蔡恩照 陳 玉 李琳潔 浙江省麗水市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 麗水 323000

·綜 述·

中醫(yī)藥治療白血病研究概況

蔡恩照 陳 玉 李琳潔 浙江省麗水市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 麗水 323000

白血?。恢嗅t(yī)藥；治療

白血病是造血系統(tǒng)常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，臨床上有急、慢性之分，其病情復(fù)雜，治療難度大，預(yù)后欠佳。中醫(yī)藥不僅可以減輕化療的毒副作用，而且具有延長(zhǎng)或阻止白血病復(fù)發(fā)，逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥和預(yù)防白血病相關(guān)并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)[1]。

1 傳統(tǒng)單味中藥治療白血病

1.1 白花蛇舌草 白花蛇舌草為茜草科一年生草本植物白花蛇舌草的全草，在我國(guó)主要分布于南方各省區(qū)，味微苦、微甘，性涼；入心、肝、肺經(jīng)。具有清熱、解毒、利濕、抗癌等功效[2]。白花蛇舌草醇提取物對(duì)白血病K562細(xì)胞的作用是誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序[2]，與抗氧化損傷有關(guān)[3]，具有顯著抑制其生長(zhǎng)作用。陳秀珍等[4]研究證實(shí)，白花蛇舌草也能顯著抑制白血病CEM細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)其凋亡。劉丹丹等[5]研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草有抗腫瘤成分，可增強(qiáng)人體免疫，有抗白血病、抗化學(xué)誘變作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，且安全無(wú)毒副作用。陳小紅等[6]研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草注射液抑制白血病HL-60細(xì)胞增殖的作用機(jī)制可能與抑制抗凋亡相關(guān)基因和蛋白表達(dá)，觸發(fā)線粒體凋亡途徑有關(guān)。

1.2 斑 蝥 斑蝥為芫青科昆蟲干燥體，味辛、性溫、有毒；入大腸、小腸、肝、腎經(jīng)。具有攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)之效。徐瑞榮等[7]發(fā)現(xiàn)斑蝥素抑制白血病HL60細(xì)胞株增殖的作用與其下調(diào)Htert、mRNA表達(dá)有關(guān)，且具有明顯的時(shí)間和劑量效應(yīng)。孫震曉等[8]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素及去甲斑蝥素能夠誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡，凋亡大部分發(fā)生在細(xì)胞周期的M期，也有少量發(fā)生在間期，為多點(diǎn)啟動(dòng)。黃雪強(qiáng)等[9]研究表明，一定劑量范圍內(nèi)的去甲斑蝥素可在直接殺傷作用較小的情況下明顯誘導(dǎo)人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞（6T-CEM）凋亡，不會(huì)因細(xì)胞壞死而引起炎癥反應(yīng)。郭建芬等[10]研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對(duì)人早幼拉白血病HL-60細(xì)胞株DNA和蛋白質(zhì)合成有抑制作用，對(duì)RNA合成未見(jiàn)明顯影響；對(duì)正常人骨髓細(xì)胞DNA合成無(wú)抑制，相反有一定促進(jìn)作用。

1.3 蟾 蜍 蟾蜍性味辛、涼，有毒；入心、肝、脾、肺經(jīng)。功效破癥結(jié)，行水濕，化毒，殺蟲，定痛。用于治療疔瘡、陰疽瘰疬、惡瘡等。含蟾蜍毒素、華蟾蜍素、蟾蜍堿等化學(xué)成分[11]。金波等[12-13]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)蟾蜍皮脂腺分泌物的部分純化物可能通過(guò)誘導(dǎo)不伴有細(xì)胞周期阻滯的凋亡抑制白血病細(xì)胞增殖。徐瑞晨等[14]研究表明，蟾蜍靈對(duì)白血病細(xì)胞有極強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡作用，主要作用于S期細(xì)胞，該作用不受蛋白質(zhì)合成抑制劑的影響。賈彩云等[15]發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈處理K562細(xì)胞生長(zhǎng)明顯受到抑制，形態(tài)學(xué)呈現(xiàn)典型的凋亡特征性改變，即核染色質(zhì)凝集、碎裂,沿核周邊分布，胞膜內(nèi)陷將變性的細(xì)胞內(nèi)容物包裹成凋亡小體。可見(jiàn)蟾蜍靈能有效誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞凋亡。趙建斌等[16]發(fā)現(xiàn)蟾毒靈對(duì)HL-60細(xì)胞有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，在體外作用18h即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。楊敏[17]研究發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈可抑制HL-60細(xì)胞的增殖，在γ-IFN聯(lián)合作用下其作用增強(qiáng)。朱大誠(chéng)等[18-19]發(fā)現(xiàn)蟾酥對(duì)白血病CEM細(xì)胞的生長(zhǎng)具有極強(qiáng)的抑制作用，能抑制L615白血病細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。

1.4 蜂 房 蜂房為胡蜂科昆蟲果馬蜂的巢，性平味甘，歸胃經(jīng)。具有祛風(fēng)、攻毒、殺蟲、止痛之功效。用于瘡瘍腫毒、乳癰、瘰疬、皮膚頑癬等。多位學(xué)者[20-22]發(fā)現(xiàn)露蜂房蛋白成分有明顯抑制HL-60細(xì)胞、K562細(xì)胞增殖的作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)因子NF-κBp65、β-catenin及iNOS的表達(dá)，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。蘆志紅等[23]研究表明中藥蜂房醇提取物可明顯抑制K562細(xì)胞增殖，其作用機(jī)制可能是通過(guò)Bcl-2、Bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。

