劉雪麗趙彤仇妮曾衛(wèi)強周學(xué)鋒

（1青島市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266042；2廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080）

臨床藥師參與胃癌化療過程的藥學(xué)實踐

劉雪麗1趙彤1仇妮1曾衛(wèi)強2周學(xué)鋒1

（1青島市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266042；2廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080）

目的：探討臨床藥師在參與胃癌化療過程中的作用。方法：通過臨床藥師參與胃癌化療過程中的方案制定、方案調(diào)整、不良反應(yīng)監(jiān)測、患者教育等，闡述臨床藥師在胃癌化療過程中的藥學(xué)實踐活動。結(jié)果：醫(yī)師接受臨床藥師提出的用藥建議，患者在臨床藥師指導(dǎo)下改善了用藥依從性，治療過程順利。結(jié)論：臨床藥師在胃癌患者化療過程中，應(yīng)該從方案的制定、調(diào)整，藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測、患者的用藥教育等方面，與醫(yī)師形成良好的協(xié)作與溝通，為患者提供個體化的臨床藥物治療。

臨床藥師；胃癌；化療方案；患者教育

胃癌是世界上也是我國最常見的惡性腫瘤之一。我國每年有近30萬新發(fā)病例，發(fā)病率高，早診率低，進展期胃癌占90%左右，使患者的 5年生存率長期徘徊在30%左右[1]。胃癌應(yīng)盡量進行個體化治療，使病人獲得最大益處。臨床藥師作為治療團隊中的一員，應(yīng)協(xié)同臨床醫(yī)師優(yōu)化給藥方案，對患者進行用藥指導(dǎo)和健康教育，防止或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。本文通過對臨床藥師參與胃癌藥物治療的實踐過程進行總結(jié)分析，探討如何積極發(fā)揮臨床藥師在臨床治療中的藥學(xué)服務(wù)作用。

1 病例

1.1 病史

患者男，55歲，于2012年10月活動后出現(xiàn)左下肢疼痛，以左膝關(guān)節(jié)為著，伴左側(cè)髖部疼痛。疼痛進展性加重，2013年 2月，查腰椎、骨盆 CT、MR示：腰椎、骨盆多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。左側(cè)髂骨活檢示：左髂骨低分化腺癌浸潤，建議查胃腸道等處尋找原發(fā)灶。3月9日行PET-CT示：胃竇部近小彎處胃壁局部增厚，代謝異常增高；胸骨、雙側(cè)肩胛骨、雙側(cè)鎖骨、雙側(cè)多發(fā)肋骨、多發(fā)椎體及其附件、骨盆諸組成骨、雙側(cè)肱骨及雙側(cè)股骨見廣泛性骨質(zhì)破壞，以上考慮胃竇癌并廣泛骨轉(zhuǎn)移，建議胃鏡檢查。3月14日行胃鏡檢查，病理示：胃角低分化腺癌。自3月至7月行奧沙利鉑200 mg，d1＋替吉奧 60 mg，bid，d1～ 14，化療6周期，同時給予氨酚雙氫可待因片鎮(zhèn)痛治療?；熯^程中出現(xiàn)皮膚顏色變深，色素沉著現(xiàn)象，無明顯的骨髓抑制及消化道、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生?；熃Y(jié)束后，骨痛基本緩解，不再服用鎮(zhèn)痛藥物，數(shù)字疼痛評分（NRS）：0～ 1分。11月 11日，患者因左下肢疼痛并逐漸加重1月，自服氨酚雙氫可待因片 2片，q8h，緩解不明顯再次入院。

1.2 入院查體

體溫36.2℃，脈搏83次/分，呼吸21次/分，血壓130/80 mmHg。本次入院以來，自覺腹脹、納差，輕微惡心，無嘔吐，無咳嗽、咳痰，心肺檢查未見異常，無腹痛、腹瀉，無便秘、黑便，左下肢疼痛，以膝關(guān)節(jié)為著，屈伸困難，NRS：2～ 6分，通常4分。

