【作 者】段世梅

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海市，200020

1 監(jiān)管現(xiàn)況

醫(yī)療器械是與人的生命安全密切相關(guān)的特殊產(chǎn)品，無論醫(yī)療器械產(chǎn)品的功能多少，事實(shí)證明任何醫(yī)療器械在其整個(gè)壽命周期內(nèi)，都會(huì)以一定的概率發(fā)生故障而帶來或大或小的風(fēng)險(xiǎn)，而上市后醫(yī)療器械的安全性和有效性則是醫(yī)療器械監(jiān)管的核心。本文將重點(diǎn)討論醫(yī)療器械上市后企業(yè)作為產(chǎn)品責(zé)任方應(yīng)如何開展生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

1.1 國內(nèi)醫(yī)療器械上市后監(jiān)管

國內(nèi)自2003年國家藥監(jiān)局同衛(wèi)生部頒布《醫(yī)療器械不良事件檢測和再評價(jià)管理辦法》（征求意見稿），到2008年《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價(jià)管理辦法》（試行）到《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作指南》、《醫(yī)療器械召回管理辦法》，我國正在逐步建立和完善醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測法規(guī)。目前我國對上市后醫(yī)療器械采用的監(jiān)管方式有如下幾種：產(chǎn)品臨床使用情況、審核產(chǎn)品質(zhì)量體系、已有不良事件信息、產(chǎn)品檢測報(bào)告和相關(guān)產(chǎn)品市場銷售追溯情況。

1.2 國外醫(yī)療器械上市后監(jiān)管

美國對上市后醫(yī)療器械監(jiān)管方式有：(1)質(zhì)量體系檢查：對II、III類產(chǎn)品每兩年檢查一次，I類產(chǎn)品每四年檢查一次；(2)不良事件檢測和再評價(jià)；(3)對違規(guī)行為實(shí)施行政處罰，如發(fā)出警告、扣押產(chǎn)品、訴訟、召回等。

全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組（原GHTF）下設(shè)法規(guī)體系、上市后警戒、質(zhì)量體系和質(zhì)量體系審核四個(gè)工作組，其中上市后警戒組負(fù)責(zé)建立統(tǒng)一的全球不良事件監(jiān)測和警戒體系。GHTF組織在2012年11月正式宣布關(guān)閉，被國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇(IMDRF)取代。

1.3 生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀

YY/T 0316-2008 (idt ISO 14971-2007)《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》于2008年4月由國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。本版標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿醫(yī)療器械的整個(gè)生命周期，并且指出風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)過程，不僅僅是原標(biāo)準(zhǔn)提出的產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程。對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，能持續(xù)降低不良事件發(fā)生的概率，減少對患者或操作者帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

國內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)在法規(guī)推動(dòng)下，已取得了一定成效，但在實(shí)施過程中還存在一些問題：① 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理不是出于器械的安全性、有效性，企業(yè)完成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的目的是用于產(chǎn)品注冊，風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)未能有效開展；② 對風(fēng)險(xiǎn)管理認(rèn)識(shí)不夠，如現(xiàn)場審查時(shí)企業(yè)提供的風(fēng)險(xiǎn)文檔中，千方百計(jì)證明產(chǎn)品沒有風(fēng)險(xiǎn)，且危害的嚴(yán)重度和概率的估計(jì)沒有依據(jù)或相關(guān)數(shù)據(jù)支持；③ 風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證不到位，已識(shí)別的危害、風(fēng)險(xiǎn)控制措施、產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)要求、驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證結(jié)果之間沒有可追溯性，不能提供驗(yàn)證記錄；④ 生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審沒有有效策劃和實(shí)施，這點(diǎn)也是企業(yè)普遍存在的問題。造成忽略生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理的原因首先是企業(yè)對醫(yī)療器械生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理的要求理解及執(zhí)行不到位，缺乏主動(dòng)開展風(fēng)險(xiǎn)管理工作的意識(shí)，許多生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為醫(yī)療器械上市后的監(jiān)測是監(jiān)管部門的責(zé)任；其次是企業(yè)對如何進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，不知從何入手。

2 生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)分析

一般企業(yè)在產(chǎn)品上市后，關(guān)注面就會(huì)由生產(chǎn)轉(zhuǎn)到銷售，僅對顧客反饋信息或維修信息進(jìn)行跟蹤并記錄，但對產(chǎn)品的生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集并重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析卻不知所措。鑒于此，本文結(jié)合實(shí)際審核工作的經(jīng)驗(yàn)，對生產(chǎn)和生產(chǎn)后醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行簡單梳理，為研究醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的技術(shù)審評人員、企業(yè)技術(shù)人員等提供一個(gè)思路，以達(dá)到提高科學(xué)監(jiān)管水平的目的。

生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析可通過產(chǎn)品的性能檢測和安全檢測結(jié)果來進(jìn)行，如企業(yè)可以收集生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品不合格率、返工率、報(bào)廢率、產(chǎn)量和其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)評價(jià)這些信息并與現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)管理輸出內(nèi)容作對比，以確定風(fēng)險(xiǎn)控制的充分性和完整性。

