羅潔閔蘇

·綜 述·

治療抑郁癥新探索
——紅細(xì)胞生成素☆

羅潔*閔蘇*

抑郁癥 紅細(xì)胞生成素

抑郁癥的治療迄今仍不令人滿意，且非藥物療法尚無法取代藥物治療。探尋更為理想的抗抑郁藥物是長期以來的研究熱點。近年研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)應(yīng)用于血液系統(tǒng)的內(nèi)源性生物活性分子紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）有抗抑郁療效，并可改善相關(guān)認(rèn)知功能障礙，因而可能作為新型抗抑郁藥物而具有臨床應(yīng)用前景[1]。本文就EPO在抑郁癥治療中的相關(guān)研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EPO的分子生物學(xué)特征及基本功能

EPO是一種分子量約30kD的糖蛋白，一分子EPO與相應(yīng)靶細(xì)胞膜表面兩分子EPO受體（erythropoietin recep?tor，EPO-R）相結(jié)合。EPO-R激活后導(dǎo)致Janus酪氨酸激酶2（Janus tyrosine kinase 2，JAK2）激活，從而啟動后續(xù)蛋白的激活。EPO主要在腎臟和肝臟中合成，但EPO及其受體可在全身多器官和組織中表達(dá)。除調(diào)節(jié)血液細(xì)胞生長外，EPO還具有保護心血管等其他生物學(xué)功能。

近年研究表明，EPO和EPO-R在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有廣泛表達(dá)。EPO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可表達(dá)于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，而EPO-R還分布于小膠質(zhì)細(xì)胞；外周神經(jīng)中，背根神經(jīng)節(jié)、骨盆神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)、耳蝸聽覺相關(guān)細(xì)胞等均可見EPO及EPO-R的表達(dá)。EPO可通過血腦屏障的特異性大分子轉(zhuǎn)運通道從外周進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其通透性在神經(jīng)損傷時增大。在中樞和外周水平上EPO對神經(jīng)系統(tǒng)均有營養(yǎng)和保護作用，包括抵抗腦缺血缺氧性損害，促進(jìn)脊髓損傷后康復(fù)，減輕視網(wǎng)膜感受器損傷，改善外周神經(jīng)損傷后功能障礙及神經(jīng)病理性疼痛等。

2 EPO抗抑郁效應(yīng)

動物和臨床研究均表明，EPO在參與抑郁癥病理生理過程及抗抑郁藥物的療效中具有重要作用，并對抑郁癥相關(guān)行為及認(rèn)知功能障礙有顯著治療效應(yīng)，有望成為新型的抑郁癥治療調(diào)控靶點及臨床用藥。

2.1 生物化學(xué)研究抑郁癥及其治療可影響內(nèi)源性EPO的表達(dá)。Choi等[2]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥模型小鼠海馬EPO表達(dá)降低，而腹腔注射抗抑郁藥氟西汀可完全逆轉(zhuǎn)該變化，且5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可直接上調(diào)離體海馬神經(jīng)元上EPO的表達(dá)。Girgenti等[3]研究亦發(fā)現(xiàn)，用于抑郁癥治療的電抽搐療法能增加大鼠海馬齒狀回EPO的基因表達(dá)。而Nakamura等[4]的臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，相比正常對照者或腦血管損傷患者，抑郁癥患者腦脊液EPO含量顯著增高，在丙咪嗪和/或去甲替林抗抑郁治療5個月后回落，而血清中EPO水平?jīng)]有明顯變化。此后，Widl等[5]在抗抑郁治療平均達(dá)2年的抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，患者腦脊液中EPO水平已無顯著差異。

