王蓉，苗慶芳

?

抗CD30抗體藥物研究進(jìn)展

王蓉，苗慶芳

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

CD30 是腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）成員之一，屬于 I 型跨膜糖蛋白，過表達(dá)于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas，ALCL），低表達(dá)于非病理狀態(tài)下活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞表面，而正常細(xì)胞不表達(dá)[1]。早期研究表明，CD30 參與細(xì)胞活化和分化，NF-κB 等信號的傳導(dǎo)以及 T 細(xì)胞免疫激活等[2]。目前的研究證實 CD30 與細(xì)胞的增殖和死亡密切相關(guān)[3]，其胞內(nèi)部分可與 TNFR 相關(guān)因子（TNFR associated factor，TRAF）家族多個成員相互作用，既能通過 JNK 和 p38 途徑介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，又能通過 NF-κB 途徑介導(dǎo)細(xì)胞的活化[4-5]。CD30 激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的 sCD30。正常情況下人體血清中的 sCD30 含量很低，但在許多病理狀態(tài)下，sCD30 水平會明顯升高，可作為疾病診斷的指標(biāo)。由于 sCD30 在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高，因此可作為腫瘤標(biāo)志物[6]。

對于難治性和復(fù)發(fā)性 HL 和 ALCL 的治療始終是個難題，但是近來靶向免疫治療的出現(xiàn)為這些患者帶來了新的希望。CD30 普遍表達(dá)于 HL 和 ALCL 細(xì)胞表面，可作為抗體靶向療法的潛在靶點(diǎn)[7]。自從第一代抗 CD30 單克隆抗體出現(xiàn)以來，研究者就一直致力于抗 CD30 抗體的修飾，以促進(jìn)其與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合并增強(qiáng)其活性，其中抗 CD30 的抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）將發(fā)展成為最具希望的治療策略。本文現(xiàn)針對靶向 CD30 抗體藥物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 早期抗 CD30 抗體的研究

自 1997 年 FDA 批準(zhǔn)第一個單克隆抗體藥物利妥昔單抗（rituximab）用于腫瘤治療后，基于抗體的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的關(guān)鍵策略。單克隆抗體藥物可以有效地募集 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞表面的 Fcγ 受體到靶細(xì)胞表面，然后通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）或抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[8]。靶向CD30 的抗體研究最早始于 20 世紀(jì) 90 年代初，F(xiàn)alini 等[9]將抗 CD30 單克隆抗體 Ber-H2 應(yīng)用于 6 位晚期 HL 患者，發(fā)現(xiàn)放射性同位素標(biāo)記的 Ber-H2 可特異性結(jié)合霍奇金淋巴瘤 HRS 細(xì)胞，但是卻無任何抗腫瘤效果。隨后，Tazzari 等[10]和 Falini 等[11]又將 Ber-H2 與 I 型核糖體失活蛋白 saporin（SO6）連接，形成了一種新型的抗 CD30 免疫毒素。該免疫毒素雖然顯示了很好的抗腫瘤效果，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生明顯的人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA）。為了增加抗 CD30 抗體的臨床效果，隨后又發(fā)展了許多修飾抗體，包括雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和人源化抗體等。其中，以 SGN-35 為代表的抗 CD30 抗體藥物偶聯(lián)物在臨床中顯示了很好的抗腫瘤效果。

