趙春艷，王婷婷，邰麗梅，侯 波，馮云利，劉 蓓

(中華全國(guó)供銷(xiāo)合作總社昆明食用菌研究所，云南 昆明 650221)

我國(guó)毒菌資源十分豐富，約有500種，已經(jīng)報(bào)道有400多種[1－4]，每年因誤食毒菌中毒死亡事件在世界各地頻發(fā)。在歐洲，95%死亡由鵝膏屬一些種類(lèi)所致，鵝膏屬 (Amanita)屬于真菌門(mén)、擔(dān)子菌亞門(mén)、擔(dān)子菌綱、傘菌目、鵝膏菌科，是一類(lèi)外生菌根菌，常和松、柏共生，多數(shù)種是著名的肝臟損害型毒菌[5，6]。據(jù)報(bào)道，2000年3月廣州發(fā)生致命鵝膏中毒事件，9人中毒，8人死亡，毒菌事件發(fā)生后，廣州野生食用菌菌市場(chǎng)受到很大影響[7，8]。在我國(guó)鵝膏菌種類(lèi)繁多，含亞種、變種和變型，已記載100種，常見(jiàn)劇毒鵝膏菌主要有致命鵝膏 (A.exitialis)、黃蓋鵝膏白色變種 (A.subjunquillea var.alba)和灰花紋鵝膏 (A.fuliginea)[9]。鵝膏屬、環(huán)柄菇屬(Lepiota)及盔孢傘屬 (Galerina)中的一些種類(lèi)富含鵝膏肽類(lèi)毒素，其中，鵝膏屬主要有 A.phalloides、A.bisporigera、A.virosa、A.ocreata、A.bygroscopia、A.suballi-acea、A.verna、A.tenuifolia等;環(huán)柄菇屬中主要是Lepiota helveola、L.brunneoincarnata、L.castanae、L.josserandi、L.heteri、L.scobinella 等;盔孢傘屬中含有鵝膏肽類(lèi)毒素的主要是Galerina marginata、G.unicolor、G.venenata、G.beinthii、G.autumnalis 等[10]。鵝膏肽類(lèi)毒素少數(shù)可以從菌絲培養(yǎng)物中獲得，但鵝膏屬大多為外生菌根菌，不易人工培養(yǎng)，其肽類(lèi)毒素主要從野外子實(shí)體分離獲得[11]。

1 鵝膏肽類(lèi)毒素種類(lèi)

經(jīng)鑒定的鵝膏菌毒素大約有22種，最主要為鵝膏毒肽(Amatoxins)、鬼筆毒肽 (Phallotoxins)、毒傘素 (Virotoxins)、毒蠅堿 (Muscarine)、鵝膏氨酸 (Ibotenic acid)、異惡唑 (Isoxazole)衍生物以及Muscimol、Coprine等;按照氨基酸組成和結(jié)構(gòu)可分為鵝膏毒肽、鬼筆毒肽、毒傘素，此3類(lèi)毒肽都是環(huán)化小分子，統(tǒng)稱(chēng)鵝膏肽類(lèi)毒素，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐高溫、酸堿、冷藏，易溶于水、酒精，一般烹調(diào)不能使其分子破壞，飲食蕈湯也可中毒。

1.1 鵝膏毒肽

鵝膏毒肽又稱(chēng)毒傘肽，為雙環(huán)八肽 (縮八氨酸)碳架。天然的鵝膏毒肽包括α－鵝膏毒肽 (α－amanitin)、β－鵝膏毒肽 (βamanitin)、γ－鵝膏毒肽(γ－amanitin)、ε－鵝膏毒肽(εamanitin)、三羥鵝膏毒肽 (Amanin)、三羥鵝膏毒肽酰胺 (Amaninamide)、二羥鵝膏毒肽酰胺 (Amanullin)、二羥鵝膏毒肽羧酸(Amanullinic acid)和二羥鵝膏毒肽酰胺原 (Proamanullin)9種，A.suballiacea、A.verna、A.ocreata、A.bisporigera、A.virosa 等鵝膏菌都含有此肽，其最初從歐洲毒鵝膏A.phalloides中分離得到，α－amanitin和β－amanitin為最主要致死毒素，鵝膏毒肽毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切，有無(wú)S=O鍵、環(huán)肽結(jié)構(gòu)及整體空間結(jié)構(gòu)變化都會(huì)影響其毒性[12－14]。