生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)分析則需要通過產(chǎn)品上市后客戶的反饋信息、投訴信息、滿意度調(diào)查等信息來評價(jià)。要注意的是不僅需收集和評審本企業(yè)類似產(chǎn)品的相關(guān)信息，也應(yīng)當(dāng)收集和評審市場上其他類似醫(yī)療器械產(chǎn)品的公開信息，如：醫(yī)療機(jī)構(gòu)反饋、醫(yī)療器械監(jiān)管等，特別是醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測、醫(yī)療器械產(chǎn)品召回等是生產(chǎn)后信息的重要來源。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)分析——問題清單

企業(yè)可依據(jù)自行建立的數(shù)據(jù)分析程序來建立信息反饋系統(tǒng)，包括來自內(nèi)部和外部的信息，建議一年至少進(jìn)行一次生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息評審。具體流程可參考以下內(nèi)容：將內(nèi)部和外部信息列出問題清單，按照風(fēng)險(xiǎn)分析流程（從特征問題的描述、危害的判定、采取的措施到剩余風(fēng)險(xiǎn)的評定。）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和逐步完善風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。醫(yī)療器械投放到市場后，風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)應(yīng)當(dāng)和質(zhì)量管理工作密切配合，應(yīng)分析是否造成新的危害或者增加了風(fēng)險(xiǎn)水平，這個(gè)過程覆蓋到產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、采購、生產(chǎn)、檢驗(yàn)等過程。具體應(yīng)考慮問題為：

(1) 醫(yī)療器械使用者、操作者或負(fù)責(zé)安裝醫(yī)療器械、使用和維護(hù)人員提供的使用信息？

(2)是否有產(chǎn)品適用的法律法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)修訂？修訂是否會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品性能發(fā)生變化？

(3) 產(chǎn)品是否有設(shè)計(jì)變更？設(shè)計(jì)變更是否產(chǎn)生不利影響？

(4)關(guān)鍵原材料、零部件供方是否發(fā)生變更？關(guān)鍵原材料、零部件的質(zhì)量情況如何？

(5)關(guān)鍵原材料或零部件的技術(shù)指標(biāo)是否發(fā)生變更？變更是否經(jīng)驗(yàn)證？

(6) 生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境、人員是否有變更？變更產(chǎn)生的影響是否經(jīng)驗(yàn)證？

(7) 生產(chǎn)過程中不合格品率？報(bào)廢率？關(guān)鍵過程監(jiān)控情況？

(8) 生產(chǎn)工藝是否發(fā)生變更？工藝變更是否經(jīng)過驗(yàn)證？

(9) 特殊過程(滅菌、焊接、熱處理等)是否有失效發(fā)生？如有是否已再驗(yàn)證？

(10)產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的趨勢分析？

(11)產(chǎn)品儲(chǔ)存過程(環(huán)境、包裝完好性、儲(chǔ)存壽命)的監(jiān)視結(jié)果(尤其是體外診斷試劑與無菌、植入醫(yī)療器械)？

(12)留樣產(chǎn)品的分析結(jié)果？

(13)是否有先前沒有認(rèn)識(shí)的危害處境出現(xiàn)？該危害處境所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受？

(14)穩(wěn)定性監(jiān)視情況：校準(zhǔn)物賦值、接收檢驗(yàn)、設(shè)備可靠性測試等如何？

(15)醫(yī)療器械使用者、操作者或負(fù)責(zé)安裝醫(yī)療器械、使用和維護(hù)人員提供的使用信息？

(16)已生產(chǎn)產(chǎn)品或同類產(chǎn)品是否有不良事件發(fā)生？

(17)是否有產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的通告或召回發(fā)生？

(18)是否有有關(guān)使用方面的信息（如人機(jī)工程學(xué)問 題）使用錯(cuò)誤或使用不當(dāng)信息？

(19)是否有其它任何對人的不利影響？

(20)維護(hù)或維修工作對維修人員存在危害嗎？

(21)是否有關(guān)于不正確結(jié)果、錯(cuò)誤識(shí)別樣本和儀器可信性的抱怨？

(22)是否有獨(dú)立試驗(yàn)室進(jìn)行的性能評價(jià)？

(23)是否有監(jiān)管部門監(jiān)督抽查不合格發(fā)生？

(24)是否有客戶退換貨信息？

(25)是否有如滅菌、零件加工、設(shè)計(jì)或試驗(yàn)等過程、元件或部件組裝等外包失效發(fā)生？

其中，(1)～(14)為內(nèi)部信息，(15)～(25)為外部信息。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

