葛均波

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 心內(nèi)科,上海 200032)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是致死率和致殘率極高的疾病。據(jù)美國心臟疾病和腦卒中統(tǒng)計(jì)資料顯示，美國每6例死亡中即有1例冠心病患者，全年冠心病死亡超過40萬例，而新發(fā)冠心病則達(dá)78.5萬例[1]；而中國這一比例可能更高，據(jù)估計(jì)中國心血管病(包括冠心病、腦卒中、心力衰竭和高血壓)患病人數(shù)約2.3億，其中僅心肌梗死患者即有200萬[2]。因此，研究這一重大疾病防治策略具有重要意義。藥物治療、冠狀動脈搭橋術(shù)(Coronary Artery Bypss Graft, CABG)和介入治療(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)是目前冠心病治療的三架“馬車”，其中又以介入治療發(fā)展最為迅速，成為緩解心絞痛和降低急性心肌梗死死亡率的重要治療手段。

1 冠心病介入治療概述和歷史回顧

血管疾病介入治療研究最早始于1963年，Charles Dotter醫(yī)生發(fā)現(xiàn)造影導(dǎo)管隨導(dǎo)引導(dǎo)絲通過髂動脈狹窄處時，血管腔得到了一定程度的擴(kuò)張；至1964年，他成功地進(jìn)行了世界上首例外周動脈成形術(shù)，并于1969年進(jìn)行了外周血管植入支架的實(shí)驗(yàn)研究。冠狀動脈介入診療技術(shù)始于1958年，當(dāng)年10月30日，美國Cleveland醫(yī)學(xué)中心的兒科心臟病醫(yī)師Mason Sones在對1例患者行主動脈造影時，無意將造影導(dǎo)管送入右冠脈口并完成右冠脈顯影，致使患者發(fā)生心室顫動，但咳嗽后心室顫動終止而患者安然無恙，Sones醫(yī)師從這個偶然事件中推測冠狀動脈可以接受少量造影劑并顯影。此后經(jīng)Judkins和Amplantz等醫(yī)師的進(jìn)一步研究改進(jìn)，選擇性冠狀動脈造影術(shù)逐漸開展，并成為冠心病診治史上的一個里程碑。

1976年，德國Anreas Gruentzig醫(yī)師應(yīng)用外周血管球囊導(dǎo)管開始冠狀動脈血管成形術(shù)的動物研究。1977年9月15日，Gruentzig醫(yī)師利用自制的雙腔球囊導(dǎo)管在瑞士蘇黎世成功完成了世界上第1例經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA)，這成為冠狀動脈介入心臟病學(xué)發(fā)展史上具有劃時代意義的事件，從此，開拓了冠心病介入治療的新紀(jì)元，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“心臟病學(xué)的一場革命”。此后不久，Gruentzig又在法國法蘭克福成功地開展第2例PTCA術(shù)，并于1978年在蘇黎世舉辦了世界上第1次手術(shù)現(xiàn)場示教課程，以電視現(xiàn)場轉(zhuǎn)播的方式介紹和推廣PTCA技術(shù)，取得了驚人的效果。由于PTCA的損傷小，患者術(shù)后恢復(fù)快，使該技術(shù)得以在全世界范圍內(nèi)迅速廣泛開展。1978年，美國第1例PTCA分別在舊金山和紐約由Myler醫(yī)師和Stertzer醫(yī)師完成。隨后在美國心肺血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI)主導(dǎo)下進(jìn)行PTCA自愿登記注冊研究。同時，PTCA器材不斷改進(jìn)和完善，1982年，Over-the-Wire(OTW)球囊和可操控導(dǎo)引鋼絲應(yīng)用于臨床。1986年，Jacques Puel和Ulrich Sigwart醫(yī)師在法國圖盧茲成果實(shí)施了第1例冠狀動脈支架術(shù)。1994年，美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國使用金屬裸支架(Bare Metal Stent，BMS)-Palmaz-Schatz支架，此舉進(jìn)一步推動了冠狀動脈介入治療技術(shù)的發(fā)展。2003年，美國FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生公司生產(chǎn)的世界上第1個藥物洗脫支架(Drug Eluting Stent，DES)上市，2004年美國波士頓公司生產(chǎn)的Taxus藥物支架也應(yīng)用臨床，與美敦力公司生產(chǎn)的Endeavor支架一起，標(biāo)志著介入治療進(jìn)入了DES時代。

