趙小梅，彭成，謝曉芳

·綜述進展·

益母草防治產(chǎn)后出血的臨床與藥理研究進展

趙小梅，彭成，謝曉芳

益母草目前在我國臨床上用于產(chǎn)后出血的防治是越來越廣泛，文獻報道其臨床應用均顯示出良好的縮宮止血作用，但現(xiàn)代藥理毒理研究甚少，與其縮宮止血相關的機制僅涉及興奮子宮的作用，其對血液是抗凝的，同時促進血流動力，這些藥理作用并不完全支持其臨床應用。對現(xiàn)有的益母草防治產(chǎn)后出血相關的臨床實踐應用和藥理基礎研究作一綜述，以期為進一步探明其作用機制提供參考。

益母草；產(chǎn)后出血；綜述

產(chǎn)后出血是指胎兒娩出后24小時內出血量超過500mL者，80%發(fā)生在產(chǎn)后2小時內。產(chǎn)后出血是分娩期嚴重的并發(fā)癥，是導致孕產(chǎn)婦死亡的四大原因之一。在我國產(chǎn)后出血近年來一直是引起孕產(chǎn)婦死亡的第一位原因，特別是在邊遠落后地區(qū)這一情況更加突出。產(chǎn)后出血的發(fā)病率占分娩總數(shù)的2%～3%[1]，由于測量和收集出血量的主觀因素較大，實際發(fā)病率更高。產(chǎn)后出血的發(fā)病原因依次為子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙。四大原因可以合并存在，也可以互為因果。目前臨床上多采用縮宮素、益母草注射液預防性給藥措施，減少產(chǎn)后出血量，控制產(chǎn)后出血發(fā)生率。

益母草為唇形科一年生或二年生草本植物益母草Herba Leonuri（Motherwort）的地上部分。味辛、苦、微寒，歸肝、心、膀胱經(jīng)，具有活血調經(jīng)，利水消腫的功效，《臨床中藥學》[2]將其歸為活血化瘀類藥。將活血化瘀藥用于出血類疾病，在中醫(yī)理論中有相應的解釋：產(chǎn)后出血相當于中醫(yī)的產(chǎn)后血崩、產(chǎn)后血暈等病證，中醫(yī)認為引起產(chǎn)后出血的主要病因病理之一為血瘀，瘀血留滯新血不得歸經(jīng)。但這一觀點缺乏足夠的現(xiàn)代研究支持，已成為國內廣大醫(yī)學專業(yè)人員面臨的重要課題。

1 益母草的生藥學研究

益母草原名茺蔚，《神農(nóng)本草經(jīng)》收載其種子及莖，皆列為上品。李時珍謂“益母草之根、莖、花、葉、果實皆入藥，可同用”?，F(xiàn)取其地上部分入藥。益母草在我國大部分地區(qū)均產(chǎn)。歷代本草對于益母草的花色，見解頗不一致。樓氏[3]推斷古代以白花種為正品，后來漸被紫花種替代，紫花即茺蔚。樓氏還詳細描述了茺蔚的植物形態(tài)、生藥性狀和莖、葉、花各部分的組織構造與粉末特征。楊氏等[4]采用大鼠離體子宮試驗篩選出益母草最佳采割時間為葉片較多的營養(yǎng)期，這與《臨床中藥學》所述夏季莖葉茂盛，花未開時采割一致。楊氏等[5]同時采用其建立的益母草生物檢定平行線四點法測定發(fā)現(xiàn)新鮮益母草較干燥益母草療效更佳。

