胡群英，李文華

目前全世界的結(jié)核病疫情依然十分嚴(yán)峻,是全球僅次于艾滋病所致死亡的第二大傳染性疾病[1]。西藏地區(qū)的結(jié)核病發(fā)病呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。為了提高西藏地區(qū)結(jié)核病的防治能力，本文主要就西藏地區(qū)結(jié)核病發(fā)病的分子遺傳學(xué)研究做一綜述。

1 國內(nèi)外結(jié)核病發(fā)病分子遺傳學(xué)研究

隨著分子遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到結(jié)核病也有遺傳背景。不同的個(gè)體對(duì)結(jié)核病有不同的敏感性，即若干侯選基因的多態(tài)性可能與結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。近年來研究比較多的有人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因，此外還有非HLA相關(guān)基因如人類自然抵抗相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1(NRAMP1)基因、維生素D受體(VDR)基因和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等16種基因的多態(tài)性與肺結(jié)核的發(fā)病有關(guān)。雖然由于樣本數(shù)量、人種、地域等不同，得出的結(jié)論有差異，但有些位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)核病的關(guān)系已被大多數(shù)研究所證實(shí)。

1.1 HLA基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病的相關(guān)性

1.1.1 HLA-Ⅰ類基因 大量研究表明，肺結(jié)核病與HLA-Ⅰ類基因有關(guān)，但有種族差異。迄今報(bào)道有印度、高加索、埃及、加拿大、北美黑人、白人、波蘭人、希臘白人和我國漢族人群等[3-4]。

1.1.2 HLA-Ⅱ類基因 HLA-Ⅱ類基因呈高度多態(tài)性，HLA-DR亞區(qū)研究，俄羅斯、印度、吉爾吉斯、韓國、尼西亞均顯示肺結(jié)核發(fā)病與HLA-DR2呈正相關(guān)[4-8]。HLA-DQ亞區(qū)研究均顯示，HLA-DQB1*0601為韓國和印度易患基因位點(diǎn)；HLA-DQB1*0503為越南結(jié)核病抗性基因，HLA-DQB1*0502為泰國結(jié)核病抗性基因[9]。國內(nèi)HLA-Ⅱ類基因與肺結(jié)核發(fā)病的關(guān)系，北方和南方的結(jié)果不同，北方研究結(jié)果顯示漢族肺結(jié)核DR15是可能的易患基因，DR11是可能的抗性基因；而南方研究結(jié)果表明漢族部分人群肺結(jié)核DR16為易患基因，DR1及DR13.3為可能的抗性基因[10]?？傊姸嘌芯烤崾痉谓Y(jié)核HLA基因多態(tài)性與DQ和DR基因相關(guān)。

1.1.3 HLA-Ⅲ類基因 研究證明B17-TNF-β2、HLA-B17-TNF-α238/A、B17-TNF-α308/2在肺結(jié)核活動(dòng)期患者中出現(xiàn)的基因頻率比非活動(dòng)性結(jié)核患者中高[9-11]。

1.2 非HLA基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病的相關(guān)性

1.2.1 NRAMP1基因 Sanjeevi等[12]研究表明，非洲人肺結(jié)核發(fā)病的易患基因與NRAMP1基因的D543N、INT4、3′UTR多態(tài)性位點(diǎn)有顯著相關(guān)性，并且基因型分布頻率有種族差異性。我國學(xué)者研究顯示，漢族成人肺結(jié)核的易患因素可能與NRAMP1基因3′UTR位點(diǎn)多態(tài)性有關(guān)，而INT4多態(tài)性可能與肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)[13]。

1.2.2 VDR基因 Bellamy等[14]報(bào)道，VDR基因多態(tài)性與非洲人結(jié)核病的發(fā)病有關(guān)。我國學(xué)者的研究結(jié)果表明，漢族人群肺結(jié)核病的易患基因型可能是VDR-ff基因型/VDR-FoK1[15]。楊本付等[16]研究報(bào)道則顯示，尚不能認(rèn)為VDR基因多態(tài)性與肺結(jié)核易患性有關(guān)。

1.2.3 NOD2基因和Toll樣受體(TLR)基因 Khalilullah等[17]研究非裔美國居民的NOD2基因多態(tài)性顯示，Ala725G1y、Arg702Trp、Pro268Ser 3個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與結(jié)核病具有顯著相關(guān)性。但是在南美肺結(jié)核的研究中，卻未發(fā)現(xiàn)NOD2核苷酸多態(tài)性與肺結(jié)核有關(guān)[18]。Zhao等[19]研究顯示，漢族人群肺結(jié)核易患位點(diǎn)是NOD2基因Arg587Arg位點(diǎn)，而在維吾爾族和哈薩克族為非易患位點(diǎn)，提示肺結(jié)核易患性與NOD2基因Arg587Arg位點(diǎn)的多態(tài)性具有種族遺傳相關(guān)性。

