唐喬喬綜述 宋紅林 張潔清 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

綜述

子宮內(nèi)膜癌與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

唐喬喬△綜述 宋紅林 張潔清 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指部分胰島素與其特異性受體結(jié)合后產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)較正常者低。研究發(fā)現(xiàn)IR不僅能夠引起機(jī)體血糖代謝的異常，同時(shí)也引起機(jī)體其他方面的代謝紊亂。除了高胰島素血癥對子宮內(nèi)膜癌的影響外，IR引起的代謝改變對子宮內(nèi)膜癌亦產(chǎn)生影響。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK促進(jìn)葡萄糖的利用，LKB1作為其上游的調(diào)節(jié)因子，能在多種細(xì)胞內(nèi)磷酸化和活化AMPK，從而起到下調(diào)血糖的作用。

子宮腫瘤；子宮內(nèi)膜癌；胰島素抵抗；LKB1；AMPK

子宮內(nèi)膜癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率有不斷上升的趨勢，目前其確切的發(fā)病因素尚不明。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制的探討，近年來備受關(guān)注的是能量代謝傳導(dǎo)通路的異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。能量代謝傳導(dǎo)通路異常的表現(xiàn)之一為代謝綜合征。代謝綜合征是近20年來才認(rèn)識的一種流行病，它與脂肪及糖等代謝有關(guān)。代謝綜合征包括胰島素抵抗、中心性肥胖、糖耐量異?；蛱悄虿?、高血壓病和血脂代謝紊亂等多種疾病，也稱為胰島素抵抗綜合征，而胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是代謝綜合征發(fā)病的基礎(chǔ)。目前對于研究子宮內(nèi)膜癌與IR的關(guān)系日益被重視。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示子宮內(nèi)膜癌的高危因素主要有肥胖、高血壓病、糖尿病以及多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等［1］。而IR則是肥胖、高血壓病、糖尿病以及PCOS共同的病理生理基礎(chǔ)。提示子宮內(nèi)膜癌可能與IR、高胰島素血癥存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。為進(jìn)一步闡明子宮內(nèi)膜癌與IR的關(guān)系，為研究子宮內(nèi)膜癌與IR提供理論基礎(chǔ)，本文就近年來子宮內(nèi)膜癌與IR的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LKB1與IR

LKB1基因亦稱STK11（serine/threonine protein kinase11），是由Hemminki等［2］采用定位候選克隆的方法于1998年從Peutz-Jegherssyndrome（PJS）患者的血液細(xì)胞中克隆出來的一種基因。PJS患者的息肉細(xì)胞中野生型LKBl基因的等位基因缺失會導(dǎo)致LKBl基因的表達(dá)失活，與其錯構(gòu)瘤性息肉向腺瘤和癌變的發(fā)展密切相關(guān)，因此LKBl基因被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。

有研究表明，在胃癌、結(jié)直腸癌［3］、膽管癌［4］、肝癌、胰腺腫瘤［5］、睪丸腫瘤、卵巢腫瘤［6］、子宮頸癌［7］和黑色素瘤以及肺癌等腫瘤中，均有LKB1基因的體細(xì)胞突變。LKB1基因能在多種細(xì)胞內(nèi)磷酸化和活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和細(xì)胞增殖。Hawley等［8］在子宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，Hela細(xì)胞不表達(dá)LKB1，在這些細(xì)胞中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside，AICAR）以及二甲雙胍類藥物均不能激活A(yù)MPK，但在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染LKB1以后可恢復(fù)激活A(yù)MPK。在LKB1+/+小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）中，AICAR以及二甲雙胍類藥物均能激活A(yù)MPK，但在LkB1-/-MEFs中不能激活。因此LKB1是激活A(yù)MPK的必要因素。Sakamoto等［9］研究小鼠肌肉組織AMPK的活性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)LKB1的表達(dá)控制在正常水平的10%時(shí)，AMPK的磷酸化和活化顯著降低；在LKB1缺失的肌肉組織中，AMPK則完全失活。并且當(dāng)LKB1缺失時(shí)，用AICAR、二甲雙胍作用或者收縮肌肉，均不能激活A(yù)MPK，同時(shí)伴隨ACC磷酸化的降低，肌肉攝取葡萄糖的能力下降。提示LKB1對于二甲雙胍或者肌肉收縮激活A(yù)MPK起重要作用。Shaw等［10］在配對養(yǎng)殖兩組8個月大的雄性小鼠中，對LKB1+/+組和LKB1lox/lox組小鼠尾靜脈注射腺病毒，并用AMPK抗體檢測AMPK的活性。結(jié)果顯示LKB1在肝臟中的缺失導(dǎo)致AMPK Thr172位點(diǎn)的磷酸化成比例地降低，提示肝細(xì)胞中的LKB1有助于磷酸化AMPK，在成年鼠的肝臟中去除LKB1，可導(dǎo)致AMPK的完全失活。

