呂婷彭海

Graves眼病伴眼肌型重癥肌無力

呂婷*彭海*

格雷夫斯眼病 重癥肌無力 發(fā)病機制

早在1908年就有關(guān)于甲狀腺功能亢進與重癥肌無力關(guān)系的病例報告[1],兩者伴發(fā)的情況并不罕見。但近幾年相關(guān)研究較少。且臨床上不時有誤診的情況，例如將發(fā)生在重癥肌無力之前的甲狀腺功能亢進（甲亢）癥狀誤診為“更年期綜合癥”、“神經(jīng)官能癥”等[1]；當患者出現(xiàn)眼肌型重癥肌無力的表現(xiàn)時，卻被診斷為Graves眼病[2]。本文主要從免疫學方面闡述其機制，同時列舉了處于試驗階段的新的治療方法，旨在深入理解兩種疾病的伴發(fā)機制，希望能為探索更好的治療方法提供新的線索。

1 Graves病伴發(fā)重癥肌無力的現(xiàn)狀

1.1 發(fā)病率關(guān)于二者的發(fā)病率各家報道不一，但差異不大，近幾年無相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)。1993年，Peacey SR[4]報道重癥肌無力的患者中，Graves病的發(fā)病率為5%；而Graves病患者中發(fā)生重癥肌無力的發(fā)病率為0.2%；合并Graves病的甲狀腺激素水平多數(shù)異常，但少數(shù)情況下也可正常[5]，故Graves病在臨床上容易被漏診。

1.2 二者的關(guān)系關(guān)于重癥肌無力與甲亢的關(guān)系，主要有兩種不同的觀點。有學者認為重癥肌無力隨著甲亢的加重而減輕，隨著甲亢的減輕而加重，此為“see-saw”關(guān)系[6]；但其他學者觀察到不同的現(xiàn)象，有截然相反的觀點，重癥肌無力與甲亢的病情變化一致，包括免疫學方面及臨床表現(xiàn)方面，即反“see-saw”關(guān)系[7-8]。

1.3 Graves病易伴發(fā)眼肌型重癥肌無力前已述及Graves病伴重癥肌無力時多局限于眼肌。局限于眼肌的可能原因是眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis,OMG）與全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis,GMG）為兩種不同的疾病，主要表現(xiàn)為以下幾點：①與多數(shù)GMG患者血清乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,AChR）抗體呈陽性不同，1/3 OMG患者血清AChR抗體為陰性[9]。OMG患者的抗原表位及其亞單位的易變性引起CD4+T細胞合成量少、不敏感，因此合成的AChR抗體量少且不穩(wěn)定；且OMG與GMG的AChR的表達不同：OMG有胚胎型和成人型，而GMG/骨骼肌只有成人型，局限于眼肌的重癥肌無力患者的血清中只有針對胚胎型AChR的抗體[10-11]。②二者的主要組織相容性復合物(major histocompatibility com?plex,MHC)組分不同[12]。③與GMG相比，OMG伴發(fā)甲狀腺疾病的情況更多見[13]。但也有學者認為OMG與GMG為同一種疾病[14]。

2 Graves病伴發(fā)OMG的機制

現(xiàn)在的普遍觀點認為Graves病與重癥肌無力均為免疫紊亂所致的自身免疫性疾病。對于二者伴發(fā)機制的研究，多數(shù)理論傾向于共同的免疫環(huán)節(jié)異常（包括非特異性抗體、共同的抗體、共同的抗原以及T細胞調(diào)節(jié)紊亂）以及基因異常，還有部分學者認為是甲狀腺激素水平的異常引起重癥肌無力。

2.1 免疫因素

2.1.1 非特異性抗體——眼病性免疫球蛋白 研究發(fā)現(xiàn)，在OMG伴Graves眼病的患者體內(nèi)有一種非特異性抗體——眼病性免疫球蛋白，該免疫球蛋白能夠識別多種抗原，包括肌球蛋白、肌動蛋白以及乙酰膽堿受體。但事實上這些抗原本身識別完全不同的抗體：眶后肌肉識別的是an?ti-肌球蛋白，而眶后肌膜識別的是anti-AChR[15-16]。因此

Graves病與伴發(fā)OMG的可能機制是這種非特異性抗體與眶后肌肉的肌球蛋白結(jié)合導致Graves眼病，同時也可與眶后肌膜上的乙酰膽堿受體結(jié)合而引起眼肌型重癥肌無力。

2.1.2 乙酰膽堿酯酶和甲狀腺球蛋白的共同抗體 重癥肌無力患者和Graves病患者血清中均含有乙酰膽堿酯酶(ACHE acetylcholine esterase)抗體和甲狀腺球蛋白（Tg thy?roglobulin）抗體[17]，抗體對ACHE和Tg有交叉免疫，交叉免疫可能是基于二者部分結(jié)構(gòu)的同源性[18]，以及共有的免疫基因?qū)е碌囊赘行?，如HLA-B8Dw3單倍型[19]。Brimijoin