1.2 鬼筆毒肽

鬼筆毒肽又稱(chēng)毒肽，是環(huán)狀七肽碳架結(jié)構(gòu)，最初從A.phalloides中分離得到，二羥鬼筆毒肽 (Phallicidin)和二羥鬼筆毒肽 (Phalloidin)是其主要的毒素，其它還包括三羥鬼筆毒肽 (Phallisin)、羧基一羥鬼筆毒肽 (Phallisacin)、羧基二羥鬼筆毒肽 (Phallacidin)、羥基三羥鬼筆毒肽 (Phallsacin)和一羥鬼筆毒肽原 (Prophalloin)等毒肽[15]。

1.3 毒傘肽

毒傘肽為單環(huán)七肽，最先從鱗柄白毒鵝膏分離到，目前已有6種天然毒傘肽類(lèi)毒素被鑒定分離:Alaviroidin、Aladesoxoviroidin、Viroisin、Desoxoviroidin、Desoxoviroisin、Viroidin[16]。

2 鵝膏菌肽類(lèi)毒素作用機(jī)理、毒性及中毒癥狀

2.1 鵝膏菌肽類(lèi)毒素作用機(jī)理

鵝膏毒素在細(xì)胞內(nèi)的毒性作用機(jī)理是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄和翻譯導(dǎo)致細(xì)胞壞死，患者主要表現(xiàn)為急性肝壞死而導(dǎo)致死亡率極高。α－Amanitin能夠?qū)Ｒ灰种普婧思?xì)胞RNA聚合酶的合成，阻止信使RNA延長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。早在1965年Fiume等[17]采用電鏡觀察α－Amanitin中毒小鼠的細(xì)胞核變化，發(fā)現(xiàn)核裂解，核染色質(zhì)固縮，并利用這種毒肽進(jìn)行細(xì)胞核形態(tài)學(xué)的研究。Dangarard等[18]用 α－Amanitin處理中國(guó)大白鼠卵巢細(xì)胞后觀察到同樣的現(xiàn)象。因此研究提出α－Amanitin中毒的小鼠除出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死現(xiàn)象外，可能存在另1種機(jī)制即肝細(xì)胞凋亡[19]。近些年，研究者們對(duì)鵝膏肽類(lèi)毒素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作了大量的研究，Karlson[20]、劉建強(qiáng)[21]等對(duì)小白鼠腹腔注射鵝膏菌毒素，用瓊脂糖凝膠電泳觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)注毒小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)了DNA梯形凋亡特征帶，對(duì)照卻無(wú)此帶。徐璐研究表明 α－Amanitin對(duì)小鼠皮膚癌、肝癌細(xì)胞 SMMC－7721和H22荷瘤小鼠抑制效果較好[22]，且 α－Amanitin能夠抑制乙型肝炎病毒復(fù)制過(guò)程[23]。Stirpe和 Fiume等發(fā)現(xiàn) α－Amanitin中毒最初24 h內(nèi)，小白鼠肝細(xì)胞核RNA含量下降，此表明經(jīng)α－Amanitin處理的小白鼠肝細(xì)胞核RNA合成受阻，即RNA聚合酶活性受到抑制[24，25]，但不同生物及類(lèi)型的RNA聚合酶對(duì)鵝膏毒肽的敏感性具有很大差異。研究發(fā)現(xiàn)鵝膏毒肽與RNA聚合酶Ⅱ間相互作用優(yōu)先發(fā)生在鵝膏毒肽分子一側(cè)[26]，其除了與RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合外，還會(huì)抑制RNA聚合酶Ⅲ，且抑制濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于RNA聚合酶Ⅱ[27]。Vaisius和Wieland[28]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)有 α－Amanitin時(shí)，RNA 聚合酶仍能夠合成二核苷酸，此表明鵝膏毒肽對(duì)RNA聚合酶Ⅱ是非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制。研究同還發(fā)現(xiàn) α－Amanitin能夠觸發(fā)P53的表達(dá)[29]，這也將為鵝膏毒肽的治療應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

鬼筆毒肽和毒傘肽均能夠與 F－actin(纖維形肌動(dòng)蛋白)專(zhuān)一性地結(jié)合，在正常生理狀態(tài)下，二者可打破F－actin和G－actin(球形肌動(dòng)蛋白)聚合與解聚的動(dòng)態(tài)平衡，形成大量F－actin毒肽復(fù)合體來(lái)破壞細(xì)胞骨架，而維持細(xì)胞形態(tài)、胞內(nèi)運(yùn)輸、變形運(yùn)動(dòng)等方面發(fā)揮著重要作用的細(xì)胞骨架被鬼筆毒肽和毒傘肽破壞后，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。

