李君玲，李玉波，薛曉興，閻晶璐，王偉明，趙慧輝，王 偉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100029，2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700）

抑郁癥是以情緒低落、思維遲緩、意志活動減退為主要特征的綜合征，多伴隨其他疾病發(fā)生，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘?zhí)攸c。世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的資料顯示：預(yù)計2020年抑郁癥將成為繼冠心病后的世界第二大疾病負擔(dān)源［1］。因而，抑郁癥的發(fā)病機制及其治療方法是目前神經(jīng)科學(xué)的研究熱點。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種主要由胎兒肝臟及成人腎臟產(chǎn)生的糖蛋白激素，傳統(tǒng)認為，EPO通過與造血前體細胞膜上特異受體結(jié)合，可促進其增殖及分化，從而起到調(diào)節(jié)紅細胞生成的作用，目前多用于貧血癥的治療。隨著對EPO的研究深入，人們發(fā)現(xiàn)EPO在神經(jīng)性疾病的治療中也具有廣闊前景。近年來，有科學(xué)家甚至提出EPO可以作為新一代抗抑郁的選擇性藥物［2］，那么通常被作為貧血治療的EPO是如何發(fā)揮抗抑郁治療作用的，它在抑郁癥治療中的研究進展如何，本文基于此，查閱國內(nèi)外文獻并系統(tǒng)闡述了EPO在抑郁癥中的研究進展，以期為臨床及基礎(chǔ)實驗研究提供一定的新思路。

1 EPO的抗抑郁癥效應(yīng)研究

盡管EPO一直被用于貧血癥治療，但是自EPO及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)，EPO在神經(jīng)系統(tǒng)的治療作用也引起了廣泛關(guān)注。研究表明［3］，全身給藥途徑給予EPO可以穿過血腦屏障，發(fā)揮神經(jīng)保護和營養(yǎng)作用。而對于EPO的抗抑郁效應(yīng)研究，早在1996年，Hengemihle等［4］即通過實驗證實隔天注射重組紅細胞素19周后，可以明顯改善C57BL／6J小鼠在Morris水迷宮實驗中的行為表現(xiàn)，由此提示EPO可以改善小鼠對空間位置覺和方向覺的學(xué)習(xí)記憶能力。臨床實驗方面，Ehrenreich等［5－6］分別給精神分裂癥患者和多發(fā)性硬化癥患者進行EPO注射治療，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)EPO可以改善患者的執(zhí)行操作能力以及認知記憶能力。更有趣的是，Neubauer等［7］通過給腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒注射EPO，發(fā)現(xiàn)與未治療的兒童相比，在10～13歲的時候，EPO治療的兒童智力明顯升高。由此可見，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，EPO都可以廣泛發(fā)揮改善患者認知記憶的功能。眾所周知，抑郁癥的發(fā)生常伴隨記憶損害，而記憶障礙又與情志障礙患者的社會職業(yè)功能降低有密切聯(lián)系，因此改善記憶損害是治療抑郁癥的一大重要目標(biāo)。從這個角度來說，盡管諸多實驗并非是針對抑郁癥本身的治療，但是具有改善認知記憶功能的EPO理論上能夠作為抗抑郁治療的選擇藥物。此外，Miskowiak等［8－9］利用功能磁共振成像技術(shù)證明EPO可以直接改善海馬功能，在健康志愿者和抑郁癥患者中都可以降低大腦對危險信息的認知和神經(jīng)反應(yīng)，具有與傳統(tǒng)抗抑郁藥物相似的調(diào)節(jié)大腦對影響情緒信息的反應(yīng)能力。Girgenti等［10］通過給兩種大鼠模型使用電痙攣療法（目前被廣泛認可的重度抑郁癥的治療方法）后，發(fā)現(xiàn)EPO海馬齒狀回的EPO水平升高。同時，在單獨給大鼠注射EPO后，與對照組相比，注射EPO大鼠在強迫游泳實驗和新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實驗中也顯示出明顯的抗抑郁效應(yīng)，由此推斷EPO具有抗抑郁治療效應(yīng)。Miskowiak等［2］通過系統(tǒng)回顧EPO治療抑郁相關(guān)的動物和臨床實驗，發(fā)現(xiàn)在4個動物實驗和7個臨床實驗中都顯示EPO具有改善海馬相關(guān)的記憶和抑郁障礙的功能。近期，Osborn等［11］則直接通過給抑郁小鼠注射EPO后，進行了一系列抑郁模型的療效評價實驗（強迫游泳實驗、開野實驗、高架十字迷宮實驗以及新奇實驗），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EPO具有明顯的抗焦慮和抗抑郁的作用。Miskowiak等［12］在2010年即發(fā)表了每周注射EPO來治療難治性抑郁癥的實驗研究計劃，但目前為止尚未有研究結(jié)果報道，因此，雖然大量實驗證實EPO具有抗抑郁潛力，但是目前仍缺少較為充分的EPO針對抑郁癥的基礎(chǔ)及臨床實驗研究證據(jù)。

