鄭克文，李漢忠，李永強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京100730

靶向藥物的應(yīng)用對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌 (metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的治療具有里程碑式的意義。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的6種治療晚期腎癌的靶向藥物，分別為舒尼替尼、貝伐單抗+α干擾素、帕唑帕尼、替西羅莫司、依維莫司和索拉非尼，這些分子靶向藥物的作用靶點(diǎn)涵蓋血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)等。腎癌對(duì)放化療不敏感，對(duì)免疫治療的反應(yīng)率只有5%～20%。mRCC免疫治療的中位總生存期 (overall survival，OS)約12個(gè)月［1］，而最近的舒尼替尼治療mRCC三期臨床試驗(yàn)的中位OS是26.4個(gè)月［2］，顯著優(yōu)于免疫治療。mRCC的治療越來(lái)越需要準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療效果和疾病的預(yù)后。腫瘤的反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存期 (progression-free surial，PFS)和OS可以作為預(yù)測(cè)的指標(biāo)。本文主要對(duì)近年關(guān)于mRCC靶向治療的預(yù)后因素和模型進(jìn)行綜述。

預(yù)后因素

解剖學(xué)因素 在局限性腎癌中，解剖學(xué)因素如腫瘤大小、腎周脂肪、腎靜脈或腎上腺浸潤(rùn)等通常被用來(lái)作為重要的預(yù)后因素，但是一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶腫瘤的局部解剖學(xué)特點(diǎn)對(duì)預(yù)后的意義就不十分重要了［3］，但這存在爭(zhēng)議。腎靜脈或下腔靜脈瘤栓對(duì)手術(shù)的難度和出血量有重要的影響，但卻不是腎癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

抗血管生成藥物，主要是抑制新生血管和使腫瘤中央壞死。因此，有時(shí)很小的腫瘤縮小或腫瘤可見壞死即有顯著的臨床益處。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)雖然被廣泛用于影像學(xué)評(píng)估實(shí)體腫瘤的治療反應(yīng)，但是卻無(wú)客觀指標(biāo)測(cè)量治療后CT或核磁共振影像中病變的衰減。腎癌靶向藥物治療后，瘤體中間的壞死往往是靶向藥物治療有效的表現(xiàn)［4］。

最新研究認(rèn)為腫瘤負(fù)荷在mRCC中發(fā)揮獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后的作用［5］。腫瘤體積每增加1 cm使引起進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加4.5%和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.0%。腫瘤體積低于中位數(shù)12.8 cm的患者平均PFS為5.6個(gè)月，與之相比，腫瘤體積在中位數(shù)以上的患者平均PFS為4.2個(gè)月。早期的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 (memorial Sloan-Kettering cancer center，MSKCC)預(yù)后系統(tǒng)認(rèn)為沒有行原發(fā)灶的腎切除是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。轉(zhuǎn)移瘤切除也已被確定為一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。肺轉(zhuǎn)移適合手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除肺轉(zhuǎn)移瘤。多發(fā)性病灶和相關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)手術(shù)可完全切除時(shí)，中位5年生存率可達(dá)到40%。在骨轉(zhuǎn)移的mRCC中，脊柱的轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是預(yù)后不佳的因素。在腦轉(zhuǎn)移中，手術(shù)切除后5年生存率僅12%。不管轉(zhuǎn)移的部位，手術(shù)完全切除是預(yù)后良好的預(yù)后因素。