2 肥胖與IR

肥胖是指體內(nèi)脂肪組織過多，包括脂肪細(xì)胞數(shù)量和體積的增長。通過分離肥胖者的脂肪組織進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，Kim等［11］研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞的體積越大，對胰島素的反應(yīng)越遲鈍；相反將脂肪細(xì)胞體積縮小后，對胰島素的敏感性有所改善。

血液胰島素水平升高是IR常見的表現(xiàn)，同時(shí)IR也會引起多種脂肪細(xì)胞因子水平的改變。脂肪細(xì)胞因子水平的改變則能夠單獨(dú)作用于子宮內(nèi)膜，促使其向惡性轉(zhuǎn)變。肥胖作為子宮內(nèi)膜癌的三聯(lián)征之一，脂肪細(xì)胞因子與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病必然密切相關(guān)。而目前研究較多的脂肪細(xì)胞因子主要包括瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素以及白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等。

瘦素是一種多肽激素，胰島素可以刺激瘦素的產(chǎn)生，而瘦素則可以抑制胰島素的分泌，兩者之間存在雙向調(diào)節(jié)作用。瘦素在子宮內(nèi)膜癌中亦可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲［12］。脂聯(lián)素則通過激活A(yù)MPK促進(jìn)葡萄糖的利用，從而增加胰島素的敏感性，改善機(jī)體的胰島素抵抗。血清脂聯(lián)素的水平與機(jī)體胰島素的敏感性通常呈正相關(guān)關(guān)系，所以當(dāng)機(jī)體呈胰島素抵抗時(shí)，血清脂聯(lián)素的水平會隨之下降，不僅不能起到改善IR的作用，反而會促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展［13］。

目前普遍認(rèn)為，脂肪組織是一個巨大的內(nèi)分泌器官，肥胖是一種慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)大量營養(yǎng)素的攝入可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Okuno等［14］研究表明，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），可以減少肥大的脂肪細(xì)胞，分化出新的小脂肪細(xì)胞，從而增加細(xì)胞膜上的胰島素受體的數(shù)量，同時(shí)還可以減少FFA、TNF-α，從而增加胰島素的敏感性。

IR還可以導(dǎo)致前體脂肪細(xì)胞無法轉(zhuǎn)化為成熟的脂肪細(xì)胞，使其一直處于吞噬細(xì)胞的狀態(tài)，并促進(jìn)單核細(xì)胞的浸潤、分化，使其分泌炎性因子，激發(fā)脂肪細(xì)胞分泌炎性因子，使IR進(jìn)一步加重形成惡性循環(huán)。

3 代謝綜合征與子宮內(nèi)膜癌

代謝綜合征是以腹圍增加為典型的中心性肥胖而引起的一組常見的代謝紊亂征候群，常常伴有高血壓和葡萄糖與脂質(zhì)代謝異常，以及低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白膽固醇降低。代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗、過多的脂肪酸外流以及炎癥狀態(tài)，但其根本原因應(yīng)是機(jī)體的能量代謝失衡。IR將導(dǎo)致不同程度的代謝異常，臨床上常見的主要有向心性肥胖、糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病、血脂代謝紊亂、高血壓病、動脈粥樣硬化和高尿酸血癥及多囊卵巢等。