2.2 鵝膏菌肽類(lèi)毒性及中毒癥狀

毒肽類(lèi)中毒時(shí)引發(fā)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，還會(huì)導(dǎo)致肝腫大、黃疸、肝功能異常、內(nèi)出血以及內(nèi)臟損傷，最終導(dǎo)致心、腦、肺、肝、腎等器官功能衰竭，甚至死亡。中毒過(guò)程大致經(jīng)過(guò)潛伏期、胃腸反應(yīng)期、假愈期、精神癥狀期、恢復(fù)期或死亡。鵝膏毒肽類(lèi)中鵝膏毒肽屬慢性毒素，但毒性較強(qiáng)，小白鼠致死量 LD50為 0.2 mg·kg－1～0.5 mg·kg－1，而人的致死量?jī)H約0.1 mg·kg－1，鵝膏毒肽是真正的毒蕈毒物，其LD50相同物種一致，異種則不同，經(jīng)由消化道吸收后，導(dǎo)致肝、腎壞死[31];鬼筆毒肽和毒傘素主要作用于真核細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白，毒力較弱，作用較快，口服鬼筆毒肽不會(huì)中毒，但腹腔或靜脈注射試驗(yàn)動(dòng)物2 h～5 h可致死[16];鬼筆毒肽與絲狀肌動(dòng)蛋白專(zhuān)一性結(jié)合，打破球狀肌動(dòng)蛋白、絲狀肌動(dòng)蛋白之間的平衡，形成大量的F－actin毒肽復(fù)合體[32]。鵝膏毒肽類(lèi)毒素中毒后對(duì)腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他內(nèi)臟組織都造成損害，病死率高達(dá)90%～100%[2]。飲酒加劇某些毒蕈所含的類(lèi)雙硫侖樣物質(zhì)，毒力增強(qiáng)，使中毒程度加深[31]。

3 鵝膏菌肽類(lèi)毒素的應(yīng)用前景

多數(shù)人對(duì)鵝膏菌的認(rèn)識(shí)是談“鵝膏菌”色變，但鵝膏菌類(lèi)及其它毒菌的毒素已成為研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)已鑒定30余種毒菌毒素，鵝膏菌肽類(lèi)毒素是其中之一，特別是鵝膏菌肽類(lèi)毒素對(duì)真核生物RNA聚合酶的活性具有專(zhuān)一性抑制作用，因此鵝膏菌肽類(lèi)毒素在生物型抗病毒、抗菌、殺蟲(chóng)制劑方面應(yīng)用前景顯著[33]，同時(shí)可作為真核生物基因的表達(dá)、調(diào)控，細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞定位的基礎(chǔ)研究工具[34]。

3.1 抗癌抑瘤等新藥物開(kāi)發(fā)

當(dāng)前患上惡性腫瘤的病例死亡率不斷上升，發(fā)展中國(guó)家每年新增病例數(shù)最高達(dá)56%，估計(jì)到2015年全球?qū)⒂? 500萬(wàn)新發(fā)病例[35]。大量的研究表明生物活性肽 (Biologically Active Peptides，BAPP)類(lèi)對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移有良好的功效，是開(kāi)發(fā)高效治療惡性腫瘤新藥的研究新途徑[36]。鵝膏菌α－Amanitin是RNA聚合酶Ⅱ的專(zhuān)一性抑制劑，在抗腫瘤方面有著很好的開(kāi)發(fā)前景[22，37]。Grna[38]等發(fā)現(xiàn)通過(guò)反復(fù)向腫瘤注射α－Amanitin，可治愈氨基偶氮甲苯誘發(fā)的小鼠皮膚癌。王輝[39]采用MTT法從黃蓋鵝膏分離純化二羥鬼筆毒肽，并對(duì)H22荷瘤小鼠進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)，表明二羥鬼筆毒肽對(duì)SGC和SMMC－772l體外細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用，但對(duì)H22荷瘤小鼠有明顯的抑瘤作用，劑量為0.3 mg·kg－1時(shí)，抑瘤率可達(dá)65.15%。唐瑗璘[40]采用野生黃蓋鵝膏和豹斑鵝膏中活性成分對(duì)人胃癌細(xì)胞 (MGC)和人結(jié)腸癌細(xì)胞 (Lovo)的體外抑制試驗(yàn)表明，2種鵝膏菌提取多糖對(duì)MGC胃癌細(xì)胞有較好的生長(zhǎng)抑制效果。王玉玲[41]等研究表明玫瑰紅鵝膏α－Amanitin、β－Amanitin和phalloidin等3種肽類(lèi)毒素含量較高，具有抑制白色念珠菌的活性，是制備肽類(lèi)毒素的新資源。這些前期研究基礎(chǔ)給鵝膏肽類(lèi)抗癌抑瘤等新藥物開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。加之，鵝膏菌種類(lèi)多，為活性多肽類(lèi)毒素提取提供了天然原材料。