2 益母草用于產(chǎn)后出血的臨床研究

2.1 益母草防治順產(chǎn)產(chǎn)后出血

在順產(chǎn)后，無論單用益母草注射液還是聯(lián)和縮宮素應用均能有效防治產(chǎn)后出血。王氏等[6,7]先后采用益母草注射液聯(lián)合縮宮素在胎兒前肩娩出后立即臀部肌肉注射防治順產(chǎn)產(chǎn)后出血，結果顯示聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于單用縮宮素，主要表現(xiàn)在聯(lián)合用藥明顯縮短第三產(chǎn)程時間，明顯減少產(chǎn)后2小時和產(chǎn)后24小時出血量，未增加不良反應發(fā)生率。在上海仁濟醫(yī)院組織下于2007年成立了由全國15家醫(yī)院共同參加的“全國產(chǎn)后出血研究小組”，進行了益母草注射液多中心、隨機、單盲、陽性藥物對照的前瞻性研究，其中林氏等[8]研究比較了單用益母草組、益母草+縮宮素組、單用縮宮素組防治順產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的療效，結果顯示產(chǎn)時和產(chǎn)后6小時益母草組縮宮效果不及益母草+縮宮素組和縮宮素組，但各組間出血量無差異。以后時段表現(xiàn)出單用益母草或聯(lián)用益母草止血的優(yōu)越性，產(chǎn)后12小時益母草組陰道流血量明顯少于另外兩組。產(chǎn)后24小時總出血量和產(chǎn)后出血發(fā)生率三組無明顯差異，表明益母草有緩慢但持久的縮宮效果。林氏等根據(jù)兩者作用機理不一致，推斷聯(lián)合用藥可能存在協(xié)同作用，但從本研究來看，聯(lián)合用藥能更好地控制產(chǎn)后6小時出血，但產(chǎn)后12小時聯(lián)合用藥效果不及單用益母草組，只能說明益母草注射液同縮宮素作用互補，但不一定存在協(xié)同作用。本研究中產(chǎn)后6小時益母草縮宮效果雖不及縮宮素，但陰道流血量并無差異，作者認為益母草不僅通過縮宮止血，還存在其它止血途徑的可能。劉氏等[9]比較了益母草注射液組、縮宮素組、益母草注射液+縮宮素組多次給藥用于防治順產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的療效，結果益母草注射液+縮宮素組產(chǎn)時出血量明顯少于另兩組，益母草注射液+縮宮素組、益母草組產(chǎn)后3天出血量均明顯低于縮宮素組。益母草注射液組產(chǎn)后第3天、第5天子宮底高度明顯低于縮宮素組，與益母草+縮宮素組無差異。亦表明兩者聯(lián)用具有互補作用。

2.2 益母草防治一般剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血

在剖宮產(chǎn)術后，益母草注射液無論單用還是聯(lián)用均能有效止血，可多次給藥，遠期療效較好。徐氏等[10]比較了益母草注射液與縮宮素防治剖宮產(chǎn)術后出血的療效，結果顯示益母草組術中出血量多于單用縮宮素組，益母草組引起宮縮的時間為（2.51±2.16）min，長于縮宮素組（1.68±0.68）min，說明益母草起效較縮宮素慢，但兩組產(chǎn)后出血發(fā)生率、術后至2h流血量、2h-24h出血量、24h-48h出血量、72-96h出血量和宮高比較無顯著差異，說明益母草注射液縮宮止血效果與縮宮素相當。兩組均無明顯不良反應發(fā)生。術后24小時總出血量明顯少于南京市圍生期保健協(xié)作組報道的南京市婦女產(chǎn)后24小時失血量。本研究中，益母草組為益母草注射液宮壁肌注和縮宮素靜滴聯(lián)用，縮宮素靜滴可能影響益母草注射液起效時間的計算。龔氏等[11]研究也表明益母草注射液組術中出血量多于縮宮素組，術后各時段出血量兩組均無明顯差異，益母草組術后24-48小時，48-72小時陰道出血量呈現(xiàn)偏低趨勢。提示益母草注射液組在產(chǎn)后24-72小時減少陰道出血量方面的效果優(yōu)于縮宮素組，本研究中，益母草組引起宮縮的時間為（1.47±0.77）min，長于縮宮素組（1.30±0.58）min。本研究還包含了高危妊娠患者，約占78.9%。周氏等[12]的研究亦表明益母草注射液肌注聯(lián)合縮宮素靜滴能明顯減少剖宮產(chǎn)術后2h和24h出血量，減少產(chǎn)后出血發(fā)生率。皮氏[13]的研究表明益母草注射液聯(lián)合縮宮素宮壁注射能同時減少剖宮產(chǎn)術中、術后出血量，是否優(yōu)于益母草注射液宮壁注射聯(lián)合縮宮素靜滴，有待進一步研究。郭氏等[14]研究發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)術后，無論單次使用還是多次重復給藥，單用益母草注射液肌注仍優(yōu)于單用縮宮素肌注，能明顯減少術后2h和24h出血量，明顯促進子宮復舊，且益母草注射液組的患者雌二醇水平明顯高于縮宮素組，提示其縮宮止血作用機制可能與高雌激素水平有一定關系。

