李輝，陶磊，倪萍，聶玫，吳清清，吳玉珍，陳自謙

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院 a. 醫(yī)學(xué)影像科，b. 醫(yī)學(xué)工程科，福建 福州 350025

阿爾茨海默病患者靜息態(tài)功能磁共振研究

李輝a，陶磊a，倪萍b，聶玫a，吳清清a，吳玉珍a，陳自謙a

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院 a. 醫(yī)學(xué)影像科，b. 醫(yī)學(xué)工程科，福建 福州 350025

目的 研究AD（Alzheimer’s disease，AD）的靜息態(tài)功能磁共振影像學(xué)表現(xiàn)，揭示其影像學(xué)早期變化。方法 采用3.0T磁共振掃描儀對17例AD病人及17例對照組（normal cognition，NC）進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振檢查。對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，獲取局域一致性（Regional Homogeneity，ReHo）圖，將兩組結(jié)果圖進(jìn)行組內(nèi)單樣本t檢驗和組間獨立樣本t檢驗，得到兩組間差異腦區(qū)。結(jié)果 AD組與對照組相比，右側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)楔狀葉、右側(cè)丘腦、右側(cè)中央后回、右側(cè)額下回、右側(cè)頂葉、左側(cè)尾狀核及左側(cè)額中回ReHo值升高，右側(cè)額中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、左側(cè)殼核、右側(cè)額上回、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)顳中回、左側(cè)額下回及左側(cè)前扣帶回ReHo值減低。結(jié)論 阿爾茨海默病患者與正常老齡化組相比，在靜息狀態(tài)下存在著局部腦區(qū)功能上的異常，揭示其改變對該病的早期診斷有重要意義。

阿爾茨海默病；靜息態(tài)功能磁共振；默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種進(jìn)行性不可逆腦退行性病變，引起患者記憶力下降、認(rèn)知功能紊亂以及行為改變[1]。臨床診斷主要依賴臨床體檢和神經(jīng)心理學(xué)測試。由于缺乏客觀的診斷標(biāo)志物，確診率很低，因此，有必要尋找可靠的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志以提高早期診斷AD的確診率。

大量研究表明，早在AD病人腦組織出現(xiàn)可視的異常結(jié)構(gòu)改變之前，相應(yīng)腦區(qū)的功能學(xué)方面的異常已然出現(xiàn)[2]。近年來，基于血氧水平依賴（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）的功能性磁共振成像（functional MRI，fMRI）的出現(xiàn)使之成為現(xiàn)實。特別是靜息態(tài)功能磁共振的發(fā)展及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）的研究使其神經(jīng)影像研究成為可能。

為了檢測靜息狀態(tài)下腦功能活動的變化，臧玉峰教授于2004年提出了局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）的方法。該方法聚焦于腦區(qū)體素間的低頻振蕩信號的局部同步性，通過確定3個或以上體素肯德爾諧和系數(shù)（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）為基礎(chǔ)的全腦數(shù)據(jù)分析方法，用KCC測量一個特定體素與其周圍26個體素時間序列地同步性，獲得全腦功能圖，能更客觀地反映全腦的功能狀態(tài),從時間相似的角度分析數(shù)據(jù)。

本研究主要關(guān)注阿爾茨海默病患者局部一致性（Regional homogeneity, ReHo）的改變，探討其靜息狀態(tài)下腦功能的改變，以期對臨床診斷及隨訪提供幫助。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

AD 患者組選取2012年10月～2013年10月就診的17例患者，其中男8例，女9例，平均年齡78.71±5.08歲，教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有患者符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 依據(jù)美國神經(jīng)病、語言溝通和卒中研究所、老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會 （NICNDS-ADRDA）制訂的標(biāo)準(zhǔn)確定有AD；② 依據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查（mini mental state examination，MMSE）判定癡呆程度MMSE≤23 分；③ 依據(jù)His 缺血指數(shù)表得分<4 分，以除外血管性癡呆及混合性癡呆；④ 臨床癡呆分級（clinical dementia rating，CDR）為1；⑤ 無任何精神或神經(jīng)病史；⑥ MRI 檢查發(fā)現(xiàn)除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI 高信號（最大直徑<1 cm）外，無其它異常改變。

