馬 利，周曉輝

由于醫(yī)療技術(shù)的進步、公共衛(wèi)生水平的提升及社會福利政策的推行，老年人口占全球人口的比例加速升高，人口老齡化問題已經(jīng)成為全社會關(guān)注的焦點[1]。維生素D缺乏與認知功能障礙在老年人中普遍存在，近年來國外開始研究老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的關(guān)系，大部分研究提出了兩者存在相關(guān)關(guān)系的結(jié)論[2-7]，更有研究提出兩者存在因果關(guān)系[8]，但國內(nèi)研究較少。本文對老年人維生素D缺乏與認知功能障礙關(guān)系的研究進展做一綜述，現(xiàn)報道如下。

1 老年人認知功能障礙的現(xiàn)狀

老年人由于衰老而引發(fā)的認知功能障礙不容忽視。Logsdon等[9]報道芬蘭60～76歲老年人群中認知功能障礙的患病率為6.5%。Ravaglia等[10]對意大利一個自治市1 016名年齡為65歲以上的居民的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙患病率達7.7%。國內(nèi)湯哲等[11]抽樣調(diào)查北京城鄉(xiāng)社區(qū)60歲以上老年人1 865例，結(jié)果顯示認知功能障礙的患病率為8.19%。一項針對2 666名老年人(65～98歲)的調(diào)查結(jié)果顯示，65～74歲、75～84歲、85～98歲各年齡組認知功能障礙的患病率分別為14.49%(134/925)、33.78%(356/1 054)、42.50%(292/687)，可見隨著年齡的增長認知功能障礙的患病率有逐年上升的趨勢[12]。

2 老年人維生素D缺乏的現(xiàn)狀

美國內(nèi)分泌學會第93屆年會上，美國內(nèi)分泌學會公布了維生素D缺乏評估、治療和預(yù)防的臨床實踐指南，指南認為外周血血漿25-羥維生素D〔25(OH)D〕水平低于20 ng/ml者應(yīng)被診斷為維生素D缺乏[13]。《中國大陸居民維生素D狀況調(diào)查》指出：我國從高緯度到低緯度的各個地區(qū)、各個年齡段的居民普遍缺乏維生素D[14]；針對老年人專門提到，老年人皮膚合成維生素D的效率為青年人的1/4[15-16]。隨著我國人群老齡化的加速，25(OH)D引起了人們的關(guān)注，目前沒有任何研究顯示平均25(OH)D水平大于50 nmol/L(20 ng/ml)。我國兩次大規(guī)模的老年人維生素D現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示：高達70%～90%的老年人血25(OH)D水平小于50 nmol/L(20 ng/ml)[17-18]。針對1 460名居住在上海市的老年人的調(diào)查顯示，應(yīng)用美國健康及營養(yǎng)狀況調(diào)查-Ⅲ(NHANES-Ⅲ)標準，僅有3.9%的老年人25(OH)D大于75 nmol/L[19]。盡管目前共同的觀點是日常生活中通過飲食、補充及日光暴露很容易獲得維生素D，但是大范圍人群中維生素D的缺乏仍是非常普遍的[20-22]。

3 老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的研究進展

3.1 老年人維生素D缺乏與認知功能的關(guān)系 Buell等[23]進行了一項具有代表性的調(diào)查，研究25(OH)D水平與認知功能的相關(guān)關(guān)系，研究納入了377名黑人和703名非黑人(主要是白種人)，年齡基本在65～99歲。參與者進行一個全面的神經(jīng)心理學測試及血漿25(OH)D水平的測定，超過65%的老年人維生素D水平未達到標準，大約18%的老年人維生素D水平處于缺乏狀態(tài)，通過對年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、受教育程度等一系列混雜因素以及對目前研究較多的與認知有關(guān)的危險因素包括同型半胱氨酸、ApoE基因、多種維生素的調(diào)整，得出高的維生素D水平與好的認知表現(xiàn)的關(guān)系，從而得出25(OH)D水平肯定與認知表現(xiàn)有關(guān)的結(jié)論。我國張榮偉等[24]針對老年神經(jīng)內(nèi)科98名認知功能障礙患者進行的一項研究表明：認知功能障礙患者的血漿25(OH)D水平明顯低于對照組〔(20.03±5.54)ng/ml vs.(32.19±8.01)ng/ml，P<0.01〕，血漿25(OH)D水平與簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分呈正相關(guān)(r=0.411，P=0.025；r=0.612，P=0.001)，得出了維生素D缺乏可能導致老年人認知功能障礙的結(jié)論。Lapid等[25]進行的長達10年(2000年11月—2010年11月)的回顧性病例研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)MMSE得分與25(OH)D水平有關(guān)系的證據(jù)(Spearman相關(guān)系數(shù)=0.058，P=0.49)，得出了維生素D與總的認知無顯著關(guān)系的結(jié)論。Annweiler等[26]對過去30年中關(guān)于老年人維生素D水平與認知表現(xiàn)的相關(guān)關(guān)系進行循證醫(yī)學研究，共有99個相關(guān)的研究，5個觀察性研究符合選擇標準，最終被納入分析，沒有發(fā)現(xiàn)前瞻性群組研究，研究對象為社區(qū)居住的老年人(總數(shù)32～9 556例，45%～65%為女性)，從這5個觀察性研究中可看到25(OH)D水平與總的認知功能有4個顯著的積極關(guān)系和11個非顯著關(guān)系，因此該循證醫(yī)學結(jié)果表明，25(OH)D水平和認知表現(xiàn)之間的關(guān)系目前還沒有明確。