2.3 益母草防治高風險剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血

對于高危風險剖宮產(chǎn)產(chǎn)后，益母草注射液可以彌補縮宮素等無法全子宮收縮的缺陷，對于瘢痕子宮或高危妊娠剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的防治，益母草注射液顯示出了良好的療效，無明顯禁忌癥和不良反應發(fā)生。常氏等[15]比較了益母草注射液聯(lián)合縮宮素組與單用縮宮素組在防治因瘢痕子宮而行二次剖宮產(chǎn)術的產(chǎn)婦產(chǎn)后出血療效，結果顯示聯(lián)合用藥組發(fā)生產(chǎn)后出血例數(shù)明顯減少，術中和術后累計24h出血量明顯減少，術后加用其它藥物情況明顯減少，兩組不良反應發(fā)生率無顯著差異。周氏[16]研究亦表明益母草注射液與縮宮素聯(lián)用在防治瘢痕子宮術后出血方面優(yōu)于單用。馮可幾等[17]研究表明益母草注射液聯(lián)合卡前列甲酯栓對高危妊娠剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血和子宮復舊有明顯療效，優(yōu)于單用益母草注射液。金氏[18]研究表明采用宮腔水囊壓迫止血聯(lián)合子宮下段肌層注射益母草注射液能明顯減少前置胎盤剖宮產(chǎn)術后2小時和24小時出血量，優(yōu)于單用機械止血方法。葛氏等[19]研究表明益母草與縮宮素聯(lián)合應用對于邊緣性和中央性前置胎盤術中出血量均有明顯減少作用，優(yōu)于欣母沛與縮宮素聯(lián)用。研究還發(fā)現(xiàn)，縮宮素聯(lián)合益母草對前置胎盤患者合并其他疾病，包括影響術中或術后出血量和凝血功能的疾病，如妊娠期血小板減少性癥、地中海貧血、肝內膽汁瘀積綜合癥、瘢痕子宮等有較好的縮宮止血效果，且無明顯不良反應發(fā)生。

2.4 其他

在機體對藥物的敏感性方面，周氏等[20]研究發(fā)現(xiàn)益母草注射液在術中注射益母草后5min有效率即達到100%，明顯優(yōu)于單用縮宮素。在一定程度上表明人體子宮對益母草注射液的敏感性高于縮宮素。在對宮縮疼痛的影響方面，楊氏等[21]采用數(shù)字評分與視覺模擬評分方法觀察剖宮產(chǎn)術后分別采用益母草注射液和縮宮素治療對產(chǎn)婦的疼痛影響，結果發(fā)現(xiàn)益母草注射液在預防產(chǎn)后出血的基礎上，不增加產(chǎn)婦的疼痛感。產(chǎn)婦在第二天、第三天由宮縮引起的疼痛顯著輕于縮宮素組。但陳氏[22]的研究表明益母草注射液肌注引起的陰道分娩產(chǎn)婦宮縮痛要明顯強于縮宮素組。在臨床應用劑量方面，亦有探索。周氏等[23]研究發(fā)現(xiàn)益母草注射液40 mg組明顯優(yōu)于20 mg組，術中需追加益母草注射液的數(shù)量減少，且40 mg組明顯減少產(chǎn)后出血量，存在量效關系，40 mg組較20 mg組治療效果優(yōu)勢主要體現(xiàn)在術后24小時以后。在聯(lián)合用藥方面，俞氏[24]比較了益母草注射液+卡孕栓、益母草注射液用于防治順產(chǎn)產(chǎn)后出血的療效，結果表明聯(lián)合應用明顯減少產(chǎn)后2小時出血量，縮短第三產(chǎn)程時間。聯(lián)合應用優(yōu)于單用益母草注射液。張氏[25]研究表明益母草注射液與氨丁三醇前列腺素聯(lián)用還能減少氨丁三醇前列腺素的副作用。

上述研究表明益母草注射液的作用機制不同于縮宮素，臨床上將兩者聯(lián)用主要基于其互補作用，益母草注射液起效慢但作用持久，縮宮素起效快但作用時間短，而對于臨床上單用益母草注射液防治產(chǎn)后出血是否推薦需要進一步研究。

