孫海燕

肝臟細(xì)胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）氧化酶又稱(chēng)混合功能氧化酶和單加氧酶，廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物的各種組織中，是負(fù)責(zé)大多數(shù)臨床藥物、環(huán)境致癌物、外源毒物及內(nèi)源活性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，具有重要的藥理、生理及病理學(xué)意義。CYP450 是一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的基因超家族，由不同的基因家族和亞家族組成，其中與藥物代謝關(guān)系最為密切的主要有 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4 等。本文綜述了炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性改變及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 CYP2B6 的功能特性

CYP2B6 是人類(lèi) CYP2B 亞家族的重要成員，廣泛分布于人體肝臟、腎臟、肺、小腸、子宮內(nèi)膜、支氣管肺泡巨噬細(xì)胞等處，參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的合成和代謝[1]。CYP2B6 蛋白質(zhì)由 491 個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為 58268。很長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)，人們低估了 CYP2B6 在藥物代謝中的重要作用。近年來(lái)，隨著它的一系列特異性和靈敏度都很高的抗體被制備出來(lái)，以及大量底物的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到它在 CYP 家族中扮演著十分重要的角色。眾多學(xué)者開(kāi)始關(guān)注 CYP2B6 并進(jìn)行了許多相關(guān)研究[2-3]。CYP2B6 介導(dǎo)了大約 8% 臨床藥物的代謝，其中包括如抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、他莫昔芬，抗 HIV 感染的非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖，抗抑郁藥安非他酮、丙咪嗪，常用麻醉藥氯胺酮、異丙酚等，常用的濫用藥物如尼古丁和 4-(甲基亞硝胺基)-1-(3-吡啶)-1-丁酮也是 CYP2B6 的底物[4]。除此之外，CYP2B6 還參與了很多毒物（如農(nóng)藥）的代謝，是重要的外源性毒物代謝酶之一[5]。因此，穩(wěn)定的 CYP2B6活性是保障藥物治療安全有效的重要前提。

CYP2B6 是一個(gè)受遺傳、環(huán)境、種族和病理狀況等影響較大的 P450 酶，其在基因及蛋白水平表達(dá)上顯示出較大的個(gè)體差異，導(dǎo)致其對(duì)許多臨床藥物的代謝發(fā)生較大改變，甚至出現(xiàn)一系列毒副作用[6-7]。不同的病理狀況可以影響CYP2B6 的活性和蛋白表達(dá)，其中感染和炎癥對(duì) CYP2B6的影響得到了較為深入的研究。

2 炎癥狀態(tài)與相關(guān)性疾病

炎癥是人類(lèi)疾病中最常見(jiàn)的病理狀態(tài)。越來(lái)越多的研究表明，炎癥并不是一種單一的病理狀態(tài)，多種疾病的發(fā)生和發(fā)展都伴有機(jī)體的炎癥狀態(tài)。例如感染、腫瘤、自身免疫缺陷、2 型糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及組織損傷等許多刺激都能誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的升高。Liu 等[8]報(bào)道，超過(guò) 50% 的胃癌患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子IL-1β 表達(dá)增加，Zhao 等[9]研究表明，皮膚癌小鼠模型中角質(zhì)化細(xì)胞內(nèi) IL-1β 表達(dá)增強(qiáng)。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示艾滋病患者伴有體內(nèi) IL-1、IL-2、IL-6 等細(xì)胞因子的顯著升高。Leinonen 等[10]證明，2 型糖尿病患者的 CRP、IL-6 等炎性因子水平較正常對(duì)照組明顯升高，后證實(shí) 2 型糖尿病的發(fā)生伴隨著體內(nèi)多種炎性因子的過(guò)量表達(dá)[11-12]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者血中炎性因子的增高與血管內(nèi)皮脫落形成循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞高度相關(guān)[13]。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)病機(jī)制曾有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)等，但目前也認(rèn)為，AS 從發(fā)生、發(fā)展到轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程就是一個(gè)慢性炎癥過(guò)程，眾多炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與其中[14]。

3 炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性和表達(dá)的影響

炎癥是機(jī)體最常見(jiàn)的一種病理狀態(tài)。因此科研工作者們相繼從轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平開(kāi)展了大量炎癥狀態(tài)對(duì) CYP450的調(diào)節(jié)研究。20 世紀(jì) 80年代以來(lái)，美國(guó) Emory 大學(xué)Edward T.Morgan 教授和他的科研團(tuán)隊(duì)致力于研究感染和炎癥反應(yīng)對(duì) CYP450 的影響。其研究結(jié)果顯示，感染和炎癥條件下，人、大鼠和小鼠肝臟、腎臟和腦組織的細(xì)胞色素P450 酶表達(dá)和活性改變顯著。例如給小鼠腹腔注射脂多糖（LPS），LPS 能夠通過(guò)細(xì)胞的表面受體激活巨噬細(xì)胞，分泌大量促炎性細(xì)胞因子，繼而對(duì)多種 CYP450 亞型呈現(xiàn)抑制作用。給大鼠分別腹腔注射 IL-6 和 TNFγ 后，CYP2C11、CYP2E1 和 CYP3A2 的 mRNA 表達(dá)均下降。分別以人原代肝細(xì)胞和大鼠原代肝細(xì)胞等為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，用促炎性細(xì)胞因子 IL-1β 和 IL-6、TNFα 和細(xì)胞進(jìn)行共孵育，發(fā)現(xiàn) 1A2、2A5、2B1、2B6、2B9、2B10、2C11、2C29、2E1、3A2、3A4、3A11 和 4A10 等 CYP 的蛋白表達(dá)量或活性都顯著降低，其中尤以對(duì) CYP2B6 的影響非常顯著，提示炎癥能使經(jīng) CYP2B6 途徑藥物如環(huán)磷酰胺、依法韋侖和安非他酮等的體內(nèi)代謝率顯著下降，消除半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積而發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[15-19]。