給予外源性EPO可產(chǎn)生明顯的抗抑郁療效。Girgenti等[3]對大鼠進(jìn)行連續(xù)4d腹腔內(nèi)注射EPO（500 IU/kg/d）后，其抑郁行為減少，海馬齒狀回腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)增高；此外，腦室內(nèi)注射EPO亦可增加BDNF、血管生長因子及神經(jīng)突起生長素等抗抑郁因子的表達(dá)。Duman等[6]給予大鼠相同劑量EPO后也發(fā)現(xiàn)其強迫游泳試驗中抑郁行為有明顯改善。Leconte等[7]通過動物研究對比EPO及其氨基甲酰衍生物氨甲酰紅細(xì)胞生成素（carbamylated EPO，CEPO）的作用發(fā)現(xiàn)，CEPO亦能有效減少小鼠的抑郁樣行為。

2.2 影像學(xué)研究Miskowiak等[8-9]以功能磁共振成像為手段，就EPO對抑郁癥相關(guān)情緒及認(rèn)知功能的效應(yīng)開展一系列臨床研究。該課題組發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，單劑量EPO（40000 IU，i.v.）在給藥后7d可削弱健康受試者對恐懼表情的注意力、神經(jīng)反應(yīng)及再認(rèn)能力，而不影響對其他情緒表情的再認(rèn)能力：EPO上述效應(yīng)與5-HT能及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能抗抑郁藥的效應(yīng)相似[8]。EPO同時還產(chǎn)生快速改善情緒的效應(yīng)，這相對于傳統(tǒng)抗抑郁藥（需較長時間起效）可能更具優(yōu)勢[8]。該課題組隨后研究還發(fā)現(xiàn)，EPO在用藥后3d可增強受試者相關(guān)腦區(qū)對前述情緒的神經(jīng)反應(yīng)[9]。上述兩個研究共同表明，單劑量EPO用藥后，短期內(nèi)對恐懼情緒的神經(jīng)反應(yīng)及認(rèn)知能力增強，隨后減弱。該效應(yīng)與既往關(guān)于選擇性5-HT再攝取抑制劑的研究結(jié)果高度一致，而其他無抗抑郁作用的藥物沒有上述特征性效應(yīng)[10]：該結(jié)果提示EPO具有抗抑郁潛能。

進(jìn)一步地，Miskowiak等[11-12]以抑郁癥患者為對象進(jìn)行相關(guān)研究。與對照組相比，單劑量EPO（40000 IU，i.v.）在給藥后3d可明顯削弱抑郁癥患者海馬和頂額葉皮層對負(fù)性情緒圖片的神經(jīng)反應(yīng)與注意，且明顯改善其記憶：EPO的上述效應(yīng)與傳統(tǒng)抗抑郁藥效應(yīng)類似，且EPO還可對抗抑郁癥引起的記憶功能損害[11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，單劑量EPO還減弱海馬、杏仁核、上顳葉及枕頂部皮層對恐懼面部表情與其他情緒面部表情的對比性神經(jīng)反應(yīng)和再認(rèn)知，亦與傳統(tǒng)抗抑郁藥效應(yīng)相似；此外，EPO還可削弱抑郁癥患者對負(fù)性面部表情的過度警覺[12]。Sargin等[13]亦報道一例難治性嚴(yán)重抑郁癥患者在接受EPO（48000 IU，i.v.，1次/周）治療3周后，抑郁癥狀明顯改善。另有研究發(fā)現(xiàn)，對多發(fā)性硬化患者予以EPO治療，停藥6月后其認(rèn)知功能仍有明顯改善，提示EPO相關(guān)效應(yīng)可能持續(xù)存在，從而可避免長期維持治療[14]。進(jìn)而，Miskowiak等[15]又設(shè)計了臨床研究，通過長期反復(fù)使用EPO（40000 IU，i.v.，1次/周，連續(xù)8周）對難治性抑郁癥伴認(rèn)知功能損害的患者進(jìn)行治療，全面評估用藥的有效性與安全性。目前該研究已行臨床試驗注冊并在進(jìn)行中。

3 EPO抗抑郁效應(yīng)的可能機制

EPO在抗抑郁治療中的作用機制目前尚不甚明了。Miskowiak等[9,11]的系列研究提示EPO的相關(guān)效應(yīng)有其直接的神經(jīng)生物學(xué)機制。圍繞近年來抑郁癥的機制研究進(jìn)展[16]，現(xiàn)對EPO的可能抗抑郁機制分述如下。