3 益母草用于產(chǎn)后出血的藥理研究

3.1 對子宮平滑肌的作用

早在1930年，久保田等[26]已從益母草中分離出一種生物堿Leonurine，具有收縮子宮的作用。隨后，在1962年王氏[27]等在紫花益母草中提取出了益母草堿甲，余氏[28]通過研究表明其具有收縮子宮等生理作用，并證明其與Leonurine是同一物質。之后關于益母草縮宮的物質基礎研究明顯減少，到二十世紀，張氏等[29]研究發(fā)現(xiàn)益母草水提物、水煎醇提物和醇提物均有不同程度的興奮大鼠離體子宮的作用，尤以水提物作用最為明顯，因此推斷興奮子宮的有效部位在水和乙醇中均存在。楊氏等[30]研究發(fā)現(xiàn)新鮮的、葉片較多的營養(yǎng)期益母草縮宮作用較強，并提出傳統(tǒng)的曬干和煎煮方法可能造成其有效成分的損失。楊氏同時建立了益母草生物檢定平行線四點法，之后[5]利用該檢定法對鮮益母草膠囊和益母草浸膏進行效價測定，同時進行臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)鮮益母草膠囊優(yōu)于益母草流浸膏，其生物效價與臨床療效亦成正相關。

關于益母草對不同狀態(tài)子宮的興奮作用研究不少。在體子宮實驗中，金氏等[31]研究發(fā)現(xiàn)益母草水提物灌胃對正常豚鼠在體子宮確有一定的增強收縮的作用，另一方面，益母草又能緩解由縮宮素及15M-PGF2a所致小鼠子宮痙攣，從而表明益母草對子宮似有雙向調節(jié)作用。但也不排除益母草通過減少炎癥子宮PGE2的含量，起到緩解子宮痙攣的作用。在離體子宮實驗中，應氏等[32]研究發(fā)現(xiàn)益母草水煎劑對未孕家兔及雌激素預處理未孕家兔的子宮收縮作用不明顯，對懷孕家兔及雌激素預處理懷孕家兔的子宮收縮作用顯著增強。初步推斷益母草增強子宮收縮的作用可能是與孕酮相對抗，與雌激素相協(xié)同。張氏等[33]研究發(fā)現(xiàn)益母草提取物對產(chǎn)后小鼠離體子宮的收縮強度和活力有顯著提高作用，但不影響子宮的收縮頻率，其子宮收縮曲線不同于縮宮素的強直性收縮曲線。作用強度與用藥劑量有一定關系。趙氏等[34]研究發(fā)現(xiàn)益母草水提物對產(chǎn)后小鼠子宮的收縮作用明顯強于對未孕小鼠和雌激素預處理小鼠子宮的收縮作用。對正常未孕小鼠及雌激素預處理小鼠子宮的影響主要表現(xiàn)為收縮頻率加快、活動力不變或有增強的趨勢；對產(chǎn)后小鼠子宮收縮頻率及子宮活動力均表現(xiàn)為明顯增強。此外，研究還發(fā)現(xiàn)益母草水提物對縮宮素誘發(fā)的各種生理狀態(tài)子宮收縮頻率加快和幅度增強有明顯抑制作用，使子宮平滑肌由強直性收縮轉為節(jié)律性收縮，且平滑肌張力下降，解除子宮痙攣。關氏等[35]研究同樣發(fā)現(xiàn)益母草水煎劑對縮宮素作用下的大鼠未孕離體子宮平滑肌收縮頻率有減慢作用，并減弱其活動力。表明益母草具有抑制縮宮素引起的大鼠離體子宮平滑肌收縮的作用。這是否在一定程度上說明益母草水提物有對抗縮宮素的作用尚不清楚。石氏[36]研究發(fā)現(xiàn)益母草水煎液能加快雌激素處理后的離體小鼠子宮收縮頻率，增強子宮活動力，與子宮肌上的M受體無關，不是通過影響前列腺素合成酶所致，但與子宮肌上的a受體和H1受體有關。李氏等[37]研究發(fā)現(xiàn)益母草堿能顯著減少不完成流產(chǎn)大鼠模型的子宮出血量，縮短出血時間，增強子宮收縮活動，并首次報道益母草堿能提高血雌激素水平，其與提高子宮收縮力有關。

現(xiàn)代藥理研究表明益母草能緩解縮宮素所致大鼠子宮痙攣，包括離體和在體子宮。但臨床兩藥常聯(lián)用。從藥理機制來說并不支持兩者協(xié)同作用。而且目前對其有效物質基礎研究較少，其有效成分至今尚不明確。

3.2 對血流動力學的影響和抗凝作用

早在1982年，張氏等[38]就從益母草醇提液中分離出K物質，研究發(fā)現(xiàn)K物質能顯著改善異丙腎上腺素性微循環(huán)障礙，增加心肌營養(yǎng)血流量，對抗ADP引起的血小板聚集。推論K物質可能為益母草“活血化瘀”的有效部位。李氏等[39]研究發(fā)現(xiàn)益母草總生物堿能顯著降低家兔血液粘度，可能是其有效成分。李氏等[40]研究發(fā)現(xiàn)益母草水煎液能抑制Chandler氏改良法體外血栓的形成，減少血小板計數(shù)，抑制血小板聚集，延長凝血酶原時間，延長部分凝血活酶時間，減少血漿纖維蛋白原，縮短優(yōu)球蛋白溶解時間。可能是其活血化瘀的有效部位。