等[20]給實驗小鼠體內(nèi)注射ACHE抗體導致眼瞼下垂、突眼以及肌張力減低等表現(xiàn),但ACHE抗體與重癥肌無力的關(guān)系尚不明確。

2.1.3 共同的蛋白抗原G2s與多數(shù)GMG患者血清AChR抗體呈陽性不同，1/3 OMG患者血清AChR抗體呈陰性。OMG的發(fā)病機制可能并非針對AChR，而是眼肌上的某些抗原。Gunji等[9]認為OMG伴發(fā)Graves眼病的可能機制為甲狀腺與眼肌有共同的蛋白抗原G2s，T細胞識別G2s后,誘導B細胞產(chǎn)生琥珀酸脫氫酶Fp(黃素蛋白)亞單位抗體和肌集鈣蛋白抗體（兩種蛋白的分子量分別為67KDa和63KDa），從而引起眼肌損傷。雖然G2s的作用尚未明確，但T細胞針對它的自身免疫反應可能是眼肌損傷的第一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而Fp可能是眼肌壞死后暴露的，對發(fā)病機制作用不大[21]。

2.1.4 T細胞 研究表明Th17譜系與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)，可能在重癥肌無力和Graves病的發(fā)病機制中起主要作用[22]。Th17細胞通過影響單核細胞中Th1與Th2細胞因子的平衡而影響MG患者體內(nèi)抗體的產(chǎn)生[23]。

2.2 遺傳因素基因?qū)W方面的研究發(fā)現(xiàn)Graves病的產(chǎn)生與異常的基因有關(guān)，Graves病及其復發(fā)與HLA-B8、DW3有關(guān)[19]；有研究者發(fā)現(xiàn)了Graves眼病合并OMG的異常基因表型，甲狀腺功能正常的眼病合并OMG的HLA基因表型為A28,31;B17(w4);53(w4);DR5(DQW7,DRw52)[16]。

2.3 甲狀腺激素水平的異常甲狀腺激素水平與重癥肌無力的關(guān)系還存有爭議。Tsuda等[24]發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平升高可導致重癥肌無力癥狀，其可能的機制為甲狀腺激素對神經(jīng)肌肉接頭或肌纖維膜電位的損傷作用，單用甲巰咪唑治療可使重癥肌無力的癥狀緩解支持這一假設(shè)。相反的病例報道：甲狀腺功能正常的眼病合并OMG且發(fā)病率有升高趨勢[16,25]。因此，甲狀腺激素水平升高是否會導致重癥肌無力有待進一步研究。

3 診斷

對于臨床上遇到上瞼下垂或眼外肌無力的病例，有晨輕暮重的特點，通過抗膽堿酯酶試驗及相關(guān)的電生理檢查確診為OMG后[26],如果患者具備以下任何一個或多個體征:①突眼（超過同一種族/性別正常值）；②眼瞼攣縮；③復視或傾斜頭以避免復視；④眼瞼腫脹/發(fā)紅；⑤結(jié)膜充血/水腫；⑥眼球活動受限/斜視；⑦角膜混濁、視力下降[27]則應高度懷疑伴發(fā)Graves眼病，此時需完善甲狀腺激素水平及相關(guān)免疫標志物的檢查來進一步明確，以防漏診。同時，由于免疫狀態(tài)的紊亂，患者有可能伴發(fā)其他的自身免疫性疾病，如多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化等[28-29]，必要時應完善相關(guān)檢查來排除。

4 治療

目前對于患OMG合并Graves病的患者，多數(shù)情況下是分別針對兩種疾病予以治療。

對于合并Graves病的重癥肌無力患者，如果伴有胸腺疾病，則在用藥物或者甲狀腺次全切除術(shù)保證甲狀腺激素水平正常的前提下，可行胸腺切除術(shù)[30]。對于不伴有胸腺疾病的患者，鑒于二者均屬于自身免疫性疾病，筆者認為可以從基因治療和免疫調(diào)節(jié)兩大方面研究其治療方法。