健康老年對照組：從社區(qū)招募正常老年志愿者17例，其中男9例，女8例，年齡69.87±5.75歲，教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有志愿者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 有獨立的行為能力且神經(jīng)檢查正常；② 無任何精神或神經(jīng)病史；③ MRI除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI 高信號（最大直徑<1 cm）外，無其它異常改變；④ MMSE評分≥27 分。⑤ 臨床癡呆分級（CDR）為0。

所有被試者體內(nèi)均無金屬植入物或沒有MRI檢查禁忌癥，自愿參加并簽署知情同意書。本研究已獲得福州總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 圖像采集

檢查前，在受試者配合下去除隨身的金屬物體，囑受試者保持清醒狀態(tài)，安靜、閉眼并不進(jìn)行任何有意識的思維活動。在每次掃描開始之前測量被試者呼吸及脈搏是否平穩(wěn)，結(jié)束之后詢問被試者情況，有無明顯頭動及不適反應(yīng)，保證采集數(shù)據(jù)的有效性。

所有掃描均采用德國SIEMENS公司生產(chǎn)的Magnetom Trio Tim 3.0 T（Magnetom Trio, Siemens，Erlangen， Germany）超導(dǎo)磁共振機(jī)，配套頭部相控陣線圈。常規(guī)掃描顯示大腦內(nèi)無明顯異常信號后，開始行靜息態(tài)fMRI掃描，靜息態(tài)fMRI掃描方位平行于前顱底和前后聯(lián)合，采用EPI（echo-planar imaging，EPI）序列，掃描參數(shù)為：TR=2000 ms,TE=30 ms,FOV=24 cm×24 cm,thickness=4.0 mm,Gap=0,Matrix=64×64,NEX=1,Slice=33,掃描時間8 min8 s，體素大小=3.8 mm×3.8 mm×4.0 mm。

1.3 數(shù)據(jù)后處理

應(yīng)用北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點實驗室開發(fā)的REST軟件包1.6版和SPM8（statistical parametric mapping，Wellcome Department of Cognitive Neurology, Institute of Neurology, London, UK）在Matlab 7.8 （MathWorks, Natick, Mass）平臺上對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計算局部一致性（ReHo），為消除潛在噪聲干擾，預(yù)先剔除前10個時相采集的圖像，對余下230個時相的數(shù)據(jù)進(jìn)行時間校正，之后行頭動校正，并剔除三維平移超過l mm、三維旋轉(zhuǎn)超過l度的被試，將fMRI圖像標(biāo)準(zhǔn)化到SPM提供的標(biāo)準(zhǔn)EPI腦模板，進(jìn)行空間平滑后再行去線性漂移及低頻濾波后，使用REST軟件計算出腦內(nèi)每個體素與其周圍相鄰的體素在時間序列上的一致性，即該體素的ReHo值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用雙樣本t檢驗行對照組和AD患者組靜息狀態(tài)下組間分析，檢測對照組與AD組靜息狀態(tài)下大腦ReHo值的統(tǒng)計差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

表1 兩組病人基本資料比較

?

3.2 AD組和正常對照組ReHo值組間分析

采用雙樣本t檢驗比較AD組與正常組ReHo值的差異，顯示AD組患者右側(cè)小腦后葉、顳下葉、丘腦、中央后回、額下回、頂葉及左側(cè)楔狀葉、尾狀葉、額中回等腦區(qū)ReHo值較對照組升高（P<0.05）（表2，圖1A）。而右側(cè)額中回、內(nèi)側(cè)顳葉、額上回、后扣帶回、頂下小葉及左側(cè)顳中回、額下回、殼核、前扣帶回等腦區(qū)AD組ReHo值較對照組為低（P<0.05）（表3，圖1B）。

表3 AD組全腦ReHo組較NC組減低的腦區(qū)

注：最大差異點為對兩組圖像進(jìn)行兩樣本t檢驗得到差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)中t值最大的部位，閾值為P<0.05

?