臨床常用的益母草注射液亦表現(xiàn)出了明顯的抗血小板聚集作用。賈氏等[41]，對模擬的失血性休克大鼠模型[42]和高分子右旋糖酐復制的大鼠實驗性DIC模型[43]微循環(huán)均有明顯改善作用，能明顯降低血粘度、血小板粘附率和聚集率，增強紅細胞變形能力，改善胃、腸、肝的微區(qū)血流量。益母草注射液能有效預防和抑制微小血管血栓形成[44]，具有抗心肌缺血作用[45]。此外，益母草注射液能降低人[46]和家兔[47]血液粘度及紅細胞的聚集程度，其改善紅細胞的變形能力，可能是通過提高紅細胞膜Na-K-ATP酶的含量或活性而實現(xiàn)。此外，益母草膠囊[48]亦具有明顯改善大鼠子宮微循環(huán)的作用，同時能明顯對抗PGE2a引起的微循環(huán)障礙。鮮益母草膠囊[49]對正常大鼠出血時間沒有影響，能延長小鼠的凝血時間，明顯對抗燙傷大鼠血小板聚集，明顯縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，提高纖溶活性，顯著改善大鼠腸系膜微循環(huán)。

現(xiàn)代藥理研究表明益母草具有促進血流動力和抗凝作用。但臨床用于產(chǎn)后出血，能明顯減少出血量。從藥理機制來說并不完全支持其應用。是否存在其它可能的機制，至今尚不明確。

4 小結

雖然董氏等[50]指出：目前益母草注射液治療產(chǎn)后出血的臨床研究的質量尚低，還不能為臨床應用提供可靠依據(jù)，但隨著國內外廣大醫(yī)學工作者的臨床研究意識增強，這些文獻在一定程度上反映的益母草注射液防治產(chǎn)后出血的療效和作用機制可為進一步研究提供參考依據(jù)。目前臨床上對益母草能夠防治產(chǎn)后出血已持較為一致的觀點，但根據(jù)已有的藥理研究表明，益母草縮宮作用并非強直性，弱于縮宮素。再加上大量的抗凝血和促進血流動力的作用不支持其臨床單用就能止血的作用。其活血而不出血的功效尚待探明。目前對于引起產(chǎn)后出血的原因還有凝血功能障礙，而益母草的藥理作用機制表明其具有抗凝作用，是否臨床需要排除凝血功能障礙患者。目前尚未見益母草加重凝血功能障礙的產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的不良事件報告。而且目前的臨床實踐已遠遠地走在了藥理作用機制研究的前面，如何探明其活血化瘀作用用于產(chǎn)后出血的機制及有效成分，為指導臨床更規(guī)范的用藥和控制用藥風險提供可靠依據(jù)已成為當前國內外研究的主要方向。

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（責任編輯：蔣淼）

Advances in studies on clinical and pharmacological effects of Motherwort on prevention of postpartum hemorrhage

ZHAO Xiao-mei, PENG Cheng, XIE Xiao-fang//( Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, China)

In china, Motherwort is more and more widely used to treat postpartum hemorrhage, and clinical applications show that Motherwort has good effect on contraction of uterus in order to stop bleeding, but lack of pharmacology and toxicology researches. Previous studies have demonstrated that it could excite uterine smooth muscle and has effects on anticoagulation and improving the hemodynamic, which actually does not fully support its clinical applications. Therefore, this review summarize the related clinical applications and pharmacological researches on prevention and treatment of postpartum hemorrhage with Motherwort in order to provide references for further studies.

Motherwort; postpartum hemorrhage; review

R 287

A

1674-926X(2014)04-014-05

國家“十二五”支撐計劃重點項目（2011BAI13B05）

成都中醫(yī)藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

趙小梅（1982-），女，在讀博士研究生，主要從事中藥藥理學研究 Email:xiaomei08gz@163.com

彭成，教授，博士生導師，主要研究方向：疾病動物模型與中藥復方藥理毒理研究和中藥新藥開發(fā)Tel:028-61800018 Email:pengchengchengdu@126.com

2013-06-20