IR導(dǎo)致高胰島素血癥，高胰島素促使機(jī)體雄激素增高，高雄激素通過肝臟或脂肪組織的芳香化酶作用生成雌激素。在絕經(jīng)后的婦女中，高胰島素通過抑制肝臟合成性腺激素結(jié)合蛋白，從而增加血漿中游離雌激素的含量，增加雌激素與其受體結(jié)合，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，可能發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。在絕經(jīng)前的婦女中，胰島素和雄激素同時(shí)影響卵泡的發(fā)育，抑制排卵，導(dǎo)致血液中孕酮水平降低，孕酮拮抗雌激素的作用下降。

研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病呈正相關(guān)，且獨(dú)立于雌激素［15］。在子宮內(nèi)膜癌患者中IR的存在較為普遍，甚至還包括非肥胖患者。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與代謝綜合征以及其各種危險(xiǎn)因素緊密相連，IR作為連接代謝綜合征和子宮內(nèi)膜癌的重要因素，從其形成的過程到形成后影響血液胰島素水平的升高，將可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展。

4 二甲雙胍與子宮內(nèi)膜癌

二甲雙胍是治療糖尿病的一種雙胍類藥物，可以有效地改善IR，也可以表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用，可以促進(jìn)胰島素敏感組織中葡萄糖的利用。在離體的大鼠骨骼肌中，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK促進(jìn)葡萄糖的利用［16］，二甲雙胍的抗癌作用除了降低循環(huán)中的胰島素外，還可以激活A(yù)MPK及其上游的調(diào)節(jié)因子LKB1。已有研究顯示［16］，二甲雙胍的降糖作用部分是通過活化肌肉和肝臟中的AMPK來實(shí)現(xiàn)的。Zhou等［17］在活體內(nèi)和活體外的實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)二甲雙胍能夠激活肝細(xì)胞和骨骼肌中的AMPK，從而導(dǎo)致肝糖原異生的降低和脂肪酸氧化的增加，以及促進(jìn)骨骼肌攝取和利用葡萄糖。Shaw等［10］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍主要在肝細(xì)胞中通過LKB1介導(dǎo)AMPK的活化來降低肝糖原異生，從而下調(diào)血糖水平。

Cantrell等［18］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠顯著地抑制子宮內(nèi)膜癌ECC-1細(xì)胞和Ishikawa細(xì)胞的生長。王國增等［19］研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可使KLE細(xì)胞和RL95-2細(xì)胞的G0/G1期比例升高，S期比例降低，能夠顯著地抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長。認(rèn)為這與二甲雙胍激活A(yù)MPK有關(guān)，因?yàn)锳MPK的活化不僅參與能量代謝的調(diào)節(jié)，還與細(xì)胞周期的控制密切相關(guān)。AMPK活化后不僅能夠下調(diào)細(xì)胞周期素蛋白D1（cyclin D1）和細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（cyclina dependent kinase，CDKs）的表達(dá)，同時(shí)也使細(xì)胞停滯在G1期［20］。

5 胰島素與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、凋亡的影響

子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株內(nèi)存在胰島素受體（INSR）。有研究發(fā)現(xiàn)，對結(jié)腸癌小鼠注射胰島素后腫瘤生長明顯加快。也有研究提示，血清中胰島素水平與乳腺癌的發(fā)病呈正相關(guān)，胰島素能夠刺激乳腺癌細(xì)胞的生長，降低胰島素抵抗可以減少乳腺癌的復(fù)發(fā)并延長患者的生存時(shí)間［21］。流行病學(xué)研究顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清中胰島素水平顯著升高，且與遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及生存率關(guān)系密切［22］。

