閆薈羽，周微，曲曉宇，張四喜

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥品管理部，吉林 長春 130021）

五味子乙素的藥理研究進(jìn)展

閆薈羽，周微，曲曉宇，張四喜△

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥品管理部，吉林 長春 130021）

查閱大量近幾年國內(nèi)外文獻(xiàn)，對五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）藥理作用進(jìn)行匯總、概括。五味子乙素具有多種藥理活性，能降低肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)氨酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、具有抗氧化、護(hù)肝、抗腫瘤等功效，藥理作用確切，可作為潛在藥物加以研究開發(fā)。

五味子乙素；藥理研究；進(jìn)展

五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）是五味子屬植物中的一個活性單體，它能降低肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)氨酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、具有抗氧化、護(hù)肝、抗腫瘤等功效[1-2]。本文就五味子乙素的藥理功效做一綜述。

1 藥理作用研究

1.1 抗氧化、抗衰老作用 Sch B是天然的具有較強(qiáng)抗氧化作用的成分，其作用強(qiáng)度高于強(qiáng)抗氧化劑維生素E[3]，抗氧化作用的機(jī)理如下。

1.1.1 通過清除自由基發(fā)揮抗氧化作用 Sch B對自由基有明顯的清除效果，對羥自由基的清除作用大于同濃度的維生素C[4]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Sch B有較強(qiáng)的清除羥基的活性，可直接和H2O2反應(yīng)[5-6]，因此，Sch B具有強(qiáng)大的抗氧化、清除氧自由基等作用。

1.1.2 通過提高體內(nèi)抗氧化酶的活力發(fā)揮抗氧化作用 細(xì)胞在生命活動過程中不斷地產(chǎn)生自由基，而機(jī)體的抗氧化酶通過一系列的催化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為O2和CO2。細(xì)胞中的主要抗氧化酶有超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等，它們可通過氧化還原作用將過氧化物轉(zhuǎn)換為毒害較低或無毒害的物質(zhì)，而Sch B可以通過提高抗氧化酶的活力來發(fā)揮抗氧化作用[7]。

1.1.3 通過抗脂質(zhì)過氧化發(fā)揮抗氧化的作用 體內(nèi)外研究表明，Sch B具有明顯清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化，降低血清過氧化脂質(zhì)含量的作用[8-9]，還可提高大鼠腦細(xì)胞線粒體抗氧化能力，保護(hù)大鼠腦缺血-再灌注損傷[10]。因此，Sch B可通過抗脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮抗氧化作用。

1.1.4 通過減少活性氧的產(chǎn)生發(fā)揮抗氧化的作用 活性氧可使體內(nèi)各種生物大分子如核酸（DNA、RNA）、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、糖發(fā)生氧化損傷，從而導(dǎo)致一系列疾病。研究表明，Sch B能夠防護(hù)CCl4誘導(dǎo)的肝損傷，還具有ROS清除作用，從而防止心肌缺血再灌注引發(fā)的傷害[11-12]。

1.1.5 通過增強(qiáng)肝谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化的作用Sch B可激活肝谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽還原酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性，明顯升高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量，增強(qiáng)肝谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)的功能，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化的作用[13-14]。Sch B對THA引起的大鼠肝損傷有明顯的拮抗作用[15]。黃秀榕等研究發(fā)現(xiàn)，Sch B對眼晶狀體的氧化損傷有明顯的保護(hù)作用[16-17]，而且還對氧化損傷的晶狀體細(xì)胞凋亡有很強(qiáng)的抑制作用。王蕾等[18]證實(shí)Sch B可以明顯抑制H2O2對神經(jīng)細(xì)胞的DNA氧化損傷。

1.2 抗腫瘤作用 五味子乙素通過影響膠質(zhì)瘤大鼠血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)，可以顯著地發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤生長的作用[19]。

Sch B可抑制缺氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，并具有時間及劑量依賴效應(yīng)，這說明Sch B可直接抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用，該機(jī)制具有靶向性，即Sch B可以直接抑制腫瘤對血管生長因子的誘導(dǎo)合成和釋放過程，強(qiáng)烈抑制腫瘤內(nèi)新生血管形成。Sch B還可通過減少缺氧誘導(dǎo)因子1的表達(dá)間接抑制腫瘤內(nèi)血管的生成[20]。

研究Sch B聯(lián)合順鉑對肝癌的作用時發(fā)現(xiàn)，Sch B可以增效順鉑所引起的促凋亡作用，這一作用是通過caspase-8活化所引發(fā)[21]。在凋亡傳導(dǎo)過程中，caspase-8是細(xì)胞凋亡的最重要的起始者，它與線粒體及非線粒體傳導(dǎo)途徑均密切相關(guān)[22-23]。在不同的藥物作用細(xì)胞后，可以通過細(xì)胞內(nèi)死亡受體等激活死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體，從而使caspase-8活化，caspase-8發(fā)生自裂解，使凋亡發(fā)生[24]，這是凋亡各環(huán)節(jié)中最為關(guān)鍵的一步。同時，研究Sch B對正常肝細(xì)胞受到H2O2損傷的作用時發(fā)現(xiàn)，Sch B可以通過抑制caspase-8活化，起到保護(hù)正常肝細(xì)胞的作用[25]。同時，Sch B對機(jī)體正常的細(xì)胞沒有毒性作用，在保護(hù)正常細(xì)胞的同時還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[26]。