3 討論

靜息態(tài)腦功能成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）是近年發(fā)展起來的一種新的基于BOLD的腦功能成像方法，豐富了fMRI的研究內(nèi)涵和手段，無需實驗任務(wù)、操作簡便，特別適用于臨床研究的開展。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)受試者在靜息狀態(tài)下大腦存在大量的神經(jīng)元活動，fMRI 信號存在低頻的自發(fā)性振蕩（low frequency fluctuations，LFFs）或波動，這種低頻的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）信號即代表了靜息態(tài)的神經(jīng)元自發(fā)性活動。Biswal等[3]首次研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)運動皮層低頻振蕩（low frequency fluctuations，LFF）（＜0.1 Hz）時間序列信號與全腦運動功能相關(guān)腦區(qū)時間序列信號間具有高度的空間相關(guān)性，并認(rèn)為這種相關(guān)性起源于血氧波動，提示這些腦區(qū)間在沒有任務(wù)誘導(dǎo)時具有功能連接。Greicius等[4]認(rèn)為人腦靜息狀態(tài)時低頻振蕩信號作為一種有序傳送神經(jīng)活動的慢波，能將大腦相關(guān)腦區(qū)連接成有序整體。在靜息狀態(tài)下，fMRI能檢測到廣泛分布大腦皮層的具有空間相關(guān)性的持續(xù)BOLD低頻振蕩信號腦區(qū)，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，主要包括大腦中軸線的后扣帶回、前內(nèi)側(cè)額葉、楔葉、楔前葉、海馬及部分顳葉。其功能與情景記憶的提取、持續(xù)進(jìn)行的認(rèn)知和情感、自我評價認(rèn)可、對周圍環(huán)境監(jiān)測密切有關(guān)[5-8]。

通過對AD組與對照組的全腦ReHo值比較后可以發(fā)現(xiàn)，AD組病人在右側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)楔狀葉、右側(cè)丘腦、左側(cè)尾狀核、右側(cè)中央后回、右側(cè)額下回、右側(cè)頂葉及左側(cè)額中回均較對照組ReHo增高。He等[9]研究發(fā)現(xiàn)AD組病人ReHo值較對照組增高的腦區(qū)主要在雙側(cè)楔狀葉、右側(cè)舌回及左側(cè)梭狀回，這與本研究相符，右側(cè)舌回臨近右側(cè)楔前葉，而后扣帶回/楔前葉腦區(qū)在AD病程中最易受侵，進(jìn)而導(dǎo)致ReHo值明顯下降，有學(xué)者[10]通過研究認(rèn)為，這種由鄰近腦區(qū)代償性功能增高的現(xiàn)象可以認(rèn)為是一種“代償機(jī)制”（compensatory mechanism），通過有效調(diào)動代償腦資源（如在執(zhí)行功能及短期記憶方面發(fā)揮重要作用的額葉及顳葉部分腦區(qū)），在一段時間內(nèi)，阻止或者減緩病程的進(jìn)展[11]，這其中涉及特定腦區(qū)分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子增多以及增多的膽堿能活動。據(jù)此可以認(rèn)為，位于DMN腦區(qū)之一左側(cè)小腦后葉鄰近的左側(cè)梭狀回、顳葉周圍的顳下回、楔前葉附近的楔狀葉、內(nèi)側(cè)前額葉附近的額中、下回以及頂葉附近的中央后回均被認(rèn)為是“代償機(jī)制”作用的結(jié)果，通過病變部位周圍腦區(qū)的代償作用，使得AD病人早期能夠維持相對正常的認(rèn)知功能水平[10,12-13]。