胰島素特異性的結(jié)合位點(diǎn)也被證實(shí)存在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中。Nagamani等［23］分別對5種子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株（AN3CA、RL95-2、KLE、HEC-1A及HEC-1B）進(jìn)行培養(yǎng)及檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5種細(xì)胞株都存在胰島素高特異性和高親和力的特異性結(jié)合位點(diǎn)，能與胰島素高效地競爭性結(jié)合，同時(shí)，胰島素作為一種有絲分裂素能夠在5種細(xì)胞中生長，且生長水平并無多大區(qū)別。研究還發(fā)現(xiàn)，在不同的細(xì)胞中所含的胰島素受體的表達(dá)數(shù)量并不相同。胰島素受體含量最多的為雌激素受體陰性的HEC-1A和HCE-1B，而雌激素受體陽性的RL95-2細(xì)胞株中胰島素受體的數(shù)量最少。Nagamani等［23］認(rèn)為胰島素是否可以與雌激素受體交叉結(jié)合，或者胰島素只需與小部分的胰島素受體結(jié)合，即可發(fā)揮最大的生物學(xué)效應(yīng)。

趙敬等［24］研究發(fā)現(xiàn)，采用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)以及RT-PCR的方法，能夠檢測到子宮內(nèi)膜癌Ishikawa-H-12細(xì)胞中胰島素受體的mRNA和蛋白的表達(dá)，并且通過流式細(xì)胞儀以及MTT法檢測發(fā)現(xiàn)胰島素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞的G0～G1期進(jìn)入S期。

6 子宮內(nèi)膜癌與IR的關(guān)系

IR是指部分胰島素與其特異性受體結(jié)合后產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)較正常者低。主要表現(xiàn)在肌肉、脂肪等外周組織對葡萄糖的利用減少及肝葡萄糖抑制輸出的減弱。隨著人們對IR的深入研究，發(fā)現(xiàn)IR不僅會引起機(jī)體血糖代謝異常，而且還容易引起機(jī)體其他方面的代謝紊亂，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。IR可引起一些血清脂肪細(xì)胞因子水平的改變，從而對子宮內(nèi)膜癌產(chǎn)生影響，同時(shí)IR也可以通過炎癥影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明，改善IR或代謝異常，可以有效地降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的概率［1］，提示IR與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)。

胰島素作為一種多功能的蛋白質(zhì)激素，對人體物質(zhì)代謝具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。子宮內(nèi)膜作為胰島素的靶器官，胰島素對其具有增殖的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在病變的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，胰島素受體的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)胰島素抵抗也將影響體內(nèi)性激素的水平。高水平的胰島素可以通過抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，從而使游離的雌激素及雄激素的水平上升。

7 小結(jié)

現(xiàn)有研究表明，IR與子宮內(nèi)膜癌存在一定的相關(guān)性，胰島素能夠影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和凋亡。二甲雙胍是治療糖尿病常用的藥物，能夠有效地緩解胰島素抵抗，二甲雙胍調(diào)節(jié)血糖主要是通過激活A(yù)MPK促進(jìn)葡萄糖的利用。而目前研究表明，LKB1是激活A(yù)MPK的必要因素，但對LKB1-AMPK信號通路的研究，仍然有許多亟待解決的問題。LKB1是一種腫瘤抑制因子，為研究細(xì)胞增殖與代謝之間的相互作用奠定了基礎(chǔ)，使活化AMPK的藥物有望用于LKB1缺乏的腫瘤治療中；LKB1類似物或者LKB1激活劑能夠有效地激活A(yù)MPK，期望將其應(yīng)用于與IR相關(guān)的腫瘤防治之中，有關(guān)方面值得深入研究。

［1］ Cong L，Gasser J，Zhao J，et al.Human adiponectin inhibits cell growth and induces apoptosis in human endometrial carcinoma cells，HEC-1-A and RL95 2［J］.Endocr Relat Cancer，2007，14（3）：713-720.