Sch B可降低腫瘤細(xì)胞對周圍肌肉組織的侵襲，使腫瘤細(xì)胞之間保持相對緊密的連接，抑制向間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)化。Sch B在體內(nèi)、體外均可以抑制乳腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Sch B可以減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，延長乳腺癌荷瘤小鼠的生存時間。對早期、中期和晚期乳腺癌的手術(shù)治療的同時輔以Sch B均可使小鼠生存時間延長[27]。

1.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性

1.3.1 通過 P-糖蛋(P-glycoprotein，P-gp)白[28]Sch B具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制作用，可以抑制P-gp的高表達(dá)，降低藥物的外排作用，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的效果[29]。孫華等[30]發(fā)現(xiàn)五味子醇提取物含藥血清對腫瘤多藥耐藥性有顯著的逆轉(zhuǎn)作用，其作用機(jī)制與降低藥物外排泵功能，抑制P-gp基因和蛋白過度表達(dá)，從而增加抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積有關(guān)。Sch B對P-gp介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性（multiple drug resistance，MDR）有明確的體外逆轉(zhuǎn)效果[31]。Sch B可能通過競爭性抑制、別構(gòu)效應(yīng)，或者是通過其上游調(diào)節(jié)蛋白激酶C的活化影響P-gp的生物學(xué)功能[32]。

1.3.2 通過多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug-resistance related protein，MRP） Sch B是P-gp和MRP1的雙重抑制劑[33]。Sch B可能是通過直接影響MRP1泵增加藥物濃度的功能來逆轉(zhuǎn)MDR[34]。

1.3.3 通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（Programmed cell death，PCD）與MDR的逆轉(zhuǎn) PCD相關(guān)基因與MDR1基因有一定的內(nèi)在聯(lián)系，可相互影響各自的基因表達(dá)[35-40]。細(xì)胞凋亡是由于外來因素觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而引發(fā)的細(xì)胞自殺過程，是由特定基因控制的、細(xì)胞自主的、有序性的死亡。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)多種因素，如集落刺激因子類因子、凋亡抑制基因如突變型p53、bcl-2等，均可抑制細(xì)胞凋亡[35]。這些因素的存在一方面使細(xì)胞對凋亡的敏感性降低，另一方面使細(xì)胞對誘導(dǎo)凋亡的藥物產(chǎn)生耐藥性。

Sch B可通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Sch B可增強(qiáng)多柔比星對SMMC7721細(xì)胞和MCF7細(xì)胞的凋亡作用，活化caspase-9，同時使線粒體膜電位蛋白缺失，通過此途徑誘導(dǎo)凋亡時會破壞線粒體的膜結(jié)構(gòu)可能會使ATP的生成減少，從而抑制一些ATP依賴泵的外排藥物作用，如P-gp、MRP和ABCG2等，這可能與Sch B逆轉(zhuǎn)MDR有關(guān)[41]。Sch B還可以阻滯細(xì)胞周期，使之停止增殖而凋亡。有實(shí)驗(yàn)表明，Sch B可使SGC7901細(xì)胞停滯于G0/G1期，這可能與mRNA的下調(diào)有關(guān)[42]。Nishida等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，Sch B可同時降低毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白ATM和抗凝血酶受體蛋白ATR的表達(dá)，在ATM不足時，Sch B可以抑制磷酸化的p 53與Chk 1(checkpoint kinase 1) 蛋白的表達(dá)，可通過抑制p 53蛋白的表達(dá)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。因此，p 53在誘導(dǎo)PCD的同時，會引發(fā)相關(guān)基因的改變，從而間接影響MDR1基因的表達(dá)，這可能也是MDR1逆轉(zhuǎn)MDR的一種方式。五味子乙素增強(qiáng)乳腺癌小鼠對紫杉醇敏感性的實(shí)驗(yàn)研究顯示，五味子乙素和紫杉醇聯(lián)用可增強(qiáng)紫杉醇對小鼠乳腺癌模型的抗腫瘤作用，并可減輕紫杉醇對小鼠的副作用[44]。

1.4 抑菌作用 五味子乙素對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、沙門氏菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌均有一定的抑制作用，其中對白色念珠菌和金黃色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)[45]。

