唐密，劉寶

個體化醫(yī)學(xué)（personalized medicine）是近年來提出的新概念，它強調(diào)基于個體情況給予適宜的治療方案，目前在腫瘤診斷與治療領(lǐng)域中開展的靶向治療（targeted therapy）、基因診斷與治療（gene diagnosis and therapy）都是個體化醫(yī)學(xué)理念在臨床實踐中的應(yīng)用。事實上，對于同一種疾病，醫(yī)生往往按照經(jīng)驗處方用藥與治療。但已有的研究發(fā)現(xiàn)，患者對于藥物療效以及毒性反應(yīng)均存在個體差異，而這些差異很可能決定治療成敗。通過基因檢測，可以識別和篩選出易感基因亞組群或?qū)δ撤N治療可能有良好反應(yīng)的亞組人群，有針對性地進行預(yù)防治療，達到預(yù)防疾病發(fā)生、提高療效、降低毒副作用、延長生存時間、以及提高生活質(zhì)量等一系列效果。隨著科技不斷發(fā)展進步，人類基因測序變得越來越價廉和便捷，以靶向治療和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）為典型代表的個體化醫(yī)學(xué)具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α１疚膶⒅攸c闡述個體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟學(xué)價值，并探討個體化醫(yī)學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)及未來發(fā)展，為深化人們對個體化醫(yī)學(xué)的認識提供參考。

1 個體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟學(xué)價值

對個體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟學(xué)價值的判斷離不開經(jīng)濟學(xué)評價的三個基本要素，即成本、健康效益以及個體化醫(yī)學(xué)與非個體化醫(yī)學(xué)的比較。

已有研究表明，個體化醫(yī)學(xué)比非個體化醫(yī)學(xué)具有更好的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢[1]。在臨床領(lǐng)域，藥物基因組學(xué)通過藥物反應(yīng)的基因決定物來選擇治療方式，通過提高藥物有效性和減少副作用來提高健康效益。一般而言，在治療前進行的基因檢測所避免的不必要治療費用遠高于基因檢測本身的費用。基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展使得測序價格大幅度下降，也使得相關(guān)研究得以大量進行，這些研究費用主要包括直接的測序費用，以及樣本的獲得、檢測[2]。

以頭頸癌為例，全球每年大約有 100 萬人被診斷患有頭頸癌，其中有一半人會死于這種疾病，但如果能夠早期診斷，就可挽救其中三分之一患者的生命。然而目前的診斷方法（如 CT、MRI、PET-CT 或支氣管鏡檢等）費用較高，整個療程要花費 17000～22000 歐元，而早期基因診斷所需費用則相對較低，診斷更加精確，并且無痛[3]。

另一個體現(xiàn)個體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟學(xué)價值的重要例子是基于人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的基因檢測和單抗療法，該法是確定乳腺癌靶向治療藥物的重要基礎(chǔ)。約 30% 的原發(fā)性乳癌患者會在早期檢測出 HER2 基因表達的蛋白質(zhì)，這些患者通過曲妥珠單抗療法可以獲得很好的治療效果，而相應(yīng)的基因檢測費用在 45～145 美元之間。

個體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟價值是檢驗其能否轉(zhuǎn)化為臨床實踐的重要因素[4]。根據(jù)一個關(guān)于 2004–2009年基因檢測的經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)論，4 個結(jié)腸癌篩檢試驗結(jié)果顯示，基因檢測及高風(fēng)險人群的篩檢項目具有成本效果優(yōu)勢，囊胞性纖維癥篩檢的成本效果優(yōu)于非篩檢，篩檢費用遠低于易感者后期患病的治療費用[5]。

Djalalov 等[6]利用馬爾可夫模型比較了基因檢測和多奈哌齊預(yù)防性聯(lián)合治療與常規(guī)治療阿爾茨海默病的成本效果，通過對 30年數(shù)據(jù)的模擬分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比較，基因檢測和多奈哌齊預(yù)防性聯(lián)合治療增加了 0.027 個質(zhì)量調(diào)整生命年，同時增加了 1015 加元的費用，即聯(lián)合療法每增加一個質(zhì)量調(diào)整生命年的費用比常規(guī)治療增加了38016 加元，這提示了基因檢測結(jié)合預(yù)防性多奈哌齊治療阿爾茨海默病的成本效果優(yōu)勢。