1.5 砒 霜 砒霜性辛、酸、熱，有毒；歸脾、肺、胃、大腸經(jīng)。功能：劫痰、蝕瘡去腐、截瘧、蝕腐、殺蟲。主治：寒痰哮喘、瘧疾、休息痢、痔瘡、瘰疬、走馬牙疳、癬瘡、癰疽惡瘡。我國(guó)學(xué)者張亭棟、陳竺等[24]應(yīng)用“砒霜”（三氧化二砷）治療白血病取得顯著療效，得到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的承認(rèn)。中國(guó)和美國(guó)資料顯示，砒霜治療后患者的臨床緩解率87%，分子生物學(xué)緩解率83%，兩年無(wú)復(fù)發(fā)率49%和總存活率63%[25]；砒霜治療血液病具有可靠的臨床療效，其毒副作用小且均為可逆性，常規(guī)治療劑量不會(huì)導(dǎo)致慢性砷中毒，而且與維甲酸無(wú)交叉耐藥，療效確切。其可通過(guò)抑制疏基酶活性，影響APL（急性早幼粒細(xì)胞白血?。┑募?xì)胞周期，調(diào)控APL相關(guān)基因的表達(dá)[26]，從而達(dá)到抑制白血病的目的。肖冬梅等[27]發(fā)現(xiàn)砒霜的提取物亞砷酸注射液能使K562細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸減少，進(jìn)而降低酪氨酸激酶的活性，同時(shí)也降低BCR-ABL融合蛋白，使細(xì)胞凋亡。砒霜還可以影響各種抑癌基因和原癌基因的表達(dá)：如p53的激活，下調(diào)bcl-22的表達(dá)，增強(qiáng)c-fos，c-myc mRNA表達(dá)，通過(guò)干擾白血病細(xì)胞的核酸代謝，抑制白血病細(xì)胞端粒酶的活性，能強(qiáng)有力地破壞白血病患者細(xì)胞膜，干擾DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[28]。

1.6 雄 黃 雄黃性辛溫，有毒；歸肝、大腸經(jīng)。具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧作用。用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。研究[29]表明，雄黃通過(guò)影響白血病細(xì)胞bcl-2蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。研究[30]發(fā)現(xiàn)，雄黃對(duì)白血病細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒作用、抑制DNA、RNA的合成、誘導(dǎo)凋亡作用?，F(xiàn)已明確雄黃治療白血病的作用機(jī)制主要是使凋亡調(diào)控基因Bc1-2的表達(dá)下降、下調(diào)凋亡抑制蛋白（survivin）的表達(dá)和增加促凋亡基因Bax蛋白的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，雄黃對(duì)不同白血病亞型的白血病細(xì)胞的作用有細(xì)微差別[31]。

1.7 全 蝎 全蝎性辛、平，有毒；歸肝經(jīng)。功專息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛。研究表明，蝎毒能誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞、HL-60細(xì)胞、Raji細(xì)胞凋亡[32]，其作用機(jī)制可能與提高P53基因，降低Bcl-2基因表達(dá)有關(guān)[33-34]。蝎毒及其分離組分能夠增強(qiáng)白血病細(xì)胞之間的黏附，維持細(xì)胞間連接，使白血病細(xì)胞不容易從骨髓中逸出，減少白血病細(xì)胞從骨髓中釋放的機(jī)會(huì),從而降低白血病細(xì)胞向髓外播散浸潤(rùn)[35]。同時(shí)蝎毒組分具有改善骨髓造血抑制，恢復(fù)免疫功能的作用[32]。楊文華等[36-37]研究發(fā)現(xiàn)，全蝎水煎液可提高IFN-γ、IL-2分泌水平，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及CTL細(xì)胞殺傷白血病細(xì)胞的能力，抑制白血病細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)；并能減輕浸潤(rùn)癥狀的發(fā)生，提高白血病患者的化療緩解率。

2 中藥復(fù)方合劑治療白血病

陳艷鑫等[38]研究發(fā)現(xiàn)全蝎解毒湯聯(lián)合羥基脲、干擾素是治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的有效方法，是提高CML血液學(xué)緩解及維持CML長(zhǎng)期血液學(xué)緩解的優(yōu)化方案。全蝎復(fù)方[39]（全蝎（炙）、蜈蚣、僵蠶、土鱉蟲各6g，蜂蜜500mL）治療29例白血病，緩解率25%～64.71%，食欲不振、臨床癥狀及血象改善率65%～80%。研究發(fā)現(xiàn)六神丸具有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞凋亡的作用[40]，其主要作用于細(xì)胞的DNA合成后期以及有絲分裂期，抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝[41]。史哲新[42]研究發(fā)現(xiàn)大黃蟅蟲丸治療慢性粒細(xì)胞白血病，降低血液、骨髓中幼稚細(xì)胞有客觀療效，還發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰方及全蝎解毒湯能提高難治性白血病的臨床療效[43]。孫鋒等[44]應(yīng)用復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細(xì)胞白血病204例，治療效果好，毒性低，療程中與藥物相關(guān)的死亡率為零。馬志忠[45]應(yīng)用參芪殺白湯治療白血病40例，總有效率達(dá)75%。

3 展望

白血病屬頑疾，古代醫(yī)家認(rèn)為對(duì)頑病痼疾當(dāng)“以毒攻毒”?，F(xiàn)代臨床以全蝎、蟾蜍、雄黃、斑蝥、蜂房、砒霜等治病符合“以毒攻毒”原則。藥理研究表明，中藥抗化療毒副反應(yīng)、減毒增效、提高機(jī)體免疫力等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)如何應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段研究中藥，以及如何破解中藥的多重靶向作用，篩選出上述“毒”藥中的有效成分，從而攻克白血病，是我們目前研究的重點(diǎn)。

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2014-07-09

修回日期：2014-08-20

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2010ZA120）

李琳潔，Tel：15005788173；E-mail：lilinjie0394@163.com