［2］ Hemminki A，Markie D，Tomlinson I，et a1.A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome［J］.Nature，1998，391（6663）：184-187.

［3］ Kuragaki C，Enomoto T，Ueno Y，et al.Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix［J］.Lab Invest，2003，83（1）：35-45.

［4］ 華紹芳，薛鳳霞，趙 敬，等.抑制PI3K/Akt信號通路拮抗胰島素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2007，16（8）：602-605.

［5］ 張 果，李小平，王建六，等.子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞和組織中胰島素受體亞型的表達(dá)及作用的初步探討［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（11）：839-845.

［6］ Sharm D，Saxena NK，Vertino PM，et al.Leptin promotes the proliferative responseand invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways［J］.Endocr Relat Cancer，2006，13（2）：629-640.

［7］ 付景冉，盧麗娜，余莉萍，等.子宮內(nèi)膜癌患者血清脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗指數(shù)的變化及相關(guān)性［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（9）：672-675.

［8］ Hawley SA，Boudeau J，Reid JL，et al.Complexes between the LKB1 tumor suppressor，STRAD alpha/beta and MO25 alpha/beta are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade［J］.J Biol，2003，2（4）：28.

［9］ Sakamoto K，McCarthy A，Smith D，et al.Deficiency of LKB1 in skeletal muscle prevents AMPK activation and glucose uptake during contraction［J］.EMBO J，2005，24（10）：1810-1820.

［10］ Shaw RJ，Lamia KA，Vasquez D，et al.The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin［J］. Science，2005，310（5754）：1642-1646.

［11］ Kim SH，Reaven G.Obesity and insulin resistance：an ongoing saga［J］.Diabetes，2010，59（9）：2105-2106.

［12］ Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17（4）：921-929.

［13］Kim YD，Park KG，Lee YS，et al.Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP［J］.Diabetes，2008，57（2）：306-314.

［14］ Okuno A，Tamemoto H，Tobe K，et al.Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats［J］.J Clin Invest，1998，101（6）：1354-1361.

［15］Schiel R，Beltschikow W，Steiner T，et al.Diabetes，insulin，and risk of cancer［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，2006，28（3）：169-175.

［16］Ben Sahra I，Laurent K.，Loubat A，et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level［J］.Oncogene，2008，27（25）：3576-3586.

［17］Zhou G，Myers R，Li Y，et al.Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action［J］.J Clin Invest，2001，108（8）：1167-1174.

［18］Cantrell LA，Zhou C，Mendivil A，et al.Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy［J］.Gynecol Oncol，2010，116（1）：92-98.

［19］王國增，吳乾渝，劉 嵐，等.二甲雙胍對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的影響［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，32（4）：43-47.

［20］Mawson A，Lai A，Carroll JS，et al.Estrogen and insulin/IGF-1 cooperatively stimulate cell cycle progression in MCF-7 breast cancer cells through differential regulation of c-Myc and cyclin D1［J］.Mol Cell Endocrinol，2005，229（1-2）：161-173.

［21］Schairer C，Hill D，Sturgeon SR，et al.Serum concentrations of IGFI，IGFBP-3 and c-peptide and risk of hyperplasia and cancer of the breast in postmenopausal women［J］.Int J Cancer，2004，108（5）：773-779.

［22］ Cust AE，Allen NE，Rinaldi S，et al.Serum levels of C-peptide，IGFBP-1 and IGFBP-2 and endometrial cancer risk；results from the European prospective investigation into cancer and nutrition［J］.Int J Cancer，2007，120（12）：2656-2664.

［23］Nagamani M，Stuart CA.Specific binding and growth-promoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture［J］.Am J Obstet Gynecol，1998，179（1）：6-12.

［24］趙 敬，薛鳳霞，華紹芳，等.胰島素對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（10）：696-700.

［2014-01-08收稿］［2014-02-01修回］［編輯 阮萃才］

R737.33

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.23

廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（1059820111002D029）

宋紅林。E-mail：shlt03@aliyun.com