Zhu 等[7]研究了表皮生長因子受體基因突變分型結(jié)合易瑞沙維持治療晚期非小細胞肺癌的效果，基因?qū)蛑委煹馁M用為每 10年 7718 美元，常規(guī)治療的費用為 26149 美元，基因?qū)蛑委煴瘸Ｒ?guī)治療增加了 0.74年期望壽命和0.46 個質(zhì)量調(diào)整生命年，該研究也提示基因?qū)虻囊兹鹕尘S持療法是具有成本效果的。

2 個體化醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

從以上分析不難看出，個體化醫(yī)學(xué)離不開伴隨診斷（companion diagnostics），即通過分子化驗來測試蛋白質(zhì)水平、基因或者亞群基因突變，然后選擇恰當(dāng)藥物和劑量的診斷治療技術(shù)。

生物標(biāo)記物測試可以增加藥物研發(fā)的成功率[8]，生物標(biāo)記物診斷面臨的挑戰(zhàn)是在患者利益、經(jīng)濟價值和臨床價值三者中找到平衡，醫(yī)藥企業(yè)開始把更多的注意力放在生物標(biāo)記物診斷和基因診斷上面，確定患者對藥物反應(yīng)的可能性或用藥副作用，從而協(xié)助醫(yī)生做出合理用藥和治療的決定。

基因診斷的研發(fā)有兩種模式：一是藥物進入市場后，相應(yīng)的診斷再進入市場；二是診斷和藥物一起研發(fā)，作為共同體進入市場。目前大部分藥物在研發(fā)的同時都伴隨著生物標(biāo)記物項目，這樣能提高市場的吸引力，支持更高的藥品價格。

但目前關(guān)于伴隨診斷的經(jīng)濟學(xué)評價證據(jù)尚不充分，也缺乏結(jié)合長期臨床研究的經(jīng)濟學(xué)評價[9]。

即使是單純的基因診斷技術(shù)，也可能為后期市場進入者提供更高的價值，這是因為基因診斷和相應(yīng)治療診斷試驗把等待治療的患者劃分為不同的亞組，從而細分了市場，一個基因診斷藥物能夠識別一群患者，其對應(yīng)的治療效果顯然較出眾，該部分人群相應(yīng)可能較其他人群可接受更高的藥物或治療價格[10]。盡管伴隨診斷可以很大程度影響臨床決策，但只有少部分費用被納入醫(yī)保，這對伴隨診斷的市場推廣帶來挑戰(zhàn)。

個體化醫(yī)學(xué)還面臨另兩個挑戰(zhàn)，一是初期藥費較高，二是無法保障低收入群體的可及性。其他的難題包括新技術(shù)該如何與傳統(tǒng)療法銜接，如何規(guī)范，以及誰來支付醫(yī)療成本，誰可以獲得試用權(quán)等[4]。

在美國，個體化藥物的數(shù)量和伴隨診斷的使用在過去的十年中逐漸增加。從 2001年少數(shù)的藥品發(fā)展到 2011年的幾十種。然而，這些數(shù)字還沒有達到 2001年完成人類基因組項目時預(yù)定的期望值。個體化藥物與伴隨診斷被分開監(jiān)管以及相關(guān)規(guī)范指南的缺失對使用個體化藥物和伴隨診斷進入醫(yī)保報銷補償?shù)耐苿臃α11]。

3 推動個體化醫(yī)學(xué)進一步發(fā)展的幾個策略

首先，推動個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要進一步給出更多的體現(xiàn)個體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的證據(jù)，需要開展更多的與個體化醫(yī)學(xué)臨床試驗平行的經(jīng)濟學(xué)評價研究。而且，應(yīng)擴展個體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟學(xué)評價，從集中關(guān)注個體化治療，轉(zhuǎn)為既關(guān)注個體化治療，也關(guān)注伴隨診斷技術(shù)，包括降低腫瘤風(fēng)險的靶向干預(yù)技術(shù)（如篩檢、高風(fēng)險亞群的患病預(yù)測評估、腫瘤標(biāo)記物的診斷測試以及基因突變測試），還關(guān)注對個體化治療與伴隨診斷相結(jié)合的經(jīng)濟學(xué)評價，全面提升個體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟學(xué)證據(jù)質(zhì)量和層次[12]。