3.2 維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能的關(guān)系 通過維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的相關(guān)報告來了解維生素D與認知功能的關(guān)系。Kuningas等[27]針對85歲以上老年女性進行了一項以人群為基礎(chǔ)的進展性研究，研究目的為檢測是否維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能有關(guān)，研究對象總數(shù)為563例，主要研究維生素D受體基因Cdx-2、FokI、BsmI、ApaI及TaqI 5種多態(tài)性，研究數(shù)據(jù)表明存在BsmI(P=0.013)和TaqI(P=0.004)兩種基因型的個體表現(xiàn)出更差的認知表現(xiàn)，相反ApaI的個體認知表現(xiàn)較好，得出了維生素D受體基因變異影響與年齡相關(guān)的認知功能。Gezen-AK等[28]針對維生素D受體基因多態(tài)性的研究結(jié)果顯示：基因型為Aa較基因型為AA的個體發(fā)展為阿爾茨海默病的風險增加2～3倍，這項研究同時還檢測了維生素D受體基因的配體結(jié)合部位的兩個多態(tài)性位點TaqI和ApaI與遲發(fā)型阿爾茨海默病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ApaI多態(tài)性與阿爾茨海默病具有高度的相關(guān)性，相反TaqI與阿爾茨海默病沒有相關(guān)性。Gezen-AK等[29]進行了一項關(guān)于維生素D受體基因單倍體與阿爾茨海默病的相關(guān)關(guān)系的研究，研究包括108例阿爾茨海默病患者和115個年齡匹配的對照者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)每一個多態(tài)性位點BsmI、FokI、Tru9I在病例組與對照組之間未見顯著區(qū)別，然而同時分析5種多態(tài)性位點等位基因出現(xiàn)的頻率TaubF(包括先前的研究的兩個位點TaqI和ApaI)病例組顯著高于對照組，提出了這種單倍體是阿爾茨海默病的危險因素。維生素D缺乏和維生素D受體基因多態(tài)性兩者均會降低維生素D對維生素D受體的親和力[30-31]，從而影響患者的認知功能。

3.3 維生素D缺乏影響認知功能的可能機制

3.3.1 通過對促炎狀態(tài)的調(diào)節(jié)及降低淀粉樣蛋白 Briones等[32]進行了一項大鼠試驗，研究采用20個月和6個月的大鼠，采用水上迷宮、自發(fā)的目標識別能力、量化的白介素-1β及白介素-10來評估認知表現(xiàn)及炎性狀態(tài)，同時包括β-淀粉樣蛋白清除和負荷測量。實驗結(jié)果顯示：對于20個月的大鼠通過維生素D的補充可降低促炎性細胞因子水平，升高抗炎性細胞因子水平、增加β-淀粉樣蛋白的清除，從而改善其記憶及學習能力。很多文獻中已明確提出大鼠和人類在各個方面的相似性[33-35]，因此維生素D缺乏對老年人認知功能的影響機制考慮與炎性狀態(tài)有關(guān)。

3.3.2 維生素D缺乏導致神經(jīng)系統(tǒng)化學物質(zhì)的改變 Groves等[36]針對10周齡的雄性C57BLV6J和BALBVc大鼠進行了關(guān)于維生素D缺乏與輕度認知功能障礙的研究，其中一組為對照組，一組給予10周的維生素D缺乏飲食，檢測腦組織興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究結(jié)果提示：維生素D缺乏組(BALBVc)腦組織中GAD65V67水平降低，谷氨酸、谷氨酰胺水平下降，γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸水平增加，相反C57BLV6J小鼠腦組織中可看到絲氨酸、高香草酸、5-羥吲哚乙酸顯著升高，結(jié)果提示：維生素D缺乏組腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)顯著增加，維生素D在腦功能中具有重要的作用，而這項研究是目前為止關(guān)于維生素D缺乏與腦組織神經(jīng)化學顯著改變的初步研究。