由于冠心病介入技術(shù)發(fā)展源于外周動脈介入治療，因此最初的PTCA和支架植入術(shù)均是經(jīng)股動脈徑路完成的。1989年加拿大Campeau醫(yī)師首次經(jīng)橈動脈進(jìn)行冠狀動脈造影，1992年和1993年荷蘭Kiemeneij醫(yī)師先后報(bào)道了經(jīng)橈動脈途徑PTCA和支架植入術(shù)。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于1973年進(jìn)行選擇性冠狀動脈造影術(shù)，1983～1984年，西安第四軍醫(yī)大學(xué)鄭笑蓮和蘇州醫(yī)學(xué)院熊重廉教授率先開展了PTCA治療冠心病。90年代中后期，隨著國外介入治療技術(shù)的成熟與發(fā)展，我國介入治療也進(jìn)入快速發(fā)展階段，從BMS至DES時代，每年以30%～50%的速度遞增，介入治療已成為冠心病患者的主要治療手段之一。

2 冠心病介入治療的發(fā)展

指引導(dǎo)管、指引導(dǎo)絲和球囊導(dǎo)管是完成介入治療技術(shù)的三大主要器械。自PTCA誕生至目前的迅猛發(fā)展，離不開器械的改進(jìn)和發(fā)展。1977年Gruentzig完成世界上首例PTCA時使用的是自制雙腔球囊導(dǎo)管，因此極其“簡陋粗糙”。早期階段的指引導(dǎo)管管壁厚、管腔小，支撐力差；指引導(dǎo)絲的柔軟性和可操控性差，而球囊導(dǎo)管的外徑大，病變通過能力不理想，且球囊耐高壓性和順應(yīng)性差，易破裂，這些器械局限性限制了PTCA的發(fā)展和應(yīng)用，并增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。此后針對這些缺點(diǎn)進(jìn)行了一系列改進(jìn)：包括增加指引導(dǎo)管的支撐力，減少導(dǎo)管外徑的同時增大管腔；增加指引導(dǎo)絲的可操控性和記憶功能，并發(fā)展了不同程度的軟導(dǎo)絲、硬導(dǎo)絲以及超滑導(dǎo)絲等，增加了導(dǎo)絲通過高度狹窄和完全閉塞病變等各種復(fù)雜病變的能力；縮小球囊外徑，發(fā)展不同直徑球囊和親水球囊，增加球囊通過病變能力，提高了球囊爆破壓并發(fā)展了耐高壓球囊，這對于纖維病變和鈣化病變治療具有重要意義。總之，介入治療三大主要器械的不斷改進(jìn)，使該技術(shù)適應(yīng)證不斷拓寬，并減少了手術(shù)并發(fā)癥，提高了手術(shù)成功率。

冠狀動脈支架植入術(shù)的誕生和廣泛應(yīng)用使介入診療飛速發(fā)展，成為介入治療發(fā)展史上的第二個里程碑。PTCA技術(shù)本身存在一些缺陷，并導(dǎo)致一定的并發(fā)癥，其中包括術(shù)中2%～5%的患者因血管夾層或斑塊彈性回縮而發(fā)生急性血管閉塞、術(shù)后6～9個月再狹窄率高達(dá)25%～30%。此外，大約一半的冠狀動脈病變不適合PTCA治療。冠狀動脈支架植入術(shù)可以很大程度上解決這些問題。支架植入術(shù)在處理PTCA術(shù)中內(nèi)膜撕裂和急性血管閉塞等血管并發(fā)癥時具有神奇而獨(dú)特的效果，可迅速恢復(fù)冠狀動脈前向血流，從而大大降低了心臟嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率；同時，支架植入術(shù)與球囊成形術(shù)相比，亦明顯降低再狹窄率。第一代支架是BMS，再狹窄率為15%～30%；第二代支架為DES，其再次顯著降低再狹窄發(fā)生率至5%～10%[3]，并進(jìn)一步拓展了介入治療的適應(yīng)癥。DES將介入治療推向新的介入治療時代，成為介入治療發(fā)展史的第三個里程碑。