其次，進一步提高醫(yī)保管理部門等利益相關(guān)者對個體化醫(yī)學(xué)的認識，更快地將有明確經(jīng)濟學(xué)證據(jù)的個體化治療和伴隨診斷技術(shù)納入醫(yī)療保險報銷范圍。

第三，推動個體化醫(yī)學(xué)的進一步發(fā)展還需審視和改進目前的藥品審批流程。

常規(guī)的臨床試驗需要經(jīng)歷四個階段，第一階段通過劑量反應(yīng)得到給藥的安全劑量，第二階段通過納入更多的患者參與藥物的有效性評價，以及第三階段更大規(guī)模的臨床評價，最后是獲批后的上市后監(jiān)測。事實上，能夠走完整個臨床試驗流程的藥物是極少數(shù)，而且，人們已經(jīng)注意到，在實驗室有效的藥物最后卻難以進入市場的一個重要原因是沒有選擇性地篩選出靶向人群。

2008年，在沒有安慰劑對照組的克里唑蒂尼的試驗中，證實間變性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白和 EML4 蛋白質(zhì)是由于染色體重新排列生成的，這種現(xiàn)象在約 4% 的肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ALK-EML4 融合基因是癌癥的致病因素，但能被克里唑蒂尼有效抑制。藥物試驗中，醫(yī)生僅將體內(nèi)ALK 生物標(biāo)記物顯示陽性的患者作為實驗對象，發(fā)現(xiàn)克里唑蒂尼能使腫瘤大量萎縮，并且非常迅速，有些在 48 h 內(nèi)就見效，即使只有 82 人參與試驗，但結(jié)果仍有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，如今這些患者都已康復(fù)?？死镞虻倌嵩?2年內(nèi)就獲得 FDA 的批準(zhǔn)，這可以視為個體化醫(yī)學(xué)推動藥品審批領(lǐng)域改革的成功范例。因此，如果將個體化醫(yī)學(xué)引入到藥品審批的臨床試驗中，對患者進行基因標(biāo)記物初篩，陽性患者選入試驗進行進一步研究，或許更多的藥物能夠真正發(fā)揮它的療效而不至于在投入巨大研發(fā)資金后，仍然不能通過臨床試驗審批[13]。

另一個促進個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展的策略是推動靶向藥物及其伴隨診斷聯(lián)合審批（包括復(fù)審）。2009年 6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局限制易瑞沙的銷售，禁止易瑞沙用于新發(fā)的非小細胞肺癌患者，理由是證據(jù)顯示易瑞沙僅對 10% 的非小細胞肺癌患者有效[11]。2011年 7月，研究者在進一步研究的基礎(chǔ)上，提出將常規(guī)申請的靶向藥物和其伴隨診斷（表皮生長因子受體生物標(biāo)記物測試）一起接受復(fù)審。

從監(jiān)管的角度看，靶向藥物治療和伴隨診斷是可以同時發(fā)展的，通過使用臨床伴隨診斷數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的治療方案。大部分個體化藥物是在伴隨診斷之后研發(fā)出來的，也就是說伴隨診斷先于治療，如果基于診斷的療法是安全有效的，藥品監(jiān)管部門可考慮在批準(zhǔn)該診斷的同時接受該療法。同時存在另外一種情況，即當(dāng)一種療法對某種危及生命的重癥有效，并且療效大于診斷帶來的風(fēng)險，而這種重癥又沒有其他可替換療法時，藥品監(jiān)管部門應(yīng)考慮是否可在診斷沒有獲批的情況下接受這種療法。

個體化醫(yī)學(xué)更進一步的發(fā)展是從個體化治療過渡到個體化預(yù)防。個體化醫(yī)學(xué)應(yīng)該成為疾病預(yù)防、監(jiān)測、早期干預(yù)的常規(guī)戰(zhàn)略，將個體化的健康規(guī)劃和綜合的健康服務(wù)相結(jié)合，聚焦于個體健康促進。這將從根本上變革目前被動地依據(jù)癥候來治療疾病的方法，醫(yī)務(wù)人員將不僅僅是基于家族病史等長期的風(fēng)險因素開展健康管理，而是能夠更迅速地在疾病的顯性特征出現(xiàn)之前通過大量測試來預(yù)測疾病風(fēng)險，并對應(yīng)開展防控策略[14]。

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