組織學(xué)因素 mRCC的組織學(xué)預(yù)后因素主要包括病理亞型和是否存在肉瘤樣成分。病理亞型在免疫治療時(shí)代被確認(rèn)為一個(gè)重要的預(yù)后因素。但是在抗血管生成藥物中，病理亞型對(duì)預(yù)后的重要性并不十分確定。由于腎細(xì)胞癌 (renal cell carcinoma，RCC)血管豐富，故適合使用抗血管生成藥物如VEGF抗體和血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體 (platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)或mTOR抑制劑。腎癌中希佩爾-林道 (Von Hippel-Lindau，VHL)基因失活導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia-inducible factor，HIF)積累，導(dǎo)致下游基因活化致使VEGF和PDGF的過(guò)度表達(dá)。在高達(dá)80%的腎透明細(xì)胞癌中VHL基因失活，而在乳頭狀腎細(xì)胞癌或嫌色腎細(xì)胞癌中一般不失活。然而，HIF和VEGF在所有的腎癌組織亞型中都過(guò)度表達(dá)。HIF和VEGF的過(guò)度表達(dá)不全依賴于VHL途徑，也可通過(guò)受體酪氨酸激酶(KIT基因)途徑。嫌色腎細(xì)胞癌中KIT基因上調(diào)［6］。這可解釋酪氨酸激酶抑制劑在非透明腎細(xì)胞癌也有療效。約13%的乳頭狀RCC有c-Met通路異常。有報(bào)道稱磷酸酶和張力蛋白同源物、c-Met通路、Birt-Hogg-Dubé蛋白在 mTOR的激活中發(fā)揮作用［7-8］。Choueiri等［9］分析舒尼替尼或索拉菲尼在41例乳頭和/或12例嫌色RCC的治療效果，雖然反應(yīng)率和PFS不如透明細(xì)胞腎癌，但是舒尼替尼比索拉非尼對(duì)乳頭狀瘤更有效。Dutcher等［10］研究西羅莫司在不同組織類型的mRCC患者的療效，結(jié)果顯示其在透明細(xì)胞和非透明細(xì)胞組織學(xué)同樣有效。轉(zhuǎn)移性肉瘤樣腎細(xì)胞癌預(yù)后極差，中位OS不超過(guò)3～10個(gè)月［11］。Golshayan等［11］報(bào)道VEGF靶向治療轉(zhuǎn)移性肉瘤樣RCC有一定程度的療效，但多數(shù)是在透明細(xì)胞組織為主要成分且肉瘤樣成分占少數(shù)成分的腎細(xì)胞癌。

臨床和生化因素 mRCC最重要的臨床預(yù)后因素是體力狀態(tài)評(píng)分:卡氏狀態(tài)評(píng)分或美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分［12］。其他臨床預(yù)后因素包括:是否行原發(fā)灶腎切除術(shù)、從原發(fā)灶腎切除術(shù)到藥物治療的時(shí)間及從確診到治療的時(shí)間［4］。

腎癌的免疫治療最主要的生化預(yù)后因素包括:血紅蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、中性粒細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)和血沉或C-反應(yīng)蛋白［1］。一項(xiàng)針對(duì)靶向療法治療患者的研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少可能是索坦治療腎細(xì)胞癌的療效預(yù)測(cè)因子，中性粒細(xì)胞降低≥2級(jí)患者OS明顯長(zhǎng)于降低＜2級(jí)患者［13］。

血壓升高及手足皮膚反應(yīng)均為索坦治療的預(yù)測(cè)因子［14-15］。索坦治療后手足皮膚反應(yīng)者的PFS顯著長(zhǎng)于無(wú)手足皮膚反應(yīng)者，索坦治療后手足皮膚反應(yīng)者的OS顯著長(zhǎng)于無(wú)手足皮膚反應(yīng)者［15］。

分子學(xué)因素 由于靶向藥物作用于特定的分子靶點(diǎn)，故測(cè)試這些靶點(diǎn)可以作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物。例如，VEGF基因家族，碳酸酐酶IX、VEGF-R、PDGF-R和VHL狀態(tài)是探索VHL通路在透明細(xì)胞癌中的候選標(biāo)志物［16］。pAkt蛋白、張力蛋白同源物、P27和PS6等分子可以作為探索mTOR通路在透明細(xì)胞和非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的分子標(biāo)記物［17］。

血液樣本中可溶性VEGFR的測(cè)量值對(duì)預(yù)后有一定的潛在價(jià)值。Deprimo［16］報(bào)道顯示，在腫瘤客觀緩解的患者相比那些疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展的患者，血清中VEGF、VEGFR-2和VEGFR-3水平波動(dòng)較大，對(duì)腎癌靶向治療的療效有一定的指示意義。

Tran等［18］為了評(píng)估細(xì)胞因子和血管生成因子的血漿濃度對(duì)帕唑帕尼治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值，經(jīng)過(guò)確認(rèn)分析，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、VEGF、骨橋蛋白、E-選擇素和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子與帕唑帕尼治療后腫瘤縮小程度以及PFS密切相關(guān)。

此外，有學(xué)者對(duì)單核苷酸多態(tài)性與靶向藥物的治療做了相關(guān)研究。Garcia-Donas等［19］研究顯示VEGFR3的rs307826位點(diǎn)的AA型較AG型患者中位PFS顯著延長(zhǎng)，rs307821位點(diǎn)的GG型較GT型患者中位PFS顯著延長(zhǎng)，CYP3A5的rs776746位點(diǎn)的GG型較GC型患者因藥物毒性減量的風(fēng)險(xiǎn)下降73%。