1.2.4 甘露糖結(jié)合蛋白(MBP)基因 非裔美國人和印度人肺結(jié)核病例對(duì)照研究顯示，MBP-54等位基因突變頻率高[20]，而在西班牙裔人、土耳其人、美國白人中未發(fā)現(xiàn)MBP基因突變與肺結(jié)核有關(guān)，還認(rèn)為MBP-57位點(diǎn)突變型是肺結(jié)核的保護(hù)基因型[21]。我國學(xué)者研究顯示，MBP基因多態(tài)性可能與漢族人群肺結(jié)核發(fā)生的易患性相關(guān)[22]。

1.2.5 SP110基因、CYP2E1基因、干擾素γ(IFN-γ)基因 周丹等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SP110基因rs1135791、rs722555多態(tài)性是重慶漢族肺結(jié)核病發(fā)病的易患基因。在高加索、印第安人群、加拿大、岡比亞、巴西、越南河內(nèi)及西班牙等不同人群中進(jìn)行的研究表明：IFN-γ第一內(nèi)含子(+874A/T)的基因多態(tài)性通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB結(jié)合位點(diǎn)影響IFN-γ產(chǎn)生，并且與結(jié)核病易患性相關(guān)[3]。

2 西藏地區(qū)結(jié)核病發(fā)病分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

自20世紀(jì)以來人們對(duì)結(jié)核分枝桿菌的研究從形態(tài)、生長環(huán)境等擴(kuò)展到基因復(fù)制、蛋白表達(dá)等分子生物學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)而從遺傳本質(zhì)上揭示結(jié)核分枝桿菌的致病機(jī)制、機(jī)體內(nèi)活動(dòng)規(guī)律和耐藥性，便于臨床上對(duì)結(jié)核病做出準(zhǔn)確的診斷和防治。

2.1 白介素10(IL-10) 通過減少抗原提呈來調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫反應(yīng)，IL-10與肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)[24]。我國有學(xué)者對(duì)西藏藏族人群IL-10的基因多態(tài)性與結(jié)核病易患性從C反應(yīng)蛋白(CRP)水平進(jìn)行探討，結(jié)果顯示IL-10-592C/A單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的基因型及等位基因頻率在藏族肺結(jié)核人群和健康對(duì)照人群間有差異，提示A等位基因可能是肺結(jié)核發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[25]。IL-10-592C/A多態(tài)性可作為遺傳標(biāo)記用于檢測西藏藏族早期結(jié)核病易患的高風(fēng)險(xiǎn)人群，有利于高原結(jié)核病防治工作的開展。

2.2 HLA HLA 復(fù)合體與個(gè)體對(duì)結(jié)核病免疫反應(yīng)有密切關(guān)系[26]，但不同HLA類型對(duì)結(jié)核病的特異性作用還不明了。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)序列特異性引物方法對(duì)藏族肺結(jié)核患者的基因多態(tài)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，藏族肺結(jié)核的易患基因可能是HLA-DQB1*0301、HLA-DQA1*0101、HLA-DRB1*0901，藏族肺結(jié)核的抗性基因可能為HLA-DQA1*0501、HLA-DRB1*1301/1302，可能影響藏族肺結(jié)核感染的臨床轉(zhuǎn)歸[26-27]。

3 西藏地區(qū)結(jié)核病耐藥分子遺傳學(xué)研究

結(jié)核分枝桿菌全基因組序列由4.41 Mb(4.415 29 bp)組成，其中G+C含量高達(dá)65.6%，可見其基因結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較強(qiáng)，而且與其他微生物的序列無相似性[5]。近年來的研究表明，結(jié)核分枝桿菌的耐藥性主要表現(xiàn)在兩方面，即其細(xì)胞壁對(duì)化學(xué)藥物的抵抗作用和來自菌體能使藥物降解的相關(guān)酶或者基因[5]。結(jié)核分枝桿菌突變是逐步積累的，直至達(dá)到高層次的耐藥[28]。有研究者認(rèn)為存在一種能對(duì)結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁進(jìn)行固定的蛋白質(zhì)，可防止抗結(jié)核藥物進(jìn)入菌體對(duì)細(xì)胞壁的殺滅，引發(fā)耐藥性的產(chǎn)生，目前已經(jīng)構(gòu)建出該蛋白的3D結(jié)構(gòu)[29]。