本研究結(jié)果顯示所有默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)所對應(yīng)的經(jīng)典腦區(qū)：后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)小腦后葉及內(nèi)側(cè)背側(cè)丘腦，AD組ReHo值均較對照組均有減低（表3），與文獻(xiàn)報道相符[6-8]。關(guān)于AD病人出現(xiàn)DMN功能減低的原因，學(xué)者們進(jìn)行了不少深入的研究，研究主要聚焦在AD的兩大主要病理學(xué)改變：細(xì)胞外老年斑（extracellular amyloid plaque）與細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纏結(jié)（intraneuronal neurofibrillary tangles），老年斑主要由具有神經(jīng)毒性和血管毒性的β淀粉肽（β-amyloid, Aβ）生成，溶解狀態(tài)的Aβ在短時間內(nèi)能促進(jìn)神經(jīng)突生長，提高神經(jīng)元的存活率，而沉積狀態(tài)的Aβ對神經(jīng)元呈現(xiàn)相反的作用，引起與AD相似的病理改變—神經(jīng)突退縮和神經(jīng)元變性[14]，并進(jìn)一步參與神經(jīng)元纏結(jié)的形成[15]。已有研究表明認(rèn)知正常老年人的DMN內(nèi)就已經(jīng)存在著Aβ增多的前臨床AD癥狀[16]，Buckner等[17]利用在體fMRI分析表明，AD患者的DMN是腦內(nèi)最易受到代謝異常、腦萎縮和Aβ沉積傷害的區(qū)域，且早期AD患者腦內(nèi)Aβ沉積的部位與組成DMN的腦區(qū)極其相似。因此，在人腦一生的代謝過程中，DMN的優(yōu)先使用將會大大促進(jìn)Aβ的積累以及老年斑的形成，并且，DMN內(nèi)Aβ沉積較多的地方與具有信息加工處理能力的腦區(qū)是一致的，并認(rèn)為這可能是導(dǎo)致AD病程加劇的潛在機(jī)制。

4 結(jié)論

功能磁共振在腦功能的研究方面已經(jīng)取得了大量研究成果，如何去解釋、分析進(jìn)而利用這些結(jié)果去早期診斷AD，逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。眾所周知，大腦的功能改變早于結(jié)構(gòu)改變，通過觀察靜息狀態(tài)下大腦的活動狀態(tài)，為進(jìn)一步深入剖析AD的病理基礎(chǔ)及其導(dǎo)致的相應(yīng)的功能變化提供了一條嶄新的途徑。代償機(jī)制理論的引入，在目前公認(rèn)的AD功能影像學(xué)改變的基礎(chǔ)上，提供了一條新穎但卻值得進(jìn)一步研究證實的思路。

[1] Neufang S1,Akhrif A, Riedl V,et al.Predicting effective connectivity from resting-state networks in healthy elderly and patients with prodromal Alzheimer's disease[J].Hum Brain Mapp,2014,35(3):954-963.

[2] Mueller SG, Weiner MW, Thal LJ, et al.The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative[A]. In: Pettrella JR, Doraiswamy PM, eds. Neuroimaging Clinics of North America: Alzheimer's Disease: 100 Years of Progress[C].Philadelphia:Elsevier Saunders, 2005, 869-877.

[3] Biswal B, Yetkin F Z, Haughton V M, et al. functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J]. Magn Reson Med, 1995, 34(4):537-547.

[4] Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL, et al.Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis[J].ProcNatlAcadSci USA,2003,100(1): 253-258.

[5] De Chastelaine M, Wang TH, Minton B, et al.The effects of Age, Memory Performance and Callosal Integrity on the Neural Correlates of Successful Associative Encoding[J].Cereb Cortex, 2011, 13,134-139..

[6] BluhmRl,Clark CR, McFarlane AC, et al. Default network connectivity during a working memory task[J]. Hum Brain Mapp,2010, (12):13-17.

[7] Gimbel SI, Brewer JB. Reaction time, memory strength, and fMRI activity during memory retrival: Hippocampus and default network are differentially responsive during recollection and familiarity judgments[J]. CognNeurosci, 2011, 2(1):19-23.