3.1 調(diào)控單胺類遞質(zhì)抑郁癥機制的經(jīng)典假說包括“單胺假說”，即抑郁癥可能是由于腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)缺乏所致。研究表明5-HT2受體拮抗劑可完全消除EPO提升慢性腎功能衰竭模型大鼠血液中5-HT濃度的效應(yīng)，提示EPO的外周效應(yīng)與其增多5-HT有關(guān)[17]。EPO治療可以逆轉(zhuǎn)尿毒癥患者血中5-HT水平及血小板5-HT釋放的下降[18]。EPO對小鼠海馬神經(jīng)元具有與5-HT相似的作用[2]。EPO可增強NE誘導(dǎo)的兔主動脈環(huán)收縮，并升高慢性腎功能衰竭患者血液中NE的濃度，及增強血管對NE的反應(yīng)性。

3.2 調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控學(xué)說是對抑郁癥傳統(tǒng)機制學(xué)說的有效補充。其中，BDNF與抑郁癥的發(fā)病及治療均高度相關(guān)，已成為抗抑郁治療的重要調(diào)控靶點。研究表明，EPO可升高大鼠海馬細(xì)胞BDNF mRNA表達(dá)，并持續(xù)激活其受體[19]，且在導(dǎo)入EPO基因的骨髓多能間質(zhì)細(xì)胞中BDNF表達(dá)顯著升高[20]；在成年大鼠靜脈或腦室內(nèi)注射EPO后，海馬中BDNF表達(dá)亦升高[5]。EPO對新生及腦卒中、腦創(chuàng)傷等嚙齒類動物模型的腦內(nèi)BDNF均有提升效應(yīng)?？赡軝C制包括升高神經(jīng)元胞內(nèi)鈣濃度、肌醇三磷酸、磷酸化絲氨酸—蘇氨酸激酶、環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白及其磷酸化水平等[19]。

3.3 調(diào)控神經(jīng)發(fā)生抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)發(fā)生減退密切相關(guān)。EPO可增加海馬原代培養(yǎng)細(xì)胞的樹突長度和棘密度[2]，保護人類胚胎神經(jīng)祖細(xì)胞免受凋亡影響，并促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖與分化。EPO可促進(jìn)腦卒中、創(chuàng)傷性腦損害模型及缺血性腦損害新生大鼠受損腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，并恢復(fù)相應(yīng)功能[21-23]。EPO還可促進(jìn)帕金森病模型及老年癡呆大鼠神經(jīng)增生。CEPO亦可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。相關(guān)可能機制包括激活細(xì)胞周期蛋白E、促進(jìn)JAK2及絲裂原活化蛋白激酶、音猬因子信號通路等[24]。

3.4 調(diào)控神經(jīng)可塑性抑郁癥患者神經(jīng)可塑性受到破壞，抗抑郁治療可逆轉(zhuǎn)這一損害[25]。EPO可促進(jìn)神經(jīng)可塑性且減輕神經(jīng)退行性改變。EPO可增強小鼠海馬長時程增強效應(yīng)、突觸可塑性及記憶，且該效應(yīng)與其對血細(xì)胞壓積的調(diào)控作用無關(guān)[26]。在缺血性腦卒中大鼠中，EPO增加其缺血腦組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)及軸突芽生。EPO及其衍生物CEPO均可增強創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的神經(jīng)可塑性，從而改善其空間記憶[27]。相關(guān)機制可能在于其升高活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白、早期生長反應(yīng)基因-1、2等突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá)等[28]。

3.5 抑制炎性反應(yīng)近年研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)的許多基本特征，采取抑制炎性反應(yīng)的抗抑郁治療取得了顯著的療效[29]。EPO具有抗炎效應(yīng)：EPO可抑制肝內(nèi)炎癥，減輕皮膚缺血性壞死處炎性反應(yīng)，并對膿毒血癥、自身免疫性腦脊髓炎、腦出血等疾病模型動物均有抗炎療效。EPO抗炎效應(yīng)的主要機制可能涉及直接減少炎癥介質(zhì)與繼發(fā)于組織保護的間接效應(yīng)[30]。