2 EPO的抗抑郁機制

2.1 促紅細胞生成與抗抑郁效應(yīng) EPO傳統(tǒng)上被認為是促紅細胞生成的體液因子，通過與紅系細胞表面的促紅細胞生成素受體（erythropoietin receptor，EPOR）結(jié)合，進而激活受體相關(guān)激活酪氨酸激酶-2（JAK-2），從而啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進紅細胞的增殖、分化和成熟，形成功能成熟的紅細胞。那么EPO是否是通過促進血細胞生成來達到抗抑郁效果呢？早在1992年即有研究證明血細胞升高與認知功能、情緒以及生活質(zhì)量改善的相關(guān)性［13］，而 Hengemihle［4］及Ehrenreich等［5－6］所進行的一系列關(guān)于EPO對認知功能的影響性研究中也均伴隨血細胞容積的升高；但Miskowiak等［8］所做的基于人對危險信息的認知和神經(jīng)反應(yīng)的系列實驗研究表明，EPO具有與傳統(tǒng)抗抑郁藥物相似的調(diào)節(jié)大腦對影響情緒信息的反應(yīng)能力，但并未發(fā)現(xiàn)有血液學(xué)的變化。Miskowiak等［2］也通過系統(tǒng)回顧EPO治療抑郁相關(guān)的動物和臨床實驗，認為EPO改善海馬相關(guān)的記憶和抑郁障礙的功能可能是通過EPO所發(fā)揮的神經(jīng)生物學(xué)功能而非增加血紅細胞生成。Broxmeyer［14］認為EPO是一種具有多功能、多靶向、能夠發(fā)揮廣泛的組織保護作用的細胞因子。研究表明，成年嚙齒動物的下丘腦、海馬及新皮質(zhì)的神經(jīng)元內(nèi)具有EPO及其受體的表達［15］，而EPO的一些非促紅細胞生成作用的衍生物仍然具有完整的組織及神經(jīng)保護作用［16］，因此，EPO的抗抑郁作用可能完全獨立于促紅細胞的生成作用。Brines等［17］研究發(fā)現(xiàn)，被敲除β亞基的小鼠具有正常的造血功能，但在其體內(nèi)EPO卻不能發(fā)揮組織保護作用，認為EPO和βcR共同介導(dǎo)了EPO的組織保護作用。這可能是EPO獨立于造血作用發(fā)揮組織保護作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，EPO的促紅細胞生成從而增加腦中氧含量功能可能并非是EPO發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的主要機制。