大量新技術(shù)廣泛應(yīng)用促進(jìn)和完善介入治療發(fā)展。血管內(nèi)超聲(Intravascular Ultrasound，IVUS)是將超聲探頭直接植入血管腔內(nèi)，能更準(zhǔn)確的測量狹窄程度、了解血管壁、血管腔情況并識別不穩(wěn)定性斑塊，指導(dǎo)介入治療方法和器械選擇，并有助于發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥和評價支架植入的結(jié)果，從而彌補(bǔ)了單純冠狀動脈造影的不足。光學(xué)相干斷層掃描(Optical Coherence tomography，OCT)是一種新發(fā)展的血管成像技術(shù)，與IVUS相比，前者具有更高的分辨率，更能清楚地顯示動脈壁情況，判斷斑塊性質(zhì)和指導(dǎo)介入治療[4]。此外，無創(chuàng)性冠狀動脈成像技術(shù)(包括多排MSCT、電子束EBCT和磁共振)亦取得突破性進(jìn)展，利用計(jì)算機(jī)三維重建技術(shù)，識別和檢出冠脈狹窄病變以及判斷斑塊性質(zhì)(軟斑塊、鈣化斑塊和易損斑塊等)具有重要臨床意義，并作為無癥狀性心肌缺血患者和疑似冠心病患者的一種無創(chuàng)性篩查方法。

3 介入治療適應(yīng)癥和禁忌癥的變遷

早期介入器械“簡陋”和圍術(shù)期并發(fā)癥較多，因此單純球囊擴(kuò)張治療僅用于嚴(yán)重的穩(wěn)定型心絞痛、單支血管病變和簡單病變患者。隨著三大主要器械的改進(jìn)，20世紀(jì)80年代，介入治療適應(yīng)癥發(fā)展為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、伴左心室功能不全的冠心病、多支血管病變以及CABG后心絞痛或橋血管病變等，但無保護(hù)的左主干病變和嚴(yán)重的彌漫性病變等是PTCA的禁忌癥。90年代初開始，BMS和DES的相繼臨床應(yīng)用，大大降低臨床再狹窄率，使介入治療出現(xiàn)爆炸式增長，介入治療適應(yīng)癥也拓展為幾乎所有的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定型冠心病、非ST段抬高的急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)和急性ST段抬高的ACS等。大量臨床試驗(yàn)證明，除了簡單病變和單支血管病變外，在復(fù)雜冠狀動脈病變、鈣化病變、多支血管病變、慢性閉塞病變、小血管病變、糖尿病血管病變以及無保護(hù)左主干病變中，介入治療均具有理想的效果?？傊槿胫委熯m應(yīng)癥越來越寬，而留給CABG治療的“空間”越來越小。

