的臨床價值。

(二)PET-CT功能影像

采用新技術(shù)的MRI在評價腫瘤放化療療效方面有優(yōu)勢，但在區(qū)別pCR及顯微鏡下微病灶殘留的有效性仍較低，還需要結(jié)合其他信息共同評估。18F-FDG PET/CT在預(yù)測pCR敏感性上較有其優(yōu)勢。

直腸癌在放療后兩周出現(xiàn)腫瘤體積縮小即可表現(xiàn)為糖代謝攝取的降低，提示代謝變化可早期預(yù)測放化療療效。van Stiphout[14]等用腫瘤長度、放化療前后腫瘤細(xì)胞對18F-FDG最大攝取值及其變化幾項指標(biāo)建立了一個預(yù)測局部進(jìn)展期直腸癌放化療后pCR的模型，取得了較好的準(zhǔn)確度(AUC=0.86)。此外，Sun[15]的研究顯示在新輔助放化療反應(yīng)較好的一組病人當(dāng)中，18F-FDG PET/CT測量的腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MV)及總病變糖酵解(total lesion glycolysis ，TLG)在放化療前后有更為顯著的差別，提示這些參數(shù)也可能作為療效預(yù)測指標(biāo)。

而對于新輔助放化療后18F-FDG和PET-CT檢測為陰性的患者分析，發(fā)現(xiàn)5年總生存率和無瘤生存率分別為91%和81%，與臨床報道pCR患者的生存率接近，分別為83%和73%[16]。提示PET-CT功能影像的SUV最大值的大小及變化不僅可以作為放化療反應(yīng)的預(yù)測因子，也可能有提示預(yù)后的價值。

然而，PET-CT作為放化療療效評估的手段，也有其不確定性。表現(xiàn)在放化療后復(fù)查PET-CT的時間點在不同研究中的選擇不盡相同，何為療效評估的最佳時間，評估的頻度等均無共識。在PET-CT功能影像的研究中采用最多的是最大攝取值SUV的變化，但對于如何標(biāo)準(zhǔn)化攝取值尚無統(tǒng)一規(guī)定，同時與其他參數(shù)如攝取范圍體積變化的聯(lián)合評估價值均值得進(jìn)一步研究.但總體而言，SUV最大值隨著放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時間的增加而逐漸減小，但需要注意腸道炎癥對葡萄糖攝取的影響，包括放療誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)、炎癥性腸病及偶然的腸道穿孔等。MRI與PET-CT兩者結(jié)合將會對評價直腸癌放化療后的療效更有幫助，也是指導(dǎo)下一步治療策略的關(guān)鍵所在。

四、新輔助放化療療效對后續(xù)治療的影響

(一)對手術(shù)方式的影響

新輔助放化療后腫瘤退縮程度與預(yù)后相關(guān)。腫瘤達(dá)到完全退縮的較退縮差的有明顯的生存獲益。Maas等[17]報道一項薈萃分析納入了3 105例接受新輔助放化療及根治性手術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌患者，其中484例獲得pCR，5年無疾病進(jìn)展生存率(DFS)在pCR組和非pCR組分別為83.3%和65.6%(P<0.0001)，5年總生存率(OS)在兩組分別為87.6%和76.4%(P<0.0001)。pCR的患者顯示了較好的預(yù)后，因此有學(xué)者探索對于完全緩解的患者是否可以降低后續(xù)的治療強(qiáng)度，在手術(shù)方面，提出局切和非手術(shù)治療模式，在術(shù)后輔助化療方面，提出根據(jù)不同的腫瘤退縮程度給予不同的治療。