4.1 免疫干預目前還沒有同時針對兩種疾病的特異的免疫治療。對于重癥肌無力，可以通過阻斷異常免疫的各個環(huán)節(jié)來探索治療疾病的方法，如利用非致病性的AChR片段的抗原性避免抗體與AChR結(jié)合來保護功能性AChR、使用anti-AChR（AChR抗體）抗體以封閉致病性抗體等[31]。鑒于重癥肌無力的發(fā)病機制是由于抗體與AChR結(jié)合而阻斷了AChR的活性，Luo等[32]開辟了治療重癥肌無力的新思路，即利用細菌表達的非致病性人AChR胞漿內(nèi)序列與AChR抗體結(jié)合，避免致病性抗體攻擊突觸后膜上的AChR，從而保護自身的AChR[32]。由于Graves病為B細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病，已證實利妥昔單抗可以消除B細胞，它可能成為治療Graves病的新型藥物，但這種方法尚處于探索階段，還需要相關(guān)的隨機對照試驗來證實[33]。那么利妥昔單抗是否可通過抑制B細胞來治療重癥肌無力，尚無相關(guān)試驗及臨床研究，筆者認為利妥昔單抗可能會成為治療這兩種疾病共患的極有前景的治療措施。

4.2 基因?qū)W方法通過定位異?；蛲蛔兊幕?，研究異常基因的治療，很可能為無數(shù)自身免疫疾病患者帶來福音。有研究者定位了重癥肌無力N型乙酰膽堿受體α亞單位的突變基因，或許臨床上可以通過復制突變基因的產(chǎn)物，進而通過生化及電生理方法來找出基于突變與蛋白序列的治療方法來治療重癥肌無力[34]。雖然基因治療取得一些進展，但仍處于實驗階段或臨床試驗階段；目前基因治療主要用于研究惡性腫瘤、遺傳性疾病、代謝病等，其中癌癥是其主要方面。由于治療基因的靶向性、載體轉(zhuǎn)移基因的效率及表達等問題[35]還沒解決。故在臨床上應用還有待基因組學家更深入的艱難探索。

免疫學方面新的治療方法及基因?qū)W方法仍處于實驗階段，期待有效的治療方法可同時治療兩種疾病甚至伴發(fā)的多種自身免疫性疾病。

5 結(jié)論

OMG伴發(fā)Graves眼病的機制復雜，包括免疫方面的各個環(huán)節(jié)以及基因的異常等，國內(nèi)外學者對兩種疾病的伴發(fā)機制尚沒有統(tǒng)一的認識。目前的治療方法多著重于常用的免疫調(diào)節(jié)及針對各個疾病的特異治療，如通過抗甲狀腺藥物來控制甲狀腺激素水平及用膽堿酯酶抑制劑來治療重癥肌無力。在臨床實踐中我們應意識到重癥肌無力可能伴發(fā)Graves病，以防漏診，延誤病情。針對兩種疾病伴發(fā)的新的更有效的治療方法有待于更多的免疫學及基因?qū)W方面的研究。

[1]Sahay BM,Blendis LM,Greene R.Relation Between Myasthenia Gravis and Thyroid Disease[J].Br Med J,1965,1(5437): 762-765.

[2]楊鳳民,董學爽,喬廣才,等.甲狀腺機能亢進并發(fā)重癥肌無力(附5例報告)[J].黑龍江醫(yī)學,1996,(7):20-21.

[3]張豫娟,陳洪高.重癥肌無力眼肌型誤診為格氏眼病1例[J].罕少疾病雜志,2007,14(6):27-36.

[4]Peacey SR,Belchetz PE.Graves'disease:associated ocular my?asthenia gravis and a thymic cyst[J].J R Soc Med,1993,86(5): 297-298.

[5]Kusuhara T,Nakajima M,Imamura A.ocular myasthenia gravis associated with euthyroid ophthalmopathy[J].Muscle Nerve, 2003,(28):764-766.

[6]Maclean B,Wilson JA.See-saw relationship between hyperthy?roidism and myasthenia gravis[J].Lancet,1954,266(6819): 950-953.

[7]Ohno M,Hamada N,Yamakawa J,et al.Myasthenia gravis asso?ciated with Graves'disease in Japan[J].Jpn J Med,1987,26(1): 2-6.

[8]Sekiguchi Y,Hara Y,Takahashi M,et al.Reverse'see-saw'rela?tionship between Graves'disease and myasthenia gravis;clinical and immunological studies[J].J Med Dent Sci,2005,52(1): 43-50.

[9]Gunji K,Skolnick C,Bednarczuk T,et al.Eye muscle antibodies in patients with ocular myasthenia gravis:possible mechanism for eye muscle inflammation in acetylcholine-receptor anti?body-negative patients[J].Clin Immunol Immunopathol,1998,87 (3):276-281.

[10]Wang ZY,Diethelm-Okita B,Okita DK,et al.T cell recognition of muscle acetylcholine receptor in ocular myasthenia gravis[J].J Neuroimmunol,2000,108(1/2):29-39.

[11]Kaminski HJ,Kusner LL,Block CH.Expression of acetylcholine receptor isoforms at extraocular muscle endplates[J].Invest Oph?thalmoVis Sci,1996,37(2):345-351.

