鄭嶸君

不完全型川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征1例

鄭嶸君

1 病例資料

患兒, 男, 1Y2M, 因“發(fā)熱2周, 皮疹9 d”于2013年10月6日入院?；純喝朐?周前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱, 最高體溫40.4℃, 9 d前全身出現(xiàn)散在一過性紅色皮疹, 熱高時(shí)明顯, 熱退后可消退, 無(wú)眼紅、口唇皸裂, 無(wú)關(guān)節(jié)腫脹, 在外院予“阿莫西林克拉維酸鉀”靜滴6 d, 體溫仍反復(fù), 本院門診擬“川崎病？”收住入院。入院查體：T 37.2℃, R 32次/ min, BP 97/64 mmHg, P 124次/min, 神志清, 精神軟, 雙眼球結(jié)膜無(wú)充血, 口唇無(wú)皸裂, 見楊梅舌, 咽紅, 雙側(cè)扁桃體I°腫大, 頸軟, 雙側(cè)頸部未及明顯腫大淋巴結(jié), 呼吸平穩(wěn), 雙肺呼吸音粗, 未及啰音, 心律齊, 心音中, 未及雜音, 腹平軟,肝肋下2 cm, 脾肋下2 cm, 神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性, 全身未見皮疹,肢端可見硬腫, 未見脫皮。外院血常規(guī)(2013.10.1)：WBC 17.54×109/L, N 69.3%, HGB 97 g/L, PLT 418×109/L, CRP 111 mg/L；血沉(ESR)83 mm/H。入院后查血常規(guī)(2013.10.6)：WBC 27.44×109/L, N 64.7%, HGB 107 g/L, PLT 492×109/L, CRP 111 mg/L；血清鐵蛋白 410 ng/ml；肝腎功能、ASO、RF、細(xì)胞因子流式測(cè)定、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體測(cè)定均無(wú)明顯異常, 心超(2013.10.7)提示三尖瓣輕度返流, 腹部B超(2013.10.9)提示：肝脾腫大。骨髓穿刺報(bào)告(2013.10.15)提示：增生性骨髓象。入院后予丙種球蛋白1 g/kg×3次, 阿司匹林30 mg/(kg·d)分3次口服, 羅氏芬、泰能抗感染治療。住院過程中患兒體溫曾正常2 d(10.9～10.11), 之后再次發(fā)熱, 伴顏面部散在紅色皮疹, 高出皮面, 壓之不褪色, 遂加用丙種球蛋白1 g/kg×1次, 并予甲強(qiáng)龍針2 mg/(kg·d)分2次靜滴抗炎治療, 但患兒仍反復(fù)發(fā)熱, 伴肝臟進(jìn)行性增大(最大至肋下5 cm)。住院第11天患兒出現(xiàn)反復(fù)抽搐, 表現(xiàn)為面色發(fā)紺, 雙眼凝視, 牙關(guān)緊閉, 呼之不應(yīng), 全身抽動(dòng), 分別持續(xù)30 min與4 min。反復(fù)復(fù)查血常規(guī)提示血三系進(jìn)行性下降(WBC低至0.83×109/L, HGB低至72 g/L, PLT低至25×109/ L), 肝功能進(jìn)行性升高(ALT高至1346 U/L, AST高至1193 U/ L), 血甘油三酯升高(最高9.19 mmol/L), 血清鐵蛋白進(jìn)行性增高(＞1500 ng/ml), 細(xì)胞因子測(cè)定IL-6增高至1977.5 pg/ ml(參考值 1.7～16.6 pg/ml), IL-10增高至8.6 pg/ml(參考值2.6～4.9 pg/ml), TNF 增高至6.5 pg/ml(參考值 0.1～5.2 pg/ml), IFN-γ增高至187 pg/ml(參考值1.6～17.3 pg/ml), 纖維蛋白原降低至1.16 g/L, CD3增高 87.73%(參考值 56%～68%), CD4 35.46%(參考值29%～40%), CD3-CD16+CD56+降至2.84%(參考值9%～19%)；腦脊液常規(guī)檢查：外觀無(wú)色, 清亮, 潘氏球蛋白定性試驗(yàn) +, 白細(xì)胞數(shù) 20×109/L, 細(xì)菌未找到, 腦脊液生化：微量總蛋白 522.3 mg/L, 葡萄糖、氯、腺苷脫氨酸、乳酸脫氫酶均正常范圍。骨髓常規(guī)(2013.11.5)：涂片單核細(xì)胞比例偏高, 吞噬細(xì)胞可見, 粒系增生左移伴毒性變, 巨核細(xì)胞量中等, 功能差, 支持嗜血細(xì)胞綜合征診斷。頭顱MRI提示大腦溝裂稍寬深, 其余未見明顯異常。腦電圖：未見明顯異常。復(fù)查心超(2013.11.18)：少量心包積液?？紤]不完全型川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征, 予環(huán)孢素、VP16及地塞米松化療, 先后予美平、舒普深抗感染, 護(hù)肝, 瑞白升白細(xì)胞,輸紅細(xì)胞、血小板等對(duì)癥支持治療, 加用化療藥物后第二天患兒熱退, 肝功能逐漸恢復(fù)正常范圍, 血三系升至正常水平,復(fù)查細(xì)胞因子流式測(cè)定提示IL-6 2 pg/ml, IFN-γ 5.6 pg/ml,降至正常水平, 患兒病情穩(wěn)定后出院, 出院當(dāng)天查體肝脾肝肋下2 cm, 脾肋下1 cm。