Habr-Gama[18]等的研究表明放化療后獲得臨床完全緩解(clinical complete regression，cCR)的患者采用觀察的手段其5年OS及DFS分別能達(dá)到83%和92%，與pCR組的88%和100%并沒有明顯差異，她在2014年的最新報道中顯示[19]，在臨床完全緩解后，采用等待觀察方式的患者中，局部復(fù)發(fā)率為31%，因此對放化療后腫瘤臨床完全緩解，采用等待觀察非手術(shù)治療的方式，還需要謹(jǐn)慎.Belluco[20]等回顧性分析了139例接受新輔助放化療的T3N0-1期直腸癌患者，在獲得pCR的患者中，接受TME根治術(shù)或局部切除術(shù)的患者，二者間的生存無差異.這些證據(jù)提示如果放化療后能達(dá)到臨床完全緩解，有降低后續(xù)的治療強(qiáng)度的可能，但必須注意應(yīng)用的適應(yīng)人群，并且對新輔助放化療的療效評估要多方面，盡可能提高療效評估的準(zhǔn)確性。

(二)對輔助化療方案的影響

EORTC22921的研究提示，對新輔助放化療后，術(shù)后病理顯示腫瘤退縮較好的ypT0-2的患者，術(shù)后輔助化療有獲益，而對退縮較差的ypT3-4的患者，未能從術(shù)后輔助化療中獲益。Betts在2011年ASCO報道的薈萃分析中顯示，對手術(shù)后病理報告為完全消退的患者，術(shù)后的輔助化療獲益不大，從而提出對pCR的患者，術(shù)后輔助化療可能為過度治療。這些研究分析的是5-Fu為輔助化療的方案，而FOLFOX方案化療對退縮較差的患者是否可以有提高，2014年的ASCO會議，韓國學(xué)者報道隨機(jī)II期研究[21]，對新輔助放化療后，退縮較差的術(shù)后病理為ypII/III期的患者，比較XELOX與希羅達(dá)單藥輔助化療的差異，二者3年的DFS分別為71.6%和62.9%(P=0.047)。因此，基于新輔助放化療后腫瘤退縮的不同情況，術(shù)后的輔助化療方案可有分層，減低治療毒性。提示pCR的患者，可能無需輔助放療，未到完全緩解但退縮較好的患者可采用單藥，而對退縮較差的患者，聯(lián)合化療可提高無病生存。

五、新輔助化療

在探索性的小樣本報道，采用新輔助FOLFOX治療直腸上段腫瘤獲得30%pCR報道后[22]，對直腸癌新輔助治療，尤其是病灶位于直腸上段，臨床特征提示為預(yù)后相對較好的，有較多的治療中心在探索應(yīng)用新輔助化療的應(yīng)用，但目前尚無結(jié)果報道，研究的方案較多，包括新輔助化療，新輔助化療聯(lián)合放療，新輔助化療聯(lián)合短程放療等，值得探索。

六、腫瘤基因或生物靶標(biāo)為指導(dǎo)

在直腸癌新輔助放化療中，目前尚無得到公認(rèn)的可以作為新輔助放化療應(yīng)用的生物指導(dǎo)靶標(biāo)。報道的研究中與放化療敏感/抵抗基因間無重疊的基因，提示目前尚無公認(rèn)的明確的放化療相關(guān)基因可用于臨床治療的指導(dǎo)。對與放療同步化療藥物相關(guān)的基因的研究可能是另一可用于指導(dǎo)臨床的研究途徑。Tan[23]報道的依據(jù)氟尿嘧啶代謝的TYMS基因型不同表現(xiàn)的pCR率不同而指導(dǎo)放療同期化療方案的研究，給我們很好的啟示作用，其依據(jù)不同基因型治療的不同反應(yīng)率，采用5-Fu單藥或5-Fu聯(lián)合CPT-11，顯示了在反應(yīng)率差的患者中，聯(lián)合應(yīng)用CPT-11可以提高療效，為采用生物靶標(biāo)指導(dǎo)新輔助放化療提供了參考。直腸癌的新輔助治療，在個體化治療的時代，需要我們積累更多腫瘤臨床信息和放療及生物學(xué)信息，以建立可以對腫瘤患者的治療起指導(dǎo)意義的預(yù)測模型，而達(dá)到個體化治療。

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