4 炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性影響的機(jī)制研究

研究者對(duì)炎癥狀態(tài)下 CYP450 活性改變的機(jī)制也進(jìn)行了一系列研究，以往的研究更多地關(guān)注炎性細(xì)胞因子對(duì)CYP450 的 mRNA 表達(dá)等轉(zhuǎn)錄水平的影響，后來(lái)大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，炎性細(xì)胞因子在對(duì) CYP450 mRNA 表達(dá)無(wú)影響的情況下，依然可以降低肝藥酶活性，提示轉(zhuǎn)錄后修飾在此過(guò)程中也扮演了重要的角色。

4.1 NO 在炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性改變中的作用

NO 是一種不穩(wěn)定的生物自由基，其生物活性最早發(fā)現(xiàn)于 1980年，美國(guó)科學(xué)家 Furchgott 和 Zawadzki[20]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了一種小分子物質(zhì)，具有使血管平滑肌松弛的作用，被命名為血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子（EDRF），后被確認(rèn)為是 NO。NO 由體內(nèi)一氧化氮合酶（NOS）催化，以 L-精氨酸和分子氧為底物合成。NOS 包括神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）三種亞型，感染和炎癥主要增加 iNOS的表達(dá)。

CYP2B6 在大鼠肝細(xì)胞主要以 CYP2B1 形式存在，與人肝細(xì)胞 CYP2B6 的基因有 76% 的相似。筆者近年來(lái)系統(tǒng)研究了炎性細(xì)胞因子 IL-1β 對(duì)大鼠 CYP2B1 的下調(diào)作用及其機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，IL-1β 與大鼠原代肝細(xì)胞共孵育，可顯著誘導(dǎo) iNOS 的蛋白表達(dá)，增加 NO 的生成，并進(jìn)而使 CYP2B1 蛋白質(zhì)半胱氨酸的巰基亞硝基化，易于被泛素-蛋白酶體識(shí)別而快速降解[21-22]，提示 NO 和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在炎癥對(duì) CYP2B6 的影響中起到了至關(guān)重要的作用，從轉(zhuǎn)錄后蛋白降解的水平闡述了 IL-1β 抑制CYP2B1 的機(jī)制。

4.2 蛋白質(zhì)修飾在炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性改變中的作用

1992年，Stamler 等[23]發(fā)現(xiàn) NO 和活性氮（RNS）可以作用于蛋白質(zhì)半胱氨酸的巰基（Cys-SH），生成 S-亞硝基化基團(tuán)（Cys-SNO），引起蛋白質(zhì)的活性與功能的改變，并首次提出了蛋白質(zhì)巰基的 S-亞硝基化修飾概念[24]。Minamiyama 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用 NO 供體 NOC7 或過(guò)氧化亞硝酸鹽（ONOO-）和肝微粒體共孵育，可以引起 CYP450活性降低及游離巰基的減少。Roberts 等[26]也發(fā)現(xiàn) IL-1 可以使腎小球膜細(xì)胞中產(chǎn)生 ONOO-，繼而使 CYP8A1 和CYP2B1 的活性下降，研究者猜測(cè)是由于 ONOO-使CYP8A1 和 CYP2B1 酪氨酸殘基硝基化，降低了酶的催化活性。

要深入闡明 NO 對(duì)蛋白質(zhì)的亞硝基化修飾作用，需要有高靈敏度和特異性的檢測(cè)方法。2001年，美國(guó)藥理學(xué)家 Jaffrey 和 Snyder 等[27]建立了一種生物素轉(zhuǎn)化的方法（Biotin switch）來(lái)進(jìn)行 S-亞硝基化蛋白的檢測(cè)。該方法經(jīng)過(guò)不斷的改進(jìn)和完善，目前已得到國(guó)際公認(rèn)[28]。Benhar等[29]成功利用該方法測(cè)定了人淋巴細(xì)胞中半胱天冬酶-3蛋白的亞硝基化修飾，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的硫氧還蛋白（thioredoxins，Trx）能夠降低去亞硝基化的過(guò)程。