如果上述問題中有任何一個(gè)發(fā)生，企業(yè)需要對先前實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行再評價(jià)，再評價(jià)危害的嚴(yán)重度和概率的估計(jì)可參考上述問題的答案來決定。同時(shí)需要對醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)管理文檔進(jìn)行評審，評審包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。如果評審結(jié)果可能有一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)或其可接受性已經(jīng)改變，應(yīng)對先前實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的影響進(jìn)行評價(jià)，必要時(shí)進(jìn)一步采取措施以使風(fēng)險(xiǎn)可接受。在風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)時(shí)利用生產(chǎn)后信息、事故報(bào)告和產(chǎn)品故障統(tǒng)計(jì)來估算損害發(fā)生的概率，依此來估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的大小。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評審結(jié)果，決定采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，風(fēng)險(xiǎn)控制措施的安全優(yōu)先順序一般為：首先考慮產(chǎn)品的固有設(shè)計(jì)和構(gòu)造，其次為醫(yī)療器械防護(hù)措施，如增加報(bào)警裝置，再次為在產(chǎn)品說明書中提供安全性信息，如增加警示說明。

由于是生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息再評價(jià)過程，此時(shí)企業(yè)需啟動(dòng)糾正預(yù)防措施程序、分析原因，決定是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，采取糾正預(yù)防措施后輸入到風(fēng)險(xiǎn)管理過程中。采取控制措施后需要分析是否會(huì)帶來新的危害，并根據(jù)準(zhǔn)則評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)大小和是否可以接受。

3 建議

生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息風(fēng)險(xiǎn)分析是風(fēng)險(xiǎn)管理重要的組成部分，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立和保持一個(gè)數(shù)據(jù)分析程序，以便在生產(chǎn)和生產(chǎn)后的階段中得到關(guān)于醫(yī)療器械產(chǎn)品的相關(guān)信息。鑒于此，基于我國目前醫(yī)療器械生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀，筆者對未來醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理提出以下幾點(diǎn)建議：

(1) 制定生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理操作指南或模板

依據(jù)法律法規(guī)（第16號令附件4），重新注冊的產(chǎn)品需提交產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（即生產(chǎn)后信息），但除報(bào)告的具體要求推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316-2008可參考外，其它并無指南文件可參考。目前企業(yè)已逐步認(rèn)識(shí)到實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的重要性，但更側(cè)重在設(shè)計(jì)開發(fā)及生產(chǎn)過程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，對于生產(chǎn)后的信息則關(guān)注較少，主要由于無實(shí)施指南或模板可供參考，僅參考行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)對生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的評價(jià)不全面，迫切需要相關(guān)部門或有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的生產(chǎn)企業(yè)共同制定生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理的操作指南或模板供企業(yè)參考。

(2)加強(qiáng)對生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理的培訓(xùn)力度

盡管目前企業(yè)已努力在進(jìn)行醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理工作，但由于國內(nèi)教育課程中很少涉及風(fēng)險(xiǎn)管理理論知識(shí)，以至于這方面人才緊缺，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)管理人員整體專業(yè)水平不高。另外更多關(guān)注的知識(shí)點(diǎn)是設(shè)計(jì)開發(fā)階段風(fēng)險(xiǎn)管理部分，對生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)均一筆帶過，企業(yè)不知如何開展相關(guān)工作。鑒于此種情況，醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)、標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)或在風(fēng)險(xiǎn)管理方面開展工作較好的企業(yè)均可開展相關(guān)培訓(xùn)工作，來幫助提高整個(gè)行業(yè)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和技能。

(3)監(jiān)管部門應(yīng)定期公開公布在用醫(yī)療器械不良事件或召回信息

監(jiān)管部門已制定了醫(yī)療器械不良事件管理辦法，各部門也各司其職履行職責(zé)，但部分企業(yè)仍不能清楚了解本企業(yè)類似產(chǎn)品的不良事件，可考慮建立不良事件監(jiān)測第三方監(jiān)督機(jī)制和公告或警示制度，定期公開公布在用醫(yī)療器械的不良事件或產(chǎn)品召回信息，供有類似產(chǎn)品的企業(yè)參考，用于完善本企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

4 結(jié)論

綜上所述，風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)系統(tǒng)過程，伴隨醫(yī)療器械的整個(gè)壽命期，它需要醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、使用單位或使用者以及醫(yī)療器械監(jiān)管單位共同參與管理，將風(fēng)險(xiǎn)降低到合理可接受范圍內(nèi)，才能保證醫(yī)療器械的使用安全。如何加強(qiáng)醫(yī)療器械上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理，除了應(yīng)對不良事件進(jìn)行監(jiān)管外，還應(yīng)從涉及醫(yī)療器械的每個(gè)環(huán)節(jié)開展活動(dòng)，如完善法律法規(guī)和制定實(shí)施指南，加強(qiáng)生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理的培訓(xùn)力度等幾個(gè)方面來進(jìn)行建立和健全醫(yī)療器械生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。建議組織技術(shù)審評人員、企業(yè)的技術(shù)人員、檢測機(jī)構(gòu)專家等，針對某幾類產(chǎn)品進(jìn)行課題研究，以此認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)管理的作用，這將有利于提高醫(yī)療器械的科學(xué)監(jiān)管水平。