[12]Hawkins BR,Yu YL,Wong V,et al.Possible evidence for a vari?ant of myasthenia gravis based on HLA and acetylcholine recep?tor antibody in Chinese patients[J].Q J Med,1989,70(263): 235-241.

[13]Garlepp MJ,Dawkins RL,Christiansen FT,et al.Autoimmunity in ocular and generalised myasthenia gravis[J].J Neuroimmunol, 1981,1(3):325-332.

[14]麥衛(wèi)華,劉漢偉,韓蓉蓉,等.眼肌型及全身型重癥肌無力患者外周血T淋巴細胞Fas的表達[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011,37（12）：736-739.

[15]Kadlubowski M,Irvine WJ,Rowland AC.Anti-muscle antibod?ies in Graves'ophthalmopathy[J].J Clin Lab Immunol,1987,24 (3):105-111.

[16]Raef H,Ladinsky M,Arem R.Concomitant euthyroid Graves'ophthalmopathy and isolated ocular myasthenia gravis[J].Post?grad Med,1990,66(780):849-852.

[17]Mappouras DG,Philippou G,Haralambous S,et al.Antibodies to acetylcholinesterase cross-reacting with thyroglobulin in myas?theniagravis and Graves's disease[J].Clin Exp Immunol,1995, 100(2):336-343.

[18]Schumacher M,Camp S,Maulet Y,et al.Primary structure of Torpedo californica acetylcholinesterase deduced from its cDNA sequence[J].Nature,1986,319(6052):407-409.

[19]Bech K,Lumholtz B,Nerup J,et al.HLA antigens in Graves'dis?ease[J].Acta Endocrinol(Copenh),1977,86(3):510-516.

[20]Brimijoin S,Lennon VA.Autoimmune preganglionic sympathec?tomy induced by acetylcholinesterase antibodies[J].Proc Natl Acad Sci USA,1990,87(24):9630-9634.

[21]Kaspar M,Archibald C,De BA,et al.Eye muscle antibodies and subtype of thyroid-associated ophthalmopathy[J].Thyroid,2002, 12(3):187-191.

[22]Polymeris A,Karoutsou E,Doumouchtsis K.Seronegative myas?thenia gravis and Graves'disease.Is there a link?[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2012,120(5):254-256.

[23]Masuda M,Matsumoto M,Tanaka S,et al.Clinical implication of peripheral CD4+CD25+regulatory T cells and Th17 cells in my?asthenia gravis patients[J].J Neuroimmunol,2010,225(1-2): 123-131.

[24]Tsuda E,Imai T,Matsumura A,et al.Thyrotoxic myopathy mim?icking myasthenic syndrome associated with thymic hyperplasia [J].Intern Med,2008,47(5):445-447.

[25]Marinò M,Barbesino G,Pinchera A,et al.Increased frequency of euthyroid ophthalmopathy in patients with Graves'disease as?sociated with myasthenia gravis[J].Thyroid,2000,10(9): 799-802.

[26]張巍,李柱一.眼肌型重癥肌無力研究進展[J].中華神經(jīng)科雜志,2007,2(2):114-115.

[27]Bartalena L,Baldeschi L,Dickinson AJ，et al.Consensus state?ment of the European group on Graves'orbitopathy(EUGOGO) on management of Graves'orbitopathy[J].Thyroid,2008,18(3): 333-346.

[28]Kobayashi T,Asakawa H,Komoike Y,et al.A patient with Graves'disease,myasthenia gravis,and polymyositis[J].Thyroid, 1997,7(4):631-632.

[29]Bixenman WW,Buchsbaum HW.Multiple sclerosis,euthyroid restrictive Grave's ophthalmopathy,and myasthenia gravis.A case report[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,1988,226(2): 168-171.

[30]Itoh Y,Ohuchi M,Yoshida I,et al.Surgical treatment of myas?thenia gravis associated with Graves's disease[J].Nihon Kyobu Geka Gakkai Zasshi,1992,40(4):587-591.

[31]Steinman L,Mantegazza R.Prospects for specific immunotherapy in myasthenia gravis[J].FASEB J,1990,4(10):2726-2731.

[32]Luo J,Kuryatov A,Lindstrom JM.Specific immunotherapy of ex?perimental myasthenia gravis by a novel mechanism[J].Ann Neu?rol,2010,67(4):441-451.

[33]Rodien P.Rituximab in Graves'disease[J].Eur J Endocrinol, 2008,159(5):515-516.

[34]Taylor P.Pharmacogenomics:mapping monogenic mutations to direct therapy[J].J Clin Invest,2012,122(7):2356-2358.

[35]張夏華,吳廣通,李蓉.基因治療現(xiàn)狀與前景[J].藥學實踐雜志,2009,27(1):4-10.

R746.1

A

2013-04-01）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.016

* 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（武漢430022）