1.3 輔助檢查

入院后查放射性核素骨顯像及腫瘤標(biāo)志物示病情進展，查患者血常規(guī)正常，肝腎功能正常，大小便常規(guī)正常，心功能正常。

1.4 入院診斷

診斷為：胃竇低分化腺癌并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）化療后。

1.5 下一步診療計劃

患者Karnofsky評分（KPS）＞70分，各項檢驗指標(biāo)均無化療禁忌，準(zhǔn)備為患者行進一步化療，并對患者左下肢疼痛進行對癥止痛治療。

2 臨床藥師參與治療經(jīng)過

2.1 化療方案的選擇及調(diào)整

患者之前行奧沙利鉑 200 mg，d1＋替吉奧60 mg，bid，d1～ 14，化療 6周期，化療結(jié)束后 4個月病情進展，醫(yī)師考慮進展為之前化療結(jié)束后半年內(nèi)發(fā)生，判斷對原化療方案已耐藥，需更換方案。對于胃癌常用化療方案包括兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合方案，醫(yī)師考慮換用FOLFIRI（氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋伊立替康）方案或DCF（多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶）方案，請臨床藥師參與會診。

臨床藥師建議：①FOLFIRI方案中的伊立替康為喜樹堿的半合成衍生物，為作用于S期的周期特異性抗腫瘤藥物，其主要不良反應(yīng)為嚴(yán)重的中性粒細胞減少癥和嚴(yán)重腹瀉，均為其劑量限制性毒性，其腹瀉的發(fā)生率可達50%～60%，雖然只有10%左右的病人發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，但嚴(yán)重時可致命[2]。伊立替康為前體藥物，在體內(nèi)代謝為活性比其自身強100～1 000倍的產(chǎn)物SN-38而發(fā)揮抗腫瘤作用，同時，SN-38也會引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的損害，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。UGT1A1能將SN-38轉(zhuǎn)化為無活性的SN-38G，從膽汁排出，從而保護健康細胞免受伊立替康毒性的損傷。但是，UGT1A1基因的啟動子區(qū)具有多態(tài)性，會影響伊立替康在體內(nèi)的滅活，與毒副作用的產(chǎn)生相關(guān)。UGT1A1*28 TA7/7突變純合基因型會明顯增加3、4度遲發(fā)型腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生率[3]，因此臨床藥師建議醫(yī)師對患者行UGT1A1啟動子基因的檢測，進而初步指導(dǎo)臨床伊立替康的使用。②DCF方案的標(biāo)準(zhǔn)劑量為：多西他賽 75mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶750 mg/m2，d1～ 5；該方案在 2011年的胃癌臨床實踐指南（中國版）中作為胃癌治療的一線方案推薦，但其毒性較大，通常只推薦給身體狀況較好的患者，該方案的毒副反應(yīng)較大與藥物劑量強度過高有關(guān)，如果采用此方案化療，藥師建議依據(jù)患者目前身體狀況對用藥方法及用藥劑量進行適當(dāng)調(diào)整，以減輕其毒副作用。順鉑為周期非特異性藥，作用于各種增殖狀態(tài)的細胞，包括 G0期細胞在內(nèi)，其療效與細胞增殖周期無關(guān)，故分次給藥與單次給藥不影響化療療效，而分次給藥可以減少水化過程、減輕神經(jīng)毒性、減輕腎毒性反應(yīng)[4]。降低多西他賽的劑量強度，如每3周50～60 mg／m2，或改變聯(lián)合藥物如氟尿嘧啶的劑量強度，在初步的臨床研究中證明，可以起到減毒不減效的結(jié)果[5-8]。

根據(jù)臨床藥師的建議，患者進行了 UGT1A1啟動子基因的檢測，檢測結(jié)果患者為UGT1A1*28 TA7/7突變純合基因型，遲發(fā)型腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生率很高，因此放棄FOLFIRI方案，選用了DCF方案，方案調(diào)整為多西他賽70 mg/m2，順鉑25 mg/m2，d1～3，氟尿嘧啶600 mg/m2，d1～5，以減輕該方案的毒副作用?；熐耙惶扉_始口服地塞米松7.5 mg，bid，連用3天，預(yù)防多西他賽可能出現(xiàn)的體液潴留及過敏反應(yīng)，并使用甲氧氯普胺、托烷司瓊等止吐藥進行化療前預(yù)處理，患者化療順利，未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制、肝腎功能損害及惡心嘔吐等不良反應(yīng)，化療第4天，患者的左下肢疼痛癥狀即開始得到緩解。