2 第一代抗 CD30 單克隆抗體藥物

2.1 SGN-30

1993 年，Bowen 等[12]分離出了抗 CD30 單克隆抗體 AC10，研究表明該抗體可對一種大顆粒狀淋巴瘤細(xì)胞株 YT 產(chǎn)生細(xì)胞毒性。2002 年，Wahl 等[13]發(fā)現(xiàn) AC10 可以抑制 HL 細(xì)胞的生長。SGN-30（cAC10）是一種源于AC10 的嵌合抗體，由 AC10 的可變區(qū)與人類免疫球蛋白 1（IgG1）重鏈和 κ 鏈的恒定區(qū)串聯(lián)而成。與其他抗 CD30 抗體不同的是，SGN-30 細(xì)胞不僅針對 ALCL 細(xì)胞有活性，而且對 HL 細(xì)胞也有活性。SGN-30 不僅在體外可導(dǎo)致 HL 細(xì)胞停滯于 G1 期，而且在異種移植模型中，對 HL 和 ALCL 顯示出較好的抗腫瘤活性[13]。另外，SGN-30 與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)用可以增強(qiáng) CD30 陽性惡性腫瘤患者的化療效果[14]。I 期和 II 期臨床試驗表明 SGN-30 具有很好的安全性和耐受性。I 期臨床試驗中，24 例接受 SGN-30 的 HL 或 CD30 陽性的 NHL 患者對 SGN-30 耐受性良好，有一例皮膚性 ALCL 患者完全緩解，6 例患者病情趨于穩(wěn)定，持續(xù)時間 6 ~ 16 個月[15]。一項 II 期臨床試驗表明，79 例（復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者 48 例，系統(tǒng)性 ALCL 患者 31 例）患者中，有 9% 的總緩解率，但僅出現(xiàn)于 ALCL 患者中[16]。另一項 II 期臨床試驗表明，23 例皮膚性 ALCL 和相關(guān)淋巴組織患者的總緩解率高達(dá) 70%（10 例完全緩解，6 例部分緩解）[17]。從 I 期和 II 期臨床試驗結(jié)果可以看出 SGN-30 具有較好的安全性和抗腫瘤活性，給 HL 和 ALCL 的治療帶來了新希望。

2.2 MDX-060

MDX-060（5F11）是靶向 CD30 的全人單克隆抗體。體外和體內(nèi)實驗表明其對 HL 和 ALCL 細(xì)胞具有抗腫瘤效應(yīng)[18]。在體外，MDX-060 可通過 ADCC 和 CDC 抑制細(xì)胞生長并殺死細(xì)胞。另外，MDX-060 與吉西他濱（gemcitabine）或依托泊苷（etoposide）等細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用可以增強(qiáng)MDX-060 的腫瘤抑制效果，并且由 MDX-060 介導(dǎo)的 NF-κB 信號通路可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對硼替佐米（bortezomib）的敏感性[19-20]。在異種移植 HL 裸鼠中，MDX-060 可顯著抑制腫瘤生長，甚至可使腫瘤完全消退[18]。在 I/II 期臨床研究中，MDX-060 單一用藥對 HL 和ALCL 的治療效果不佳。在 72 例患者中（HL 患者 63 例，ALCL 患者 7 例和其他 CD30 陽性淋巴瘤患者 2 例）只有 6 例出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其中 ALCL 患者的緩解率為 28%，HL 患者的緩解率為 6%。但是 MDX-060 劑量達(dá)到 15 mg/kg 時患者仍具有很好的耐受性，僅在 7% 的患者中出現(xiàn) 3 級或 4 級毒性反應(yīng)。由此可以推測，MDX-060 對 ALCL 患者的治療效果更好，可能的原因是 CD30 高表達(dá)于大多數(shù) ALCL 細(xì)胞，而在 HL 中僅表達(dá)于 HRS 細(xì)胞?？傊琈DX-060 的安全性和抗腫瘤活性為進(jìn)一步聯(lián)合用藥提供了良好保障[21]。

3 第二代抗 CD30 單克隆抗體藥物

第一代靶向 CD30 抗體藥物雖為臨床研究提供了新思路，但其對 HL 患者臨床治療效果有待提升，因此進(jìn)一步提高藥物活性和安全性成為抗 CD30 抗體藥物改造的新方向。第二代抗 CD30 單克隆抗體的研究重點(diǎn)則主要傾向于對第一代單克隆抗體的抗原結(jié)合活性和對自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面 FcγIIIa 受體（CD16）親和力的改造[22-24]。如 MDX-1401 和 XmAb2513 是在第一代抗 CD30 抗體的基礎(chǔ)上通過糖基化修飾等對抗體 Fc 段進(jìn)行改造，從而增強(qiáng)它們與 FcγIIIa 的親和力，進(jìn)而增強(qiáng) ADCC 等效應(yīng)功能，提高抗體的治療活性[25]。