除了亞硝基化外，NO 和 RNS 還可以對(duì)半胱氨酸的巰基進(jìn)行次磺酸化（Cys-SOH）等氧化修飾。研究顯示，RNS可以使酪氨酸羥化酶的半胱氨酸次磺酸化，導(dǎo)致酶的活性下降[30]。GSNO 能夠?qū)M織蛋白酶 K 的半胱氨酸進(jìn)行次磺酸化修飾而改變酶的活性[31]。2008年，美國(guó)密歇根大學(xué)Reddie 教授等[32]利用新合成的特異性探針化合物 DAz-1，建立了一種新的次磺酸化蛋白檢測(cè)方法，為研究蛋白質(zhì)的氧化修飾機(jī)制開(kāi)辟了廣闊的前景。

2008年，Lee 等[33]用 NO 供體 GNSO 與大鼠肝微粒體體外共孵育，采用 Biotin switch 法檢測(cè)到經(jīng) S-亞硝基化修飾的 CYP2B1，并發(fā)現(xiàn)泛素化 CYP2B1 蛋白明顯增加，表明 NO 能夠?qū)?CYP2B1 蛋白進(jìn)行亞硝基化修飾，并促進(jìn)其和泛素連接；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)另一 NO 供體 NOC18 和HeLa 細(xì)胞共孵育，能夠引起 CYP2B1 蛋白量下降，蛋白酶體（proteasome）抑制劑 MG132 可以明顯抑制這一過(guò)程，但溶酶體酶抑制劑和 Ca2+依賴(lài)性蛋白酶抑制劑對(duì)CYP2B1 蛋白的降解無(wú)影響，說(shuō)明 NO 作用下 CYP2B1的降解通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑進(jìn)行。

4.3 泛素-蛋白酶體通路在炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性改變中的作用

泛素-蛋白酶體通路（Ub-proteasome system，UPS）是除溶酶體途徑、Ca2+依賴(lài)性蛋白酶途徑之外的另一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)選擇性降解的重要途徑，這一發(fā)現(xiàn)獲得了 2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。該通路由泛素、蛋白酶體以及一系列相關(guān)的泛素激活酶 E1、泛素結(jié)合酶 E2 和泛素連接酶 E3 組成[34]。泛素是一種小分子球蛋白，能作為“標(biāo)簽”結(jié)合到其他蛋白質(zhì)上，蛋白質(zhì)被亞硝基化或者次磺酸化修飾后易被泛素連接酶 E3 識(shí)別，使之成為蛋白酶體水解的底物。蛋白酶體是具有多亞基和多相催化活性的蛋白酶復(fù)合體，是催化泛素與底物蛋白偶聯(lián)體降解的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)蛋白的水平和功能[35]。

筆者近年研究發(fā)現(xiàn)，單純使用外源性 NO 供體藥物NOC18 同樣可以使大鼠原代肝細(xì)胞 CYP2B1 蛋白表達(dá)量下降，但降解過(guò)程比 IL-1 所致的 CYP2B1 蛋白量下降緩慢。有文獻(xiàn)報(bào)道 IL-1 可以誘導(dǎo)燒傷大鼠趾長(zhǎng)伸肌中免疫蛋白酶體的蛋白水解活性和表達(dá)[36]。由此我們推測(cè)，IL-1 可能通過(guò)直接增強(qiáng)大鼠原代肝細(xì)胞蛋白酶體的活性或表達(dá)，加速了 CYP2B1 的蛋白降解。最近，我們利用特異性熒光多肽底物初步測(cè)定了 IL-1 對(duì)大鼠原代肝細(xì)胞蛋白酶體活性的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-1 能提高蛋白酶體的糜蛋白樣（chymotrypsin-like，CT-L）活性。另外，IL-1 能夠誘導(dǎo)蛋白酶體重要的蛋白水解亞單位 LMP2 的表達(dá)，從而從蛋白酶體途徑揭示了炎性細(xì)胞因子降低 CYP2B1 活性的機(jī)制[20]。

5 展望

CYP2B6 是人類(lèi) CYP2B 亞家族的重要成員，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，盡管 CYP2B6 只占 CYP450 的 3%～5%，但它卻介導(dǎo)了許多臨床藥物的代謝。和其他 CYP450 一樣，CYP2B6 的活性和表達(dá)，除了受基因多態(tài)性控制外，特殊的病理狀態(tài)，如感染和炎癥也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生顯著的影響，導(dǎo)致其對(duì)許多臨床藥物如抗腫瘤藥、抗 HIV 感染的非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和抗抑郁藥等的代謝發(fā)生重大改變。因此，研究炎癥對(duì) CYP2B6 活性的影響，對(duì)臨床合理、安全使用CYP2B6 底物藥物具有非常重要的意義。目前許多研究證實(shí)，炎癥狀態(tài)可以從轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)水平顯著降低 CYP2B6 的活性，這一改變機(jī)制涉及 NO 生成、蛋白質(zhì)修飾等多種因素。進(jìn)一步高度關(guān)注和持續(xù)研究炎癥狀態(tài)對(duì) CYP2B6 活性的作用及機(jī)制，將為臨床病理狀態(tài)下 CYP2B6 底物藥物的正確使用提供有價(jià)值的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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