3.1 耐常規(guī)抗結(jié)核藥物的分子生物學(xué)進(jìn)展 目前的抗結(jié)核分枝桿菌藥物旨在不同菌體、基因表達(dá)水平上殺菌，當(dāng)編碼RNA聚合酶β亞基(RPOβ)基因核心區(qū)或者其他區(qū)域(如終止區(qū))發(fā)生突變，其中約95%的突變發(fā)生在507～533 位密碼子(531、526和513位密碼子突變與高水平耐藥有關(guān)，514和533位密碼子突變產(chǎn)生低水平耐藥)，則結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生對(duì)利福平的耐藥反應(yīng)，而且存在區(qū)域差異性[30-32]。據(jù)此，RPOβ突變已作為快速、有效地檢測耐利福平結(jié)核分枝桿菌基因型的方法應(yīng)用于臨床和科研。異煙肼耐藥的機(jī)制是結(jié)核分枝桿菌過氧化氫酶-過氧化物酶編碼基因(KatG)突變或者缺失[33-34]，雖然KatG突變后過氧化氫酶-過氧化物酶水平會(huì)降低，但殘余酶仍會(huì)為菌體提供氧化保護(hù)，使其免受抗生素的損害，但其315位密碼子AGC→ACC 突變則對(duì)異煙肼的抑菌作用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響；inhA和KasA基因突變則通過在啟動(dòng)子或者是編碼區(qū)產(chǎn)生突變引發(fā)低水平異煙肼耐受[35]；ahpC基因突變常會(huì)發(fā)生在KatG基因突變的菌株中以彌補(bǔ)過氧化氫酶-過氧化物酶活性的損失造成的巨噬細(xì)胞對(duì)菌體的氧化作用。另外，有學(xué)者通過研究觀察到耐異煙肼的結(jié)核分枝桿菌中存在mycothiol分子缺失，或許可以通過人為加入該分子抵抗耐藥[36]。有研究證實(shí)，結(jié)核分枝桿菌耐受鏈霉素與編碼核糖體30 S亞基、S12蛋白的rpsL基因(導(dǎo)致高水平耐藥)和編碼16 S rRNA的rrs基因(導(dǎo)致中等水平耐藥)突變有關(guān)，且前者突變概率要高于后者[37]。帕珠沙星耐藥，最近研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌五肽重復(fù)蛋白可通過模擬DNA結(jié)構(gòu)，直接與促旋酶作用，導(dǎo)致其藥物失效或效用減低，由此推斷，五肽重復(fù)蛋白基因突變可以降低結(jié)核分枝桿菌帕珠沙星抗性[38-39]。有臨床研究證實(shí)，將其規(guī)律、適量、聯(lián)合、足療程地用于藏族人群的抗結(jié)核治療效果顯著，基本不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，值得在臨床上推廣[40]。乙胺丁醇耐藥，編碼阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶基因操縱元的突變是造成結(jié)核分枝桿菌耐乙胺丁醇的主要原因，主要包括rmID基因、embR基因、embB基因，其中embB基因造成菌體蛋氨酸被其他氨基酸取代，但具體耐藥機(jī)制不明確[37]，目前已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)成功使用PCR 熔解曲線法對(duì)耐乙胺丁醇的結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行快速檢測[41]。

3.2 其他 除了對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐藥性進(jìn)行研究以提高對(duì)結(jié)核病的治療水平外，目前還對(duì)結(jié)核分枝桿菌毒力相關(guān)基因和結(jié)核分枝桿菌持續(xù)感染的基因有研究，如已發(fā)現(xiàn)的有溶血素(TlyA)、Virs蛋白質(zhì)、編碼異枸櫞酸裂解酶的基因icl和aceA、編碼環(huán)丙烷合成酶的基因pacA、rel基因、Sigma因子家族等[42-43]。高原環(huán)境會(huì)造成人體肝腎功能損傷，影響結(jié)核藥物在體內(nèi)的代謝過程，所以高原地區(qū)的醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在綜合評(píng)價(jià)患者肝腎功能的情況下，恰到好處地使用藥物；另一方面，這種與平原人不同的藥物代謝過程是否與結(jié)核耐藥性相關(guān)還不得而知。

4 展望

從分子遺傳學(xué)角度對(duì)結(jié)核病進(jìn)行有效地抑制應(yīng)該成為一種新的治療方法，這不僅是針對(duì)我國西藏藏族人群也是針對(duì)全世界不同種族結(jié)核病控制的有效方法。雖然藏族人群基因多態(tài)性與結(jié)核易患性研究還處在初步探索階段，但是各種不同的新的遺傳分子生物學(xué)技術(shù)也在不斷更新，如中國科學(xué)院微生物所建立了bacillus Calmette-Guérin高通量篩選模型用于抗結(jié)核活性成分的篩選，可作為快速發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核化合物的一種方法[44]，所以必將給高原地區(qū)結(jié)核病的疫苗和藥物試驗(yàn)帶來曙光。若能對(duì)西藏地區(qū)結(jié)核分枝桿菌做出基因分型，對(duì)耐藥菌群基因型做出鑒定，勢(shì)必會(huì)對(duì)該地區(qū)的結(jié)核病傳染機(jī)制、抗結(jié)核基因疫苗的研究等做出相關(guān)貢獻(xiàn)。

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