3.1 MDX-1401

MDX-1401 是去除 MDX-060 Fc 段巖藻糖后得到的第二代抗 CD30 全人單克隆抗體，其抗原結(jié)合活性與 MDX-060 相似，但是對 CD16 的親和力顯著增強(qiáng)，因此極大地提高了 ADCC 效應(yīng)。此外，MDX-1401 能有效抑制 CD30 陽性淋巴瘤異種移植裸鼠的腫瘤生長[26]。I 期臨床試驗中，復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者對此藥物具有很好的耐受性，但是并未出現(xiàn)客觀反應(yīng)（12 例患者中 8 例病情穩(wěn)定，4 例病情惡化）[27]。

3.2 XmAb2513

XmAb2513 是通過嵌合抗體 cAC10 人源化（hAC10）后再經(jīng) Fc 段修飾得到的抗體。hAC10 對抗原的親和性是嵌合抗體 cAC10 的 4 倍，而 XmAb2513 對 FcγIIIa 受體的親和力增加了 20 倍[28]。體外實驗表明，XmAb2513 比 SGN-30 和 MDX-060 具有更強(qiáng)的 ADCC 和 ADCP 效應(yīng)[29-30]。在 I 期臨床試驗中，每 2 周給藥一次，在 0.3 ~12 mg/kg 范圍內(nèi)劑量遞增，早期結(jié)果顯示 13 例 HL 患者中有 3 例出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象，并且無人抗人源抗體反應(yīng)。最新研究數(shù)據(jù)表明 XmAb2513 按 9 mg/kg 劑量給藥時，17 例患者中有 1 例出現(xiàn)部分緩解[31]。

3.3 雙特異性抗體

雙特異性抗體是一類具有雙功能的抗體雜交分子，能特異地靶向不同的抗原表位，其中以 AFM13 為代表的抗CD30 雙特異性抗體給靶向 CD30 治療帶來了新的希望[32]。AFM13 不僅靶向 HL 細(xì)胞或其他惡性淋巴瘤細(xì)胞表面的 CD30 抗原，還能與 NK 細(xì)胞表面的 CD16A 抗原特異性結(jié)合。臨床前研究表明 AFM13 可募集 NK 細(xì)胞到腫瘤組織來裂解 CD30 陽性細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。I 期臨床試驗中，28 例 HL 患者對 AFM13 具有很好的耐受性，有 2 例患者出現(xiàn)部分緩解，并且在提高給藥劑量情況下，有更多患者出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象（13 例患者中有 8 例給藥劑量超過 1.5 mg/kg）[33]。Reush 等[34]構(gòu)建的新型四價雙特異性串聯(lián)抗體（CD30/CD16A）TandAb 對 CD16A 158F/V 有特異的結(jié)合能力，而對 CD16B 無結(jié)合活性。臨床前研究表明，TandAb 比其他抗 CD30 雙特異性抗體具有更好免疫細(xì)胞靶向募集能力和更強(qiáng)的功效，有望在治療 HL 和其他腫瘤時表現(xiàn)出更好的反應(yīng)率，從而為 HL 的治療提供新的選擇。

4 第三代抗 CD30 單克隆抗體藥物

抗體藥物偶聯(lián)物是指將靶向腫瘤相關(guān)抗原的抗體或抗體片段作為藥物輸送的載體，將其通過交聯(lián)劑與藥物、毒素、放射性核素或包含藥物的脂質(zhì)體或納米粒連接[35]。ADCs 的優(yōu)越性在于可以輸送藥物到靶標(biāo)，從而使毒性藥物不斷富集于靶部位，減少對機(jī)體的毒副作用。

2011 年 8 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)抗 CD30 ADC Brentuximab vedotin（SGN-35）用于治療自身干細(xì)胞移植失敗或兩次既往化療失敗且不能接受自體干細(xì)胞移植的 HL 以及一次既往化療失敗的 ALCL[32, 36]。SGN-35 由抗 CD30 嵌合抗體 cAC10 和抗微管蛋白藥物monomethyl auristatin E（MMAE）通過二肽（瓜氨酸-纈氨酸）連接而成，其對 CD30 的結(jié)合活性與 cAC10 相似[37]。當(dāng)抗體與 CD30 結(jié)合后，SGN-35 主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而被內(nèi)化進(jìn)入溶酶體，隨后二肽被蛋白酶水解斷裂，最終 MMAE 與細(xì)胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合從而阻滯細(xì)胞周期的 G2/M 期，使細(xì)胞死亡[38-40]。除此之外，MMAE 還可透過細(xì)胞膜作用于周圍細(xì)胞，從而對 CD30 非陽性腫瘤細(xì)胞也產(chǎn)生同樣的細(xì)胞毒效應(yīng)[41]。