1.5 抗血管纖維化作用 Sch B可通過多種途徑抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）信號，而TGFβ1可通過多種途徑調(diào)節(jié)組織動態(tài)平衡，在正?；蚴軗p的組織重構(gòu)過程中起到關(guān)鍵性作用，它可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、遷移、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、細(xì)胞纖維化和炎癥反應(yīng)[46-47]。TGFβ1參與多種血管纖維化疾病過程，如高血壓、血管狹窄和動脈粥樣硬化。異常表達(dá)的TGFβ1則可導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白類的過度表達(dá)。因此，Sch B可通過多種途徑抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1而達(dá)到抗血管纖維化的作用。

1.6 鎮(zhèn)靜作用 Sch B能夠有效調(diào)節(jié)突觸終末自發(fā)遞質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)興奮性，具有鎮(zhèn)靜、保護(hù)神經(jīng)作用[48]。

2 Sch B的研究應(yīng)用

2.1 保肝、解毒作用 Sch B具有肝臟保護(hù)作用，對CCl4等化學(xué)性肝損害、病毒性肝損害模型及藥物引起的肝損傷均有很好的保護(hù)作用，能顯著降低血清ALT、減輕肝臟炎癥和壞死[49-53]，其作用機(jī)制包括清除自由基、誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P 450、改善線粒體抗氧化狀態(tài)等[49，51，54]；通過降低肝星狀細(xì)胞增殖和膠原基因表達(dá)的合成，起到改善肝纖維化的作用[55]。對刀豆蛋白A誘導(dǎo)小鼠肝損傷的保護(hù)作用研究中，Sch B可促進(jìn)熱休克蛋白27（HSP 27）和熱休克蛋白70（HSP 70）在蛋白水平和mRNA水平的表達(dá)顯著增加，同時干細(xì)胞壞死程度明顯減輕、小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著降低。表明Sch B可通過誘導(dǎo)小鼠肝臟HSP 27和HSP 70的表達(dá)而發(fā)揮保肝作用[49，56]。

2.2 抗心肌毒性作用 保護(hù)心臟的作用與它提高線粒體抗氧化狀態(tài)和能量的產(chǎn)生、增加熱休克蛋白質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。由于缺氧/復(fù)氧過程會增加線粒體對鈣離子誘導(dǎo)的“線粒體通透性轉(zhuǎn)換”最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。五味子乙素能通過上調(diào)心肌細(xì)胞的抗氧化防御體系，顯著提高線粒體的抗氧化狀態(tài)，從而降低細(xì)胞對鈣離子激發(fā)的膜通透性轉(zhuǎn)換敏感度[49，56]。五味子乙素能保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠的心臟免受抗腫瘤藥阿霉素引起的慢性心臟毒性，并增加它抗癌的活性[57]。可減輕蒽環(huán)類藥物心肌毒性并增敏其抗腫瘤作用[58]。

2.3 保護(hù)腎臟、顱腦作用 通過提高線粒體抗氧劑和上調(diào)熱休克蛋白水平，可以有效保護(hù)腎臟、顱腦損害[59]。Sch B已成功用于治療慶大霉素所致的中毒性腎損害，并且可以有效預(yù)防金屬汞對腎小球腎小管的損害[57]。

2.4 保護(hù)皮膚 Sch B可通過增加細(xì)胞還原型谷胱甘肽水平、降低彈性蛋白酶活性、減少金屬蛋白酶表達(dá)，達(dá)到抑制人成纖維細(xì)胞的光老化作用[60]。Schi B通過改變細(xì)胞還原型谷胱甘肽、α-生育酚水平以及抗氧化酶活性和影響丙二醛的合成[61]，改善小鼠皮膚組織因太陽輻射引起的氧化傷害，逆轉(zhuǎn)太陽輻射誘導(dǎo)的變化。

3 小結(jié)

五味子乙素具有多種藥理活性，藥理作用確切，能降低肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)氨酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、具有抗氧化、護(hù)肝、抗腫瘤等功效，而且對機(jī)體正常的細(xì)胞沒有毒性作用，在保護(hù)正常細(xì)胞的同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[26]。五味子乙素值得作為一種潛在藥物加以研究開發(fā)。

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Pharmacological studies on the progress of Schisandrin B

YAN Hui-yu,ZHOU Wei,QU Xiao-yu,ZHANG Si-xi△

(Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,JiLin 130021,China)

A large number of literatures at home and abroad in recent years about Schisandrin B were viewed and its pharmacological effects were summarized. Schisandrin B has a variety of pharmacological activities, which can reduce transaminase activity in liver cells, inhibit lipid peroxidation, anti-oxidant, hepatoprotection, anti-tumor and so on. Its pharmacological effects are accurate and worthy of research and development as a potential drug.

Schisandrin B;pharmacological study;progress

R 961

A

1005-1678(2014)02-0153-04

閆薈羽，女，碩士，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物制劑學(xué)，E-mail:464822947@qq.com；張四喜，通信作者，男，碩士，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物制劑學(xué)，E-mail:419351036@qq.com。