2 討論

完全型川崎病(kawasaki disease, KD)已有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：①發(fā)熱≥5 d(包括對(duì)治療有反應(yīng)而發(fā)熱不足5 d的病例)；②雙眼結(jié)膜充血(無(wú)滲出物)；③唇和口腔改變, 口唇潮紅、皸裂、楊梅舌、口腔及咽部黏膜彌散性充血；④多形皮疹；⑤四肢末端改變：急性期掌跖發(fā)紅、指(趾)端硬腫, 恢復(fù)期指(趾)端甲床及皮膚移行處膜樣脫皮；⑥急性頸部非化膿性淋巴結(jié)大, 常為單側(cè), 直徑＞1.5 cm。滿足第1項(xiàng)及之后5項(xiàng)中的4項(xiàng)并排除其他發(fā)熱性疾病即可診斷。不完全型川崎病(Incomplete KD, IKD)尚沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的診斷建議, 滿足以下條件者可診斷：具有發(fā)熱≥5 d, 僅有其他2項(xiàng)或3項(xiàng)臨床特征, 伴實(shí)驗(yàn)室檢查CRP＞30 mg/L和(或)ESR＞40 mm/H, 并滿足6項(xiàng)附加的實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)(包括：血清白蛋白＜3.0 g/dl；貧血；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高；病程7 d后血小板水平＞450×109/L；白細(xì)胞＞15×109/L；尿白細(xì)胞＞10個(gè)/HP), 或者不滿足該6項(xiàng)中的3項(xiàng), 而伴有冠狀動(dòng)脈改變者［2］。該病例符合不完全型川崎病的診斷。而在治療過程中患兒丙種球蛋白治療療效不佳,經(jīng)動(dòng)態(tài)觀察病情和反復(fù)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)后診斷嗜血細(xì)胞綜合征。嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)又稱嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥或嗜血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 但有證據(jù)表明, 免疫相關(guān)基因缺陷和誘發(fā)因素與HPS發(fā)病密切相關(guān)。該病分原發(fā)性和繼發(fā)性, 原發(fā)性HPS分為：家族性噬血細(xì)胞綜合征及免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征；繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS, 如病原體、毒素所致；內(nèi)源性因素, 如組織損傷相關(guān)性HPS,結(jié)締組織性疾病如巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrohpageactivation syndrome, MAS)；腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征, 如急性白血病等相關(guān)性HPS［3］。HPS缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn), 需綜合病史, 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行判斷。2004年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂的HPS診療指南中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①發(fā)熱≥38.5℃, 持續(xù)≥7 d；②脾大；③外周血2系或3系減少；④高脂血癥(禁食后甘油三酯≥3.0 mmol/L)和(或)低纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原≤1.5 g/L)；⑤骨髓、脾臟、淋巴結(jié)中有噬血細(xì)胞但無(wú)惡性表現(xiàn)；⑥低NK細(xì)胞活性或NK細(xì)胞活性缺乏；⑦血清鐵蛋白明顯增高；⑧可溶性CD25(IL-2受體)增高。以上條件滿足5項(xiàng)者即可診斷［4］。MAS是由Hadchouel等在1985年首次提出的, 被認(rèn)為是在自身免疫病相關(guān)的繼發(fā)性HPS的特殊類型, 常見繼發(fā)于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡和川崎?。?］。有研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒急性期NK細(xì)胞百分率及絕對(duì)值均降低, 丙種球蛋白靜滴治療后恢復(fù)至健康對(duì)照組水平［6］。該例患兒病程中CD3比例增高, NK細(xì)胞比例降低, 提示免疫功能紊亂, 而免疫功能紊亂是引起嗜血細(xì)胞綜合征的主要原因。該例患兒疾病初期各實(shí)驗(yàn)室檢查并未提示HPS, 隨著疾病進(jìn)展, 患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱不退, 肝脾進(jìn)行性增大, 外周血3系減少, 高脂血癥,低纖維蛋白原血癥, 低NK細(xì)胞活性, 血清鐵蛋白明顯增高,骨髓常規(guī)檢查見吞噬細(xì)胞, 故符合嗜血細(xì)胞綜合征的診斷。經(jīng)環(huán)孢素、VP16及地塞米松化療及其他對(duì)癥支持治療后患兒病情好轉(zhuǎn)。因此, 對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱的患兒, 經(jīng)治療效果不佳時(shí)需動(dòng)態(tài)觀察病情及完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查, 以防誤診漏診延誤診治, 早期診斷早期治療有利于疾病預(yù)后。

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310003 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院