預(yù)后模型

預(yù)后模型的原理是將各個(gè)獨(dú)立的因素整合起來(lái)，以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

2002版的MSKCC分類系統(tǒng)是當(dāng)前使用最廣泛的腎癌預(yù)后模型。最近更新的歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)關(guān)于mRCC的治療指南建議使用2002年的MSKCC分類系統(tǒng)預(yù)測(cè)mRCC靶向治療的預(yù)后。MSKCC的不利預(yù)測(cè)因素是Karnofsky狀態(tài)評(píng)分＜80%、乳酸脫氫酶＞1.5倍正常值、血紅蛋白 (男＜13 g/L，女＜11.5 g/L)、血清鈣＞10 mg/dl、確診到全身治療的時(shí)間＜1年，并根據(jù)是否有0個(gè)、1～2個(gè)或3～5個(gè)不利的因素被分為好、中、差3個(gè)層次，3個(gè)組經(jīng)過(guò)靶向藥物治療后的中位OS分別為22、11.9和5.4個(gè)月［20］。

2009年，Heng等［21］根據(jù)645例接受 VEGF靶向治療的mRCC患者的相關(guān)數(shù)據(jù)建立了一個(gè)預(yù)后預(yù)測(cè)模型，稱為轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟模型。結(jié)果顯示MSKCC模型的5個(gè)預(yù)測(cè)因子中的4個(gè) (血紅蛋白濃度、血清鈣濃度、Karnofsky狀態(tài)評(píng)分和確診至接受全身治療的時(shí)間)能有效的預(yù)測(cè)接受VEGF靶向治療的腎細(xì)胞癌患者的生存情況。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)增加也是生存期預(yù)測(cè)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。根據(jù)這6個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素 (風(fēng)險(xiǎn)比為1.27～12.08)中是否有0個(gè)、1～2個(gè)、3個(gè)以上因素分成低危組、中危組和高危組。其后對(duì)來(lái)自13家中心的1 028例患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后得出低危組、中危組和高危組的中位OS分別為43.2、22.5和7.8個(gè)月，該模型的外部有效性驗(yàn)證一致性指數(shù)為0.664(95%CI=0.639 ～120.689)［22］。

此外，其他幾個(gè)準(zhǔn)確性較高的mRCC預(yù)測(cè)模型還有:克利夫蘭臨床基金會(huì)模型、法國(guó)免疫治療小組分類模型和國(guó)際腎癌工作組模型［22］?？死蛱m臨床基金會(huì)模型的風(fēng)險(xiǎn)因素包括ECOG評(píng)分、從診斷到治療時(shí)間、血漿鈣濃度、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，其低危組為小于2個(gè)危險(xiǎn)因素，中危組為2個(gè)危險(xiǎn)因素，高危組為大于2個(gè)危險(xiǎn)因素。法國(guó)模型的風(fēng)險(xiǎn)因素包括ECOG評(píng)分、從診斷到轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、肝轉(zhuǎn)移，其低危組為ECOG評(píng)分0分而且無(wú)轉(zhuǎn)移，高危組為肝臟轉(zhuǎn)移或其他部位1年之內(nèi)轉(zhuǎn)移，或ECOG評(píng)分＞1，其余均為中危組。國(guó)際腎癌工作組模型的危險(xiǎn)因素包括ECOG評(píng)分、從診斷到治療時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、先前是否免疫治療、血紅蛋白濃度、血漿鈣濃度、乳酸脫氫酶濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、堿性磷酸酶濃度，并根據(jù)這些危險(xiǎn)因素計(jì)算用特定的方法評(píng)分，低危組評(píng)分≤－2.755，－2.755＜中危組評(píng)分≤－1.253，高危組評(píng)分＞－1.253。

綜上，mRCC的治療逐步從免疫治療時(shí)代過(guò)渡到靶向治療的時(shí)代，單一的預(yù)測(cè)因素?zé)o法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)mRCC全身治療的預(yù)后情況。預(yù)后模型的建立使得對(duì)mRCC治療后的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確，但是靶向治療的各種模型也是從免疫治療時(shí)代發(fā)展而來(lái)的，即使是Heng等［21］建立的數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟模型其預(yù)測(cè)價(jià)值也僅為中度可靠。故有研究者建議在進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)時(shí)需額外將患者的個(gè)體情況和腫瘤特異性的生物標(biāo)記也納入到考慮范圍，他們認(rèn)為這或許可以增加預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，這也是目前研究者正在努力的方向。

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