4 EPO在抗抑郁治療中應(yīng)用的局限性及改良

盡管EPO在抑郁癥治療中的研究成果可喜，但兩大局限性可能影響其在臨床中的應(yīng)用。其一，反復(fù)使用EPO可導(dǎo)致造血能力過度增強，長期、大量用藥可導(dǎo)致紅細(xì)胞（壓積）增多、血液粘稠、血栓形成等，因此對非貧血患者需嚴(yán)密監(jiān)測紅細(xì)胞壓積及凝血功能的變化；其二，目前EPO給藥途徑為經(jīng)靜脈或皮下注射，相對口服用藥可能影響患者長期使用的依從性。

為降低可能風(fēng)險，已有研究對EPO的改良措施進(jìn)行探索，新型EPO衍生物應(yīng)運而生。目前已開發(fā)的有去唾液酸紅細(xì)胞生成素（asialoerythropoietin，asialoEPO）和CEPO等，優(yōu)點為保留EPO神經(jīng)保護效應(yīng)（與母體化合物的效應(yīng)及作用維持時間相近）的同時去除了其造血活性，因此更可能成為慢性精神疾病患者長期用藥的優(yōu)選治療藥物[31]。asialoEPO不表現(xiàn)出造血活性的原因在于其血漿半衰期極短（＜2min）；CEPO因不與EPO-R異源二聚體結(jié)合而不引起血液系統(tǒng)相關(guān)效應(yīng)，但仍能發(fā)揮對其他組織的保護作用[32]。CEPO的另一大優(yōu)勢為給藥時間窗更大：動物實驗表明，卒中24h后給藥或脊髓損傷幾天后給藥均顯示出治療效果；CEPO給藥時間余地遠(yuǎn)大于局部缺血性卒中常規(guī)治療藥物（后者需3h內(nèi)給藥）。EPO衍生物在長期臨床治療中具有更大價值。此外，關(guān)于EPO用藥途徑的改良研究亦有進(jìn)展。已有較多研究證實經(jīng)鼻腔使用EPO能產(chǎn)生明顯的神經(jīng)保護效應(yīng)[33]。若要產(chǎn)生與靜脈內(nèi)給藥相似的神經(jīng)保護效應(yīng)，EPO鼻內(nèi)給藥所需的劑量明顯偏少，因此，給藥途徑上的改良可避免大劑量使用EPO對血液系統(tǒng)造成的風(fēng)險。EPO鼻內(nèi)給藥有望在臨床研究中推廣而成為一種簡便、無創(chuàng)的抑郁癥治療方式。

5 前景展望

綜上所述，EPO用于抑郁癥治療的研究在近年來興起后不斷深入：內(nèi)源性EPO表達(dá)參與抑郁癥的病理生理過程及抗抑郁藥物的效應(yīng)，且外源性EPO可直接發(fā)揮抗抑郁作用和改善相關(guān)認(rèn)知功能的作用；其機制可能涉及EPO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛保護性途徑。筆者認(rèn)為，相對于傳統(tǒng)抗抑郁藥物，EPO的臨床使用價值更可能在于其起效更快、效應(yīng)時間更持久（而不需長期、大量使用）及明顯改善認(rèn)知功能等優(yōu)勢。然而，盡管EPO衍生物因去除EPO造血活性而可避免潛在風(fēng)險，使用EPO過程中還是應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)，避免過長時間、過大劑量使用。此外，目前相關(guān)研究仍顯不足，尚需進(jìn)一步研究EPO及其衍生物與傳統(tǒng)抗抑郁療法的療效對比，效應(yīng)與劑量、時間的關(guān)系，以及實用新劑型等?？偠灾珽PO及其衍生物有望成為新型抗抑郁藥物，可能具有較好的應(yīng)用前景。

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2013-10-17）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.014

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* 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（重慶 400016）