4 介入治療新技術(shù)與展望

生物可降解支架(Bioresorbable Vascular Scaffold，BVS)是近年來新發(fā)展和應(yīng)用的一種新型支架平臺，較傳統(tǒng)BMS和DES具有理論上優(yōu)勢，包括有利于血管正性重構(gòu)，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)和內(nèi)皮功能恢復(fù)，減少晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。目前，美國雅培公司生物可降解支架BVS已在歐洲、亞太部分地區(qū)和拉丁美洲共30多個國家與地區(qū)正式投入臨床應(yīng)用，目前正在美國進(jìn)行試驗(yàn)，以期獲得美國FDA批準(zhǔn)。已公布的臨床試驗(yàn)顯示的BVS的安全性和臨床療效。POLAR ACS研究[5]是一項(xiàng)在波蘭進(jìn)行的多中心注冊研究，旨在探討B(tài)VS在ACS中應(yīng)用的療效和安全性。該項(xiàng)研究迄今入選了88例ACS患者，17%采用了血栓抽吸術(shù)，89%進(jìn)行了預(yù)擴(kuò)張，11%直接植入支架，40%進(jìn)行了后擴(kuò)張。術(shù)后所有患者都達(dá)到TIMI 3級血流，器械成功率和手術(shù)成功率均達(dá)到100%，住院期間主要心臟不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACEs)發(fā)生率為1.6%(為1例非靶血管血運(yùn)重建)。另一項(xiàng)BVS Expand研究[6]則探討了BVS在多種復(fù)雜病變中的應(yīng)用情況。入選人群中多支血管病變占30%，分叉病變占25%，慢性完全閉塞病變(CTO)占8%，重疊支架占35%，手術(shù)均次植入支架數(shù)為1.8。該項(xiàng)研究迄今入選132例患者，器械成功率、手術(shù)成功率和臨床成功率分別為96%、95%和95%，30 d MACEs發(fā)生率為1%(為1例非靶血管引發(fā)的急性閉塞及再次介入治療)。兩項(xiàng)研究的初步結(jié)果提示，BVS在更大范圍的臨床應(yīng)用中具有良好的短期療效和安全性。2013年8月5日由筆者帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院導(dǎo)管室成功完成國內(nèi)首例BVS植入術(shù)，拉開了國內(nèi)ABSORB China RCT臨床研究的序幕，該研究計(jì)劃入選50例患者，平均隨訪5年，這將為BVS在中國的應(yīng)用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時，我們也將推出完全可降解的第三代支架，包括鎂合金支架和聚合物高分子材料支架。這兩種材料各有優(yōu)缺點(diǎn)：鎂合金支架支撐力較好，但降解曲線非常難以控制；相反，聚合物高分子材料的降解曲線控制得比較好，但支撐力不如鎂合金。目前這些新支架已通過國家批準(zhǔn)進(jìn)入人體觀察研究階段。

藥物洗脫球囊(Drug Eluting Balloon，DEB)是一種新出現(xiàn)并逐漸廣泛應(yīng)用的介入治療器械，其實(shí)際是一種半順應(yīng)性的擴(kuò)張球囊，表面通過多聚化合物等攜帶抗細(xì)胞增殖藥物(如雷帕霉素、紫杉醇)，由于其具有良好的脂溶性，因此在球囊擴(kuò)張時快速釋放于血管病變部位，從而達(dá)到抑制再狹窄的目的。目前廣泛應(yīng)用DES的雖然顯著了降低再狹窄率，但仍面臨晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成、長期雙聯(lián)抗血小板治療等無法克服的缺陷，而DEB優(yōu)勢在于在有效的預(yù)防再狹窄時又使血管局部不會遺留多聚物和(或)金屬支架，保持血管原來解剖結(jié)構(gòu)，減輕局部血管炎癥反應(yīng)，避免了支架對血流影響，從而減少晚期血栓形成和減少雙聯(lián)抗血小板治療時間，進(jìn)而降低出血風(fēng)險(xiǎn)和減少治療費(fèi)用[7]。歐洲指南推薦DEB應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄。2004年，德國Scheller等[8]首次報(bào)道了DEB預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，顯示與普通球囊相比，紫杉醇DEB與血管壁接觸1 min，可顯著降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率(新生內(nèi)膜面積減少63%)，并且支架內(nèi)皮化完整保留，無1例發(fā)生支架內(nèi)血栓。目前DEB除了應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄外，還單獨(dú)應(yīng)用于小血管病變、彌漫性長病變和分叉病變治療，或與金屬裸支架聯(lián)合應(yīng)用于小血管病變、糖尿病血管病變、慢性閉塞病變或急性心肌梗死治療中[7]。對于再狹窄高危病變?nèi)缫葝u素依賴性糖尿病患者血管病變或顯著彌漫性血管病變，可能需要更大劑量的抗細(xì)胞增殖藥物以預(yù)防再狹窄，DEB加DES可能是一種選擇，但尚無臨床證據(jù)顯示這種聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性。對于應(yīng)用DEB后的抗血小板治療，國內(nèi)外尚無一致推薦。一般地，單純DEB需雙聯(lián)抗血小板1～3個月，DEB聯(lián)合BMS患者可能需要同單獨(dú)應(yīng)用BMS一樣，雙聯(lián)抗血小板治療6～12個月，而對于高血栓風(fēng)險(xiǎn)形成的病變(如分叉病變)，可能需要雙聯(lián)抗血小板治療1年[7]。此外，近年來DEB亦開始應(yīng)用于外周動脈疾病治療[9]。