3.2 生物防治方面應(yīng)用

作物、果樹(shù)等病蟲(chóng)害防治，主要采用菊酯類(lèi)、氨基甲酸類(lèi)、有機(jī)磷等殺蟲(chóng)劑，防效迅速，可殘留量大，對(duì)人畜毒性大，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，易發(fā)生藥害，嚴(yán)重影響作物、果樹(shù)等的正常生長(zhǎng)發(fā)育，生物性農(nóng)藥彌補(bǔ)了這些不足[42]。毒菌用于生物防治，已被列入“環(huán)境和諧農(nóng)藥”范疇之內(nèi)。部分大型真菌有毒成分對(duì)作物、果樹(shù)等有害昆蟲(chóng)及菌類(lèi)有對(duì)抗作用[43]，Noman Mier等通過(guò)選取175種不同的大型真菌作為研究，表明有79種具有抑制昆蟲(chóng)生長(zhǎng)的作用[44]。目前，國(guó)內(nèi)具有殺蟲(chóng)活性的大型真菌約50多種，常見(jiàn)于牛肝菌科 (Boletaceae)、鵝膏科 (Amanitaceae)、白蘑科 (Tricholomataceae)，如鵝膏科中對(duì)蜚鐮具有殺蟲(chóng)活性的有鱗柄白毒鵝膏菌(Amanita virosa)、殘托斑鵝膏菌 (Amanita kwangsinsis)、條紋鵝膏菌 (Amanita phalloides)等。角鱗灰鵝膏菌 (Amanita fritillaria)對(duì)粘蟲(chóng)或小菜蛾表現(xiàn)出較高抑制和驅(qū)避作用，毒蠅鵝膏菌 (Amanita miscaria)對(duì)線蟲(chóng)有毒殺作用，橙黃鵝膏菌 (Amanita citrina)、赭蓋鵝膏菌 (Amanita ocreata)等對(duì)夜蛾有較好的拒食效果[45]。另研究表明，應(yīng)用毒肽類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行生物防治優(yōu)勢(shì)是用量少，對(duì)作物及環(huán)境無(wú)殘留，無(wú)污染作用，且在一定的劑量范圍才對(duì)人體產(chǎn)生有害作用。因此，利用鵝膏菌提取物進(jìn)行生物防治，符合綠色農(nóng)業(yè)生產(chǎn)要求，鵝膏菌毒素將是抗蟲(chóng)很好的藥源[46，47]。

3.3 在細(xì)胞及分子生物等領(lǐng)域應(yīng)用

利用鵝膏肽類(lèi)毒素對(duì)細(xì)胞核 RNA酶的專(zhuān)一性的抑制作用，除了可用于研究生物科學(xué)中轉(zhuǎn)錄酶的動(dòng)力學(xué)特性和分子機(jī)理外，對(duì)于基因工程中細(xì)胞定位研究也具重要意義，目前已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究的理想工具[48]。

4 結(jié)語(yǔ)

鵝膏菌肽類(lèi)深入開(kāi)發(fā)，需要多方面交叉學(xué)科知識(shí)，難度較大。但對(duì)其種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理等的認(rèn)識(shí)，一則有利于預(yù)防或解除引起人和動(dòng)物的中毒危害;二則從抗癌抑瘤等藥用新資源和抗蟲(chóng)抗病農(nóng)業(yè)生物防治的角度出發(fā)，利用其特殊的生物活性功能，“變毒為寶”，使其更好地服務(wù)于醫(yī)學(xué)及農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。同時(shí)值得注意的是鵝膏菌種類(lèi)、形態(tài)變化多樣，多數(shù)種還富含有毒蠅堿、鵝膏氨酸、異惡唑衍生物、異鵝氨酸和鬼傘素等毒素，因此在食用野生菌等相關(guān)品時(shí)，加以注意甄別，以免誤食毒菌引起中毒等悲劇的發(fā)生。

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