2.2 臨床藥師對患者進行用藥教育

2.2.1 多西他賽常見的并發(fā)癥為液體潴留，可能與其使皮膚毛細血管通透性異常，蛋白滲出增加，繼而導(dǎo)致淋巴回流受阻有關(guān)[9]，而地塞米松可以減輕和防止組織對炎癥的反應(yīng)，減少體液潴留的發(fā)生。患者于化療前一天開始口服地塞米松7.5 mg，bid，服用當(dāng)天晚上即出現(xiàn)煩躁、失眠現(xiàn)象，自訴與服用地塞米松有關(guān)，認為地塞米松與治療無關(guān)，要求停止服用。藥師向患者解釋，地塞米松可能會引起欣快、激動不安、煩躁、定向力障礙等精神系統(tǒng)癥狀，但是化療藥物中的多西他賽有劑量累積性水腫，雖然水腫通常是可逆的，但也有發(fā)生致死性水腫的報道[10]，因此需服用地塞米松來降低其水腫的發(fā)生率或使癥狀緩解?；颊叱霈F(xiàn)的煩躁不安及失眠，會在停止服藥后逐漸緩解，囑咐患者一定要按醫(yī)囑定時定量服用藥物，不要隨意停藥或減量。同時臨床藥師與醫(yī)師溝通，給予患者對癥處理，醫(yī)師醫(yī)囑唑吡坦 10 mg，qn，po，患者煩躁、失眠現(xiàn)象得以改善，在化療結(jié)束后停用唑吡坦，患者煩躁、失眠現(xiàn)象逐漸消失。

2.2.2 患者入院后，左下肢疼痛，NRS：2～ 6分，通常4分，為中度疼痛。服用氨酚雙氫可待因片2片，q8h，緩解不明顯，按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）成人癌痛指南，對于中、重度疼痛的患者，可以給予三階梯鎮(zhèn)痛治療，醫(yī)師給予羥考酮緩釋片10 mg，q12h，po治療，患者服藥后疼痛得以控制，NRS：1～ 3分，通常2分。后來患者了解到羥考酮緩釋片為阿片類鎮(zhèn)痛藥，擔(dān)心成癮，拒絕繼續(xù)服用該藥鎮(zhèn)痛治療，臨床藥師對患者及家屬進行了用藥教育。用于鎮(zhèn)痛治療的阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮的發(fā)生率很小，不到萬分之四[11]，因為疼痛本身就是阿片類藥物最強的天然拮抗劑，癌痛患者對鎮(zhèn)痛的強烈要求會壓倒那種對阿片類藥物“飄飄然”的享受性心理需求，患者使用的藥物劑型為緩釋劑型，藥物在胃腸道緩慢釋放吸收，使血藥濃度能保持在比較穩(wěn)定的濃度，避免了瞬間血藥濃度高峰的出現(xiàn)，因而亦達不到出現(xiàn)心理依賴所需的劑量和濃度。當(dāng)化療藥物逐漸起效，病灶得到控制或緩解后，可以逐漸減量甚至停藥，但是一定要在醫(yī)師的指導(dǎo)下停用。對患者進行用藥教育后，患者依從性得到改善，疼痛控制良好，未出現(xiàn)便秘、呼吸抑制等明顯不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

胃癌的發(fā)病率高，早診率低，治療方案較多，且患者病情復(fù)雜，存在個體差異，化療過程中往往伴隨一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，更容易導(dǎo)致患者的依從性較差，因此，在患者的藥物治療過程，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師共同制定治療方案，給醫(yī)師提供用藥建議，對患者用藥進行監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)患者藥物治療中的問題，對患者進行用藥教育并采取干預(yù)措施，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者治療的有效性、安全性及依從性。

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Participation of Clinical Pharmacist in Chemotherapy Process of Gastric Cancer

Liu Xueli1，Zhao Tong1，Qiu Ni1，Zeng Weiqiang2，Zhou Xuefeng1（1 Pharmacy Department of Qingdao Central Hospital，Shandong Qingdao 266042，China；2 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Guangdong Province and Guangdong Provincial Academy of Medical Sciences，Guangdong Guangzhou 510080）

Objective:To investigate the role of clinical pharmacists in the participation in chemotherapy process of gastric cancer.Methods:Through clinical pharmacists’participating in chemotherapy plan making and adjustment，adverse reaction monitoring，patient education，the practical activities of clinical pharmacists in the chemotherapy process of gastric cancer were introduced.Results:The medication suggestions provided by clinical pharmacists were accepted by physicians，the patients’compliance was improved under the instruction of clinical pharmacists and the course of treatment was smooth.Conclusion:In the chemotherapy process of gastric cancer clinical pharmacists should have a good cooperation and communication with physicians in chemotherapy plan making and adjustment，adverse reaction monitoring and patient education，and provide an individual drug treatment for patients.

Clinical Pharmacist；Gastric Cancer；Chemotherapy Plan；Patient Education

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.05.010

2014-01-09）

劉雪麗，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)抗腫瘤專業(yè)。E-mail：xl4108@163.com

周學(xué)鋒，女，碩士，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：xuefeng-zhou@163.com