血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional Flow Reserve, FFR)是近年來迅速發(fā)展的又一冠心病介入指導(dǎo)技術(shù)。FFR是指存在狹窄病變的情況下，該冠狀動脈所供心肌區(qū)域能獲得的最大血流與同一區(qū)域理論上正常情況下所能獲得在的最大血流之比。FFR的正常值為1，如果FFR>0.75(部分臨床研究定義為0.80)，通常認(rèn)為心外膜血管的狹窄病變無血流動力學(xué)意義。這從功能上判定狹窄病變的臨床意義，有助于判斷介入治療術(shù)后血流改善的程度和預(yù)測再狹窄的發(fā)生。經(jīng)廣泛的隨機(jī)臨床對照研究證實(shí)，F(xiàn)FR被認(rèn)為是評價冠狀動脈狹窄生理意義的金標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。其優(yōu)勢在于在其相關(guān)的缺血閾值中，不論血管形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)的變化均有價值，這為我們的臨床決策提供了高度可重復(fù)性的指標(biāo)。此指標(biāo)不依賴心率、血壓、心室收縮力等血流動力學(xué)因素的變化，能應(yīng)用于開口處病變和多處病變。早期系列FAME研究顯示，在血管造影同時，常規(guī)以FFR指導(dǎo)的功能性血運(yùn)重建策略可以顯著降低1年內(nèi)患者的死亡、心肌梗死和再次血運(yùn)重建等主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生。近年來，臨床研究積極評價了FFR與IVUS、OCT等介入技術(shù)的相關(guān)性，如FIRST研究顯示，IVUS測定的血管橫截面積狹窄與FFR具有中度的相關(guān)性，其最小管腔面積<3.07 mm2是FFR測定的引起心肌缺血的最佳臨界值，且FFR與動脈斑塊負(fù)荷相關(guān)[12]；在直徑<3 mm的動脈血管中，OCT也能較好的預(yù)測有意義的功能性狹窄，并與FFR具有較好的相關(guān)性，但與IVUS相比，特異性較低[13]。此外，F(xiàn)FR在穩(wěn)定型冠心病以及多支血管病變的介入治療中具有重要的指導(dǎo)意義[14-15]。此外，F(xiàn)FR在某些特殊病變中也存在局限性，如微血管病變和嚴(yán)重心肌肥厚患者可能高估FFR，這需要在臨床實(shí)踐中予以注意。

總之，回顧冠心病介入治療發(fā)展史，盡管每一項(xiàng)新技術(shù)和新器械的問世，總有眾多坎坷，但經(jīng)過不懈努力，介入治療已發(fā)展為冠心病治療的最重要技術(shù)之一。進(jìn)一步鞏固、發(fā)展和規(guī)范冠心病介入治療技術(shù)，并不斷解決介入治療領(lǐng)域的新問題，將更多地造福于心血管病患者。

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