臨床前研究表明，SGN-35 對 CD30 陽性淋巴瘤具有很強(qiáng)的功效。體外實驗表明，SGN-35 可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡使細(xì)胞生長阻滯和死亡[42]。體內(nèi)實驗表明，即使是低劑量（1 mg/kg）的 SGN-35 也可較好地抑制 HL 和 ALCL 的生長。以上結(jié)果均表明 SGN-35 優(yōu)于 cAC10[37, 43]。Oflazoglu等[43]和 Younes 等[44]將 SGN-35 與 ABVD(阿霉素、博來霉素、長春花堿、達(dá)卡巴嗪)、AVD(阿霉素、長春花堿、達(dá)卡巴嗪)或吉西他濱聯(lián)合用于 HL 裸鼠模型獲得了更好的療效，提示 ADCs 與化療藥物聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者可能更加有效。

在最初的一項 I 期臨床試驗中，對 45 例復(fù)發(fā)性和難治性 CD30 陽性淋巴瘤患者進(jìn)行 SGN-35 治療，每 3 周給藥 1 次，初始劑量為 0.1 mg/kg，最高劑量為 3.6 mg/kg，17 例（38%）患者發(fā)生客觀反應(yīng)，其中包括 11 例完全緩解。當(dāng)給藥劑量達(dá)到最大耐受劑量（1.8 mg/kg）時，接受治療的 12 例患者中客觀反應(yīng)率為 50%（6 例）。SGN-35 的副作用主要是疲勞、發(fā)熱、腹瀉、惡心、嗜中性白血球減少和外周神經(jīng)病變等[45]。在另一項 I 期臨床試驗中，患者每周給藥一次（4 周一個療程，前 3 周給藥），初始劑量為0.4 mg/kg，最高劑量為 1.4 mg/kg，85% 的患者腫瘤有消退，59% 的患者發(fā)生客觀反應(yīng)，其中 34% 的患者完全緩解[46]。綜合兩項結(jié)果可以看出，SGN-35 每周給藥一次的抗腫瘤活性和每 3 周給藥一次的效果相似，所以 II 期臨床試驗的給藥劑量被定為 1.8 mg/kg。

在針對日本患者的 I/II 期臨床試驗中，SGN-35 治療復(fù)發(fā)性和難治性 HL 和 ALCL 同樣取得了令人欣慰的效果，尤其是對于系統(tǒng)性 ALCL 患者，其客觀反應(yīng)率達(dá)到了 100%，其中完全緩解率達(dá)到 80%[47]。在一項 II 期臨床試驗中，有 102 例復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者接受了 SGN-35 的治療（每 3 周給藥 1.8 mg/kg），其總緩解率是 75%，其中完全緩解率是 34%，總疾病控制率高達(dá) 96%。中位無進(jìn)展生存期是 5.6 個月，完全緩解的患者中位持續(xù)時間是 20.5 個月[48]。在另一項針對復(fù)發(fā)性和難治性 ALCL 患者的 II 期臨床試驗中，58 例患者每 3 周接受 1.8 mg/kg 的 SGN-35，客觀反應(yīng)率達(dá) 86%（50 例），其中完全緩解33 例（57%），部分緩解 17 例（29%）[49]。

以上臨床研究均表明，SGN-35 治療 HL 和 ALCL 患者的客觀反應(yīng)率高且細(xì)胞毒性低。而且，SGN-35的臨床應(yīng)用效果明顯優(yōu)于裸抗體 SGN-30[50]。因此，靶向 CD30 的抗體藥物偶聯(lián)物可能對復(fù)發(fā)性和難治性HL 和 ALCL 有很好的治療效果，有望成為治療此類疾病的一線藥物。另外，SGN-35 用于外周 T 細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金 B 細(xì)胞淋巴瘤、皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤等多種 CD30 陽性淋巴瘤的治療研究正處于 II 期臨床試驗，為除 HL 和 ALCL 之外的 CD30 陽性淋巴瘤患者帶來了福音[51-53]。