3.3.3 維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的可能機制 維生素D受體基因多態(tài)性影響認知功能的機制，不同的限制性酶切位點機制不盡相同。Uitterlinden等[37]進行的一項關(guān)于維生素D受體的基因及生物學多態(tài)性的研究中提到：基因多態(tài)性可能導致維生素D與維生素D受體通路改變，例如FokI、BsmI、TaqI、ApaI、Tru9I，在維生素D受體基因2號外顯子FokI的基因多態(tài)性改變了維生素D受體的蛋白結(jié)構(gòu)(形成額外多出3個氨基酸的細長結(jié)構(gòu))，在8號內(nèi)含子的ApaI、BsmI、Tru9I基因多態(tài)性，9號外顯子的TaqI、內(nèi)含子基因多態(tài)性在3′轉(zhuǎn)錄起始有著強烈的連鎖不平衡，與維生素D受體基因表達的調(diào)控有關(guān)。

3.4 活性維生素D在認知功能障礙治療方面的應(yīng)用 Masoumi等[38]研究應(yīng)用活性維生素D結(jié)合姜黃素治療阿爾茨海默病，活性維生素D能夠通過自身免疫系統(tǒng)激活患者體內(nèi)巨噬細胞的吞噬作用，達到清除β-淀粉樣蛋白的效果，阻止神經(jīng)細胞凋亡，改善認知功能，這就提示維生素D可以部分通過調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)治療阿爾茨海默病。Macpherson等[39]對社區(qū)56名老年女性的隨機對照雙盲試驗研究結(jié)果表明：通過16周的多種維生素(其中包括維生素D)及礦物質(zhì)的補充可以減少老年女性對空間記憶功能的反應(yīng)時間，這種空間記憶功能是最容易受年齡影響的。Annweiler等[40]針對120名阿爾茨海默病及相關(guān)認知紊亂患者進行的隨機雙盲、對照試驗〔阿爾茨海默病及認知紊亂主要表現(xiàn)為：MMSE得分10～20分，血漿25(OH)D水平小于30 ng/ml，血清鈣小于2.65 mmol/L〕，試驗中患者均已給予美金剛治療，隨機分配到兩組，其中一組通過24周維生素D的補充，觀察認知功能表現(xiàn)的改變，結(jié)果通過認知得分評估量表、MMSE及日?；顒?、步態(tài)等觀察，結(jié)果顯示：美金剛聯(lián)合維生素D代表了一種新的多靶向治療阿爾茨海默病及相關(guān)認知功能紊亂疾病，在美金剛聯(lián)合維生素D治療阿爾茨海默病及認知紊亂相關(guān)疾病的試驗中，該療法試圖尋找限制認知下降的有力證據(jù)。因為目前維生素替代在認知損害方面的價值仍然非常可疑，因此應(yīng)該開始相關(guān)針對輕度認知功能障礙患者給予維生素D補充的安慰劑隨機對照試驗[41]。Annweiler等[42]針對5 596名社區(qū)居住的老年女性〔平均年齡(80.5±0.1)歲〕進行了一項橫斷面調(diào)查研究，研究對象隨機分為兩組，分別給予維生素D補充(<35 μg/周或者≥35 μg/周)，認知損害被定義為簡易操作智力狀態(tài)問卷(SPMSQ)得分小于8分，結(jié)果顯示：與每周≥35 μg維生素D補充的老年女性相比，<35 μg每周維生素D補充的老年女性的SPMSQ得分較低，更多的得分小于8分，因此得出這樣一個結(jié)論，即通過每周飲食補充維生素D與老年女性認知功能表現(xiàn)有關(guān)。

4 結(jié)語

本文主要闡述了老年人維生素D缺乏與認知功能障礙的相關(guān)關(guān)系。近幾年國外有較多的關(guān)于維生素D缺乏與老年人認知功能狀態(tài)的相關(guān)研究及循證醫(yī)學的相關(guān)證據(jù)，但國內(nèi)研究較少，從文獻研究結(jié)果來看，目前還沒有非常明確的關(guān)系。近幾年越來越多的研究集中在維生素D受體基因多態(tài)性與認知功能的關(guān)系以及補充維生素D是否可以預(yù)防認知功能下降[41,43-45]這兩方面，而且日常生活中通過飲食、補充及日光暴露很容易獲得維生素D，因此糾正維生素D缺乏是一種容易的、便宜的、安全的方式。因此我們下一步的研究應(yīng)該進一步明確補充維生素D在預(yù)防認知功能下降中的作用。

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