2.2 EPO信號傳導(dǎo)通路與抗抑郁效應(yīng) 眾所周知，5羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗抑郁藥物，它能立即增高腦內(nèi)5-HT細胞外含量，但是抑郁癥病人卻需要連續(xù)服用2～4周才能緩解或控制癥狀，對于這種現(xiàn)象，目前尚無明確解釋。成年海馬神經(jīng)元能不斷新生的現(xiàn)象一度引起神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的廣泛興趣，而事實上，處于未成熟階段的新生神經(jīng)元因具有更強的神經(jīng)可塑性，對記憶形成來說比成熟神經(jīng)元更為重要［18］。有報道顯示，應(yīng)激或抑郁癥動物模型中海馬神經(jīng)元新生極大降低，而 SSRIs能導(dǎo)致海馬神經(jīng)細胞新生增加，對抗應(yīng)激損傷的海馬神經(jīng)元新生［19］。因此，新生神經(jīng)元對于海馬依賴性記憶功能以及抗抑郁藥的行為療效至關(guān)重要。這可能解釋臨床上需連續(xù)服用2～4周才能控制抑郁癥癥狀，推測SSRIs可能直接或間接地促進海馬神經(jīng)元新生，從而使海馬功能得以恢復(fù)，抑郁癥癥狀和認知功能障礙也得到緩解。事實上，越來越多的人認為抑郁癥的發(fā)生是由長期炎癥和過度激活的壓力系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性的崩潰引起的。因此，改善神經(jīng)可塑性可能是治療抑郁癥的又一新靶點。

研究表明，EPO具有促進神經(jīng)再生以及抗炎抗凋亡等作用［20－21］，由此推測EPO可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性來達到抗抑郁效應(yīng)的。那么EPO是通過什么途徑達到這種作用呢？盡管目前認為EPO可以通過兩種受體類型分別發(fā)揮促紅細胞生成以及組織保護作用［14］，但是，一種細胞類型是否能夠同時表達兩種受體類型以及兩種受體介導(dǎo)的細胞通路是否并不相同目前并不清楚。已明確EPO與兩受體結(jié)合后，均可誘導(dǎo)Jak2磷酸化，磷酸化后的Jak2可通過信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcrip tion 5，STAT5）通路、磷脂酰肌醇3激酶通路（phosphoinostide 32kinase，PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）通路等3種通路進一步激活，而這些信號系統(tǒng)的激活不僅具有廣泛的抗凋亡抗炎作用，還能增加星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的合成和釋放，BDNF進一步與神經(jīng)元細胞上的TrkB受體結(jié)合，可以促進一系列的神經(jīng)可塑性改變（如加強突觸蛋白的合成和神經(jīng)營養(yǎng)），從而有利于細胞的生存［22］。值得注意的是，STAT通路的激活盡管在體外試驗中被認為是EPO發(fā)揮神經(jīng)保護作用的信號通路，但是許多體內(nèi)實驗并不支持該觀點［23］，因此，STAT通路是否參與了EPO的抗抑郁效應(yīng)機制目前并不清楚。除以上3個共同通路外，NF-κB也是兩受體激活經(jīng)常涉及的通路，但是盡管EPO在紅細胞中具有激活NF-κB的作用，但是在巨噬細胞以及其他組織細胞中則是抑制該信號通路，從而導(dǎo)致TNF生成減少和NO的表達，發(fā)揮抗炎作用，因此NF-κB可能也是EPO發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的重要信號通路。此外，mTOR通路是與長期記憶形成所需要蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān)的通路，被證實是氯胺酮發(fā)揮快速和長期抗抑郁效應(yīng)的重要通路［24］，Osborn等［11］在研究 EPO對抑郁小鼠的抗抑郁實驗時發(fā)現(xiàn)，使用mTOR阻滯劑雷帕霉素，在強迫游泳實驗中表現(xiàn)出阻止EPO的抗抑郁效應(yīng)，表明mTOR通道可能是EPO發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的重要通路，但是mTOR通路的激活是否為EPO通過經(jīng)典PI3K-Akt-mTOR通路的激活來完成的，目前沒有明確回答。除以上通路的激活外，EPO還可以通過激活磷脂酶Cγ來調(diào)節(jié)可興奮細胞的細胞內(nèi)鈣濃度，從而直接影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元的活動。Kamal等［25］證明EPO可以降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并且通過這種方式保護突觸免遭谷氨酸毒性損害，增強海馬去長時程增強的表達。