5 前景與展望

抗體靶向療法在霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤治療方面具有重大突破，它改變了傳統(tǒng)的治療方法，顯著增加了 CD30 陽性患者的生存期[47]。但是對于抗體療法，目前臨床上仍存在諸多問題，如 FDA 批準(zhǔn)的 SGN-35 僅用于治療自身干細(xì)胞移植失敗或兩次既往化療失敗不能接受移植的 HL 患者以及一次既往化療失敗的 ALCL 患者，而腫瘤患者早期仍需先接受化療；而且，耐藥性和毒副作用仍然是抗體療法亟待解決的問題。

總之，CD30 是治療惡性血液腫瘤的一個重要靶點(diǎn)。SGN-35 的研制成功對于抗體藥物偶聯(lián)物以及將抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)應(yīng)用于其他抗體與藥物的偶聯(lián)具有里程碑意義，并將繼續(xù)促進(jìn)靶向免疫治療的發(fā)展應(yīng)用[7]。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，針對 CD30 靶點(diǎn)的新型抗體藥物和疫苗的不斷出現(xiàn)，以及對 CD30 與腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入研究，將大大改變 CD30 陽性腫瘤的治療現(xiàn)狀，為更多患者帶來曙光。

[1] Younes A. CD30-trageted antibody therapy. Curr Opin Oncol, 2011, 23(6):587-593.

[2] Tarkowski M. Expression and a role of CD30 in regulation of T-cell activity. Curr Opin Hematol, 2003, 10(4):267-271.

[3] Mir SS, Richter BW, Duckett CS. Differential effects of CD30 activation in anaplastic large cell lymphoma and Hodgkin disease cells. Blood, 2000, 96(13):4307-4312.

[4] Duckett CS, Gedrich RW, Gilfillan MC, et al. Induction of nuclear factor kappaB by the CD30 receptor is mediated by TRAF1 and TRAF2. Mol Cell Biol, 1997, 17(3):1535-1542.

[5] Lee SY, Park CG, Choi Y. T cell receptor-dependent cell death of T cell hybridomas mediated by the CD30 cytoplasmic domain in association with tumor necrosis factor receptor-associated factors.J Exp Med, 1996, 183(2):669-674.

[6] Deutsch YE, Tadmor T, Podack ER, et al. CD30: an important new target in hematologic malignancies. Leuk Lymphoma, 2011, 52(9): 1641-1654.

[7] Chen X, Soma LA, Fromm JR. Targeted therapy for Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma: focus on brentuximab vedotin. Onco Targets Ther, 2013, 7:45-56.

[8] Sliwkowski MX, Mellman I. Antibody therapeutics in cancer. Science, 2013, 341(6151):1192-1198.

[9] Falini B, Flenghi L, Fedeli L, et al. In vivo targeting of Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease with monoclonal antibody Ber-H2 (CD30): immunohistological evidence. Br J Haematol, 1992, 82(1):38-45.

[10] Tazzari PL, Bolognesi A, de Totero D, et al. Ber-H2 (antiCD30)- saporin immunotoxin: a new tool for the treatment of Hodgkin’s disease and CD30+ lymphoma: in vitro evaluation. Br J Haematol, 1992, 81(2):203-211.

[11] Falini B, Bolognesi A, Flenghi L, et al. Response of refractory Hodgkin’s disease to monoclonal anti-CD30 immunotoxin. Lancet, 1992, 339(8803):1195-1196.

[12] Bowen MA, Olsen KJ, Cheng L, et al. Functional effects of CD30 on a large granular lymphoma cell line, YT. Inhibition of cytotoxicity, regulation of CD28 and IL-2R, and induction of homotypic aggregation. J Immunol, 1993, 151(11):5896-5906.

[13] Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, et al. The anti-CD30 monoclonal antibody SGN-30 promotes growth arrest and DNA fragmentation in vitro and affects antitumor activity in models of Hodgkin’s disease. Cancer Res, 2002, 62(13):3736-3742.