[8] Hampson M, Driesem M.R, Skudlarski P, et al. Brain connectivity related to working memory performance[J]. J Neurosci, 2006, 26(51):13338-13343.

[9] He Y, Wang L, Zang Y, et al.Regional coherence changes in the early stages of Alzheimer’s disease: a combined structural and resting-state functional MRI study[J]. Neuroimage, 2007, (35): 488-500.

[10] Cha J1, Jo HJ, Kim HJ, et al. Functional alteration patterns of default mode networks: comparisons of normal aging, amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Eur J Neurosci, 2013, 37(12):1916-1924.

[11] Dennis EL1, Thompson PM.Functional brain connectivity using fMRI in aging and Alzheimer's disease[J]. Neuropsychol,2014,24(1):49-62.

[12] Dunn CJ, Duffy SL, Hickie IB, et al. Deficits in episodic memory retrieval reveal impaired default mode network connectivity in amnestic mild cognitive impairment[J]. Neuroimage Clin, 2014,27(4):473-480.

[13] Wang K, Liang M,Wang L, et al.Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease: A resting-state fMRI study[J]. Human Brain Mapping, 2007, (28):967-978.

[14] Bates KA, Sohrabi HR, Rodrigues M, et al. Association of cardiovascular factors and Alzheimer's disease plasma amyloidbeta protein in subjective memory complainers[J]. J Alzheimer's Dis, 2009, (17):305-318.

[15] Banwait S, Galvin V, Zhang J, et al. C-terminal cleavage of the amyloidbeta protein precursor at Asp664: a switch asscciated with Alzheimer's disease [J]. J Alzheimer's Dis, 2008,(13): 11-16.

[16] Sheline YI, et al. Amyloid plaques disrupt resting state default mode network connectivity in cognitively normal elderly[J]. Biol Psychiatry, 2010, (67): 584-587.

[17] Buckner RL,Snyder AZ,Shannon BJ,et al.Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer's disease:evidence for a relationship between default activity,amyloid,and memory[J].J.Neurosci, 2005, (25):7709-7717.

Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Study of Alzheimer’s Patients

LI Huia, TAO Leia, NI Pingb, NIE Meia, WU Qing-qinga, WU Yu-zhena, CHEN Zi-qiana
a. Department of Medical Imaging, b. Department of Medical Engineering, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, Fuzhou Fujian 350025, China.

Objective To provide reference criteria for early diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) by researching the resting-state functional MRI features of Alzheimer’s disease. Methods 17 AD patients and 17 healthy controls were examined with the resting-state fMRI using Siemens Magnetom TrioTim 3.0T MR scanner. The data was pre-processed through Matlab7.8, DPARSFA, SPM8 and Rest software package to acquire regional homogeneity maps in whole brain. Single sample t-test and group independent samples t-test were conducted, thus, the discrepant brain regions were found. Results Compared with normal controls, ReHo value of AD patients were elevated in right cerebellum posterior lobe, right inferior temporal gyrus, left cuneus, right thalamus, right postcentral gyrus, right inferior frontal gyrus, right parietal lobe, left caudate nucleus and left middle frontal gyrus, and were decreased in right middle frontal gyrus, right inferior temporal lobe, left putamen, right superior frontal gyrus, right posterior cingulate gyrus, right inferior parietal lobule, left middle temporal gyrus, left middle frontal gyrus and left anterior cingulate gyrus. Conclusion Compared with normal aging group, there is localized resting-state brain region dysfunction in AD patients, which is of great signif i cance for the early diagnosis of AD.

Alzheimer’s disease; resting-state fMRI; default mode network

R197.39；TH789

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.11.004

1674-1633(2014)11-0015-04

2014-07-09

福建省社會發(fā)展科技重點項目（2012Y0057）；南京軍區(qū)重大課題（10Z030）。

倪萍，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程科主任，高級工程師。

通訊作者郵箱：511091680@qq.com