3 EPO抑郁癥治療的臨床應(yīng)用

EPO是目前用于貧血癥治療較為成熟的藥物，且具有較為確切的抗抑郁效應(yīng)，同時與BDNF相比，在大腦的毛細血管內(nèi)皮細胞上存在EPO受體，EPO與之結(jié)合后可以以胞飲的方式通過血腦屏障發(fā)揮神經(jīng)保護作用［11］，這樣更使得外周給予EPO治療抑郁癥成為了可能，同時也給很多對傳統(tǒng)抗抑郁藥物抵抗以及以神經(jīng)認知功能缺陷為主的抑郁病人帶來了新的希望。

然而，盡管EPO作為治療抑郁癥的新方法具有廣闊前景，但是目前應(yīng)用于臨床仍具有局限性：首先，EPO的促造血功能使其在抑郁癥治療中形成一些副作用。有研究認為，EPO大劑量使用會引發(fā)紅細胞系增生、腦梗死發(fā)病率增高等一系列血源性不良反應(yīng)［26］。因此在非貧血病人中持續(xù)使用EPO時，必須密切監(jiān)視紅細胞比容、血小板水平以及潛在的出血危險。同時，盡管既往研究中單次或重復(fù)注射EPO并未發(fā)現(xiàn)有血壓的改變［5－6］，但是對于慢性腎衰竭病人來說，如果長期以EPO進行治療，血壓監(jiān)測仍是必需的。因此明確EPO發(fā)揮神經(jīng)保護作用與促造血功能機制的不同，從而開發(fā)無造血功能但具有神經(jīng)保護功效的EPO衍生物制劑是一個潛在方向。已有報道證明，EPO的新型衍生物氨甲?；疎PO（CEPO）、去唾液酸EPO（asialo EPO）等沒有促紅細胞生成效應(yīng)，但有完整的神經(jīng)保護作用［27］。但遺憾的是，目前這些衍生物針對抑郁癥的實驗研究證據(jù)尚待完善。其次，EPO應(yīng)用于抑郁癥的給藥方式仍需改進。目前大多數(shù)對EPO在神經(jīng)系統(tǒng)治療作用的實驗研究中，多以外周注射為給藥方式，但是如果將EPO用于抑郁患者的長期治療，靜脈或皮下注射EPO方式不僅相對昂貴，更給患者的日常治療帶來諸多不便。有研究表明，鼻腔給藥EPO對動物也具有神經(jīng)保護作用［28］，并且鼻腔給予EPO還可以明顯減低神經(jīng)保護作用的EPO治療劑量，從而消除大劑量EPO治療所帶來的促血細胞生長副作用，但是目前仍缺乏相關(guān)的實驗研究證據(jù)，因此開展EPO的相關(guān)劑型研究對于EPO在抑郁癥中的應(yīng)用具有重要意義。最后，EPO是否會促進惡性腫瘤生長，目前仍存在爭議［29］。雖然目前小劑量EPO被廣泛用來治療由化療引起的貧血，但是一旦化療結(jié)束后，EPO將會立即停止，并且在非貧血的癌癥患者中EPO治療也是絕對禁止的。因此，EPO對于癌癥的抑郁患者可能并不適應(yīng)。

4 總結(jié)

盡管目前EPO治療抑郁癥的臨床及基礎(chǔ)實驗研究證據(jù)仍然較少，但是已存的EPO在神經(jīng)系統(tǒng)的治療作用研究均顯示EPO在抑郁癥，尤其是以神經(jīng)認知功能缺陷為主的抑郁癥病人的治療中具有廣闊前景。因此如果能夠開展更多的EPO針對抑郁癥治療效應(yīng)的臨床及基礎(chǔ)研究，將對改善患者健康及減輕社會經(jīng)濟負擔(dān)具有深遠影響。同時盡管目前對EPO的神經(jīng)保護作用的機制研究眾多，但是針對EPO的抗抑郁效應(yīng)機制目前仍較為稀少且不甚明確，因此對EPO的抗抑郁效應(yīng)機制開展更深的研究不僅能夠為臨床應(yīng)用EPO提供更有利的證據(jù)，更有可能在抑郁癥的發(fā)病機制上取得突破性進展。最后，EPO在抑郁癥的臨床應(yīng)用中仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，開展新型衍生物以及探索新的給藥劑型都將對EPO在抑郁癥中的治療做出重大貢獻。

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