[14] Cerveny CG, Law CL, McCormick RS, et al. Signaling via the anti-CD30 mAb SGN-30 sensitizes Hodgkin’s disease cells to conventional chemotherapeutics. Leukemia, 2005, 19(9):1648-1655.

[15] Bartlett NL, Younes A, Carabasi MH, et al. A phase I multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic malignancies. Blood, 2008, 111(4):1848-1854.

[16] Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A phase II study of SGN-30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol, 2009, 146(2):171-179.

[17] Duvic M, Reddy SA, Pinter-Brown L, et al. A phase II study of SGN-30 in cutaneous anaplastic large cell lymphoma and related lymphoproliferative disorders. Clin Cancer Res, 2009, 15(19):6217-6224.

[18] Borchmann P, Treml JF, Hansen H, et al. The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood, 2003, 102(10):3737-3742.

[19] Heuck F, Ellermann J, Borchmann P, et al. Combination of the human anti-CD30 antibody 5F11 with cytostatic drugs enhances its antitumor activity against Hodgkin and anaplastic large cell lymphoma cell lines. J Immunother, 2004, 27(5):347-353.

[20] B?ll B, Hansen H, Heuck F, et al. The fully human anti-CD30 antibody 5F11 activates NF-{kappa}B and sensitizes lymphoma cells to bortezomib-induced apoptosis. Blood, 2005, 106(5):1839-1842.

[21] Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol, 2007, 25(19):2764- 2769.

[22] Wu J, Edberg JC, Redecha PB, et al. A novel polymorphism of FcgammaRIIIa (CD16) alters receptor function and predisposes to autoimmune disease. J Clin Invest, 1997, 100(5):1059-1070.

[23] Koene HR, Kleijer M, Algra J, et al. Fc gammaRIIIa-158V/F polymorphism influences the binding of IgG by natural killer cell Fc gammaRIIIa, independently of the Fc gammaRIIIa-48L/R/H phenotype. Blood, 1997, 90(3):1109-1114.

[24] Niwa R, Natsume A, Uehara A, et al. IgG subclass-independent improvement of antibody-dependent cellular cytotoxicity by fucose removal from Asn297-linked oligosaccharides. J Immunol Methods, 2005, 306(1-2):151-160.

[25] Foyil KV, Bartlett NL. Anti-CD30 Antibodies for Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep, 2010, 5(3):140-147.

[26] Cardarelli PM, Moldovan-Loomis MC, Preston B, et al. In vitro and in vivo characterization of MDX-1401 for therapy of malignant lymphoma. Clin Cancer Res, 2009, 15(10):3376-3383.

[27] Eichenauer DA, Engert A. Antibodies and antibody-drug conjugates in the treatment of Hodgkin lymphoma. Eur J Haematol, 2014, 93(1):1-8.

[28] Hammond PW, Vafa O, Jacinto J, et al. A humanized anti-CD30 monoclonal antibody, XmAbTM2513, with enhanced in vitro potency against CD30-positive lymphomas mediated by high affinity Fc-receptor binding. Blood (ASH Annu Meet Abstr), 2005, 106: Abstract 1470.

[29] Lawrence CE, Hammond PW, Zalevsky J, et al. XmAbTM2513, an Fc engineering humanized anti-CD30 monoclonal antibody, has potent in vitro and in vivo activities, and has the potential for treating hematologic malignancies. Blood (ASH Annu Meet Abstr), 2007, 110: Abstract 2340.

[30] Younes A, Zalevsky J, Ramies DA, et al. Evaluation of the pharmacokinetics, immunogenicity, and safety of XmAb(R)2513 in the ongoing study XmAb2513-01: a phase 1 study of every other week XmAb2513 to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics in patients with hodgkin lymphoma or anaplastic large cell lymphoma. Blood (ASH Annu Meet Abstr), 2008, 112: Abstract 5012.

[31] Blum KA, Smith M, Fung H, et al. Phase I study of an anti-CD30 Fc engineered humanized monoclonal antibody in Hodgkin lymphoma (HL) or anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients: safety, pharmacokinetics (PK), immunogenicity, and efficacy. J Clin Oncol (ASCO Annu Meet Abstr), 2009, 27(15s):8531.

[32] Kumar A, Younes A. Role of CD30 targeting in malignant lymphoma. Curr Treat Options Oncol, 2014, 15(2):210-225.

[33] Zhukovsky E, Rothe A, von Tresckow B, et al. A phase I study of an anti-CD30 x anti-CD16A bispecific tandab antibody, afm13, in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 2013, 122:5116.

[34] Reush U, Burkhardt C, Fucek I, et al. A novel tetravalent bispecific TandAb (CD30/CD16A) efficiently recruits NK cells for the lysis of CD30+ tumor cells. MAbs, 2014, 6(3):728-739.

[35] Miao QF, Shao RG, Zhen YS. An overview of antibody-based cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica, 2012, 47(10):1261-1268. (in Chinese)

苗慶芳, 邵榮光, 甄永蘇. 抗腫瘤抗體藥物研究進(jìn)展. 藥學(xué)學(xué)報, 2012, 47(10):1261-1268.

[36] Deng C, Pan B, O’Connor OA. Brentuximab vedotin. Clin Cancer Res, 2013, 19(1):22-27.

[37] Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood, 2003, 102(4):1458-1465.

[38] Dubowchik GM, Firestone RA, Padilla L, et al. Cathepsin B-labile dipeptide linkers for lysosomal release of doxorubicin from internalizing immunoconjugates: model studies of enzymatic drug release and antigen-specific in vitro anticancer activity. Bioconjug Chem, 2002, 13(4):855-869.

[39] Doronina SO, Toki BE, Torgov MY, et al. Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol, 2003, 21(7):778-784.

[40] Hamblett KJ, Senter PD, Chace DF, et al. Effects of drug loading on the antitumor activity of a monoclonal antibody drug conjugate. Clin Cancer Res, 2004, 10(20):7063-7070.

[41] Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody-drug conjugate. Clin Cancer Res, 2010, 16(3):888-897.

[42] Fromm JR, McEarchern JA, Kennedy DA, et al. Preclinical and clinical binding properties, internalization kinetics, and clinicopathological activity of brentuximab vedotin (SGN-35): a novel antibody drug conjugate for anaplastic large cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma. Blood (ASH Annu Meet Abstr), 2010, 116: Abstract 1789.

[43] Oflazoglu E, Kissler KM, Sievers EL, et al. Combination of the anti-CD30-auristatin-E antibody-drug conjugate (SGN-35) with chemotherapy improves antitumour activity in Hodgkin lymphoma. Br J Haematol, 2008, 142(1):69-73.

[44] Younes A, Connors JM, Park SI, et al. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol, 2013, 14(13):1348-1356.

[45] Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med, 2010, 363(19):1812-1821.

[46] Fanale MA, Forero-Torres A, Rosenblatt JD, et al. A phase I weekly dosing study of brentuximab vedotin in patients with relapsed/refractory CD30-positive hematologic malignancies. Clin Cancer Res, 2012, 18(1):248-255.

[47] Ogura M, Tobinai K, Hatake K, et al. Phase I/II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin's lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci, 2014. [Epub ahead of print]

[48] Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol, 2012, 30(18):2183-2189.

[49] Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol, 2012, 30(18): 2190-2195.

[50] Vaklavas C, Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol, 2012, 3(4):209-225.

[51] Jacobsen ED, Advani RH, Oki Y, et al. A Phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory CD30-positive non-Hodgkin lymphomas: interim results. Blood (ASH Annu Meet Abstr), 2012, 120:Abstract 2746.

[52] Bartlett NL, Sharman JP, Oki Y, et al. A phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory CD30-positive non-Hodgkin lymphomas: interim results in patients with DLBCL and other B-cell lymphomas. Blood, 2013, 122(21):848.

[53] Duvic M, Tetzlaff M, Clos AL, et al. Phase II trial of brentuximab vedotin for CD30+ cutaneous T-cell lymphomas and lymphoproliferative disorders. Blood, 2013, 122(21):367.

“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2013ZX09103003-008、2014ZX09201042-003）

苗慶芳，Email：miaoqf@sina.com

2014-06-03

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.013