李國強 孫 亮 李玉明

血液凈化治療百草枯中毒的臨床研究進展

李國強①② 孫 亮② 李玉明③

百草枯中毒的病死率之高的主要原因是與臨床缺少有效治療有關。由于缺乏設計嚴密的臨床研究，百草枯毒素的最佳體外清除技術缺乏科學依據(jù)而存在爭論，必須根據(jù)臨床情況做出判斷。目前已證實，早期清除百草枯會有益于患者恢復，改善預后。由于急性百草枯中毒的特點，早期不能夠有明確診斷證據(jù)時，臨床經(jīng)驗對于急性百草枯中毒尤顯重要。多數(shù)毒理學家推薦，中毒早期采用活性炭灌流的方法，以降低血漿百草枯濃度水平，進而減少肺組織的攝取，從而改善患者預后。

透析；罐流；百草枯中毒；血漿吸附；血液凈化

[First-author’s address]1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; 2.Department of Intensive Care Medicine, Affiliated Hospital of the Logistics Colledge of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, People’s Republic of China.

1966年，英國曾報道兩例百草枯中毒致死患者，半個多世紀過去了，百草枯中毒仍無特效解毒藥，病死率高達50%～80%，是病死率最高的急性中毒之一[1]。重度中毒早期死于多臟器功能障礙綜合癥，輕中度中毒多死于肺間質(zhì)纖維化[2]。盡早、盡快地清除體內(nèi)百草枯可提高患者的救治成功率，而腎臟可排出體內(nèi)部分百草枯，血液凈化離體和動物實驗取得了比較好的結果。近年來，隨著血液凈化技術的發(fā)展，各種血液凈化技術應用于百草枯中毒，仍存在巨大爭論，且是該領域的研究熱點[3]。

1 血液透析治療百草枯中毒

血液透析治療百草枯中毒經(jīng)歷3個階段：①無實驗依據(jù)支持血液透析治療百草枯，臨床不采用血液透析治療百草枯中毒；②臨床百草枯中毒病例數(shù)迅速增加，病死率居高不下，無其他有效治療手段，多給予經(jīng)驗性血液透析治療；③百草枯監(jiān)測水平從定性、半定量到定量，血液、尿液的百草枯濃度水平連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，體外實驗發(fā)現(xiàn)，血液透析可部分清除水及血中的百草枯，但效率低于血液灌流，經(jīng)驗性血液透析在百草枯中毒的地位發(fā)生爭議。1973年以色列首先應用血液透析治療百草枯中毒。1例患者中毒后13 h序貫進行血液透析和全血灌流治療發(fā)現(xiàn)，在血液透析治療時血中百草枯濃度水平仍繼續(xù)升高，而全血灌流血中百草枯濃度水平可降低。雖為個案但由于與基礎研究結果一致，此后對于血液透析治療急性百草枯中毒基本持否定態(tài)度。有研究對28例百草枯中毒患者中10例進行了血液透析或全血灌流，其為血液凈化治療百草枯中毒的較大臨床報告，透析治療開始時間均在30 h以內(nèi)，10例患者均死亡，“零存活”對血液透析治療百草枯中毒是一個否定，治療失敗與開始血液透析過晚、肺內(nèi)已達致死濃度有關，對于臨界致死量的百草枯中毒血液透析可能有價值。

有研究對47例患者中的26例進行了血液透析治療，在治療中血百草枯濃度下降較慢，經(jīng)過尿液排出的百草枯是同時間段血液透析清除百草枯的3.6～10.3倍；血液透析對總體病死率無影響，但其中7例臨界致死量患者，4例未進行血液透析治療的患者中3例死亡，而3例選擇血液透析治療的患者均存活，由于病例數(shù)過少無法進行統(tǒng)計學分析，但是血液透析治療對于臨界致死量的百草枯中毒需要進一步研究。百草枯中毒后肌肉組織攝取部分百草枯，后期存在肌肉再釋放和肺組織再攝取的可能，自20世紀80年代臨床很少單采用血液透析治療急性百草枯中毒。1985年有學者提出，全血灌流序貫血液透析治療百草枯中毒的理念并在臨床實施，這例患者雖然在服毒后3 h進行了血液凈化，在全血灌流和血液透析治療過程中均達到較高百草枯清除率，但由于血百草枯質(zhì)量濃度(15.8 mg/ml)遠高于致死量，患者第2 d出現(xiàn)腎衰和肝衰，5 d后死亡，隨后尸體解剖發(fā)現(xiàn)，肺組織百草枯濃度水平是肌肉組織濃度水平的50%左右，與以往報道的百草枯中毒毒代動力學有著明顯的區(qū)別，提示后期的血液透析治療可能會減少肺內(nèi)百草枯的進一步積聚。自1983年瑞典、丹麥和挪威等先后開始禁用百草枯，2007年歐盟全面禁用百草枯。然而，1984年百草枯進入中國市場后國內(nèi)開展了大量關于百草枯中毒的研究[5]?；鶎俞t(yī)院臨床報道缺乏實驗設計，綜合醫(yī)院百草枯中毒多為散發(fā)，血液透析治療百草枯中毒仍無高質(zhì)量研究支持和否定。基層醫(yī)院和部分綜合性醫(yī)院缺乏對百草枯中毒毒代動力學的理解，血液透析仍在廣泛使用。目前認為，血液透析清除效率低于血液灌流，一般不首選血液透析治療，可作為序貫血液凈化治療的選擇，少量百草枯(＜15 ml)中毒的患者，后期血液透析為主的序貫血液凈化治療可明顯降低病死率[6]。

2 血液灌流

血液灌流可清除溶液和離體血液中的百草枯，降低染毒動物血液中百草枯濃度，延長血液灌流時間可增加清除量，減少治療結束后的反彈，同時提高染毒動物的存活率。臨床對比血液灌流與腎臟對百草枯的清除效率后發(fā)現(xiàn)，血液灌流對百草枯的清除效率明顯高于腎臟，經(jīng)過灌流清除的百草枯量為(251.4±506.3) mg明顯高于經(jīng)腎臟排出的百草枯量(75.4±73.6) mg。

回歸性研究分析回顧性分析23例百草枯中毒，15例血液灌流的患者中有10例死亡，8例未行血液灌流的患者中6例死亡，認為全血灌流可改善預后，但需要擴大研究規(guī)模來進一步證實。另有研究回顧分析了42例百草枯中毒患者，對于血百草枯質(zhì)量濃度＞3 mg/L患者，Proudfoot曲線判斷病死可能性大，無論進行單次還是多次全血灌流，即便早期進行，患者均死亡，否定了全血灌流治療百草枯中毒。但是，通過進行動物實驗又否定了研究者自己的觀點，即便達到或接近100%致死量，染毒后2 h開始的連續(xù)8 h灌流可以清除體內(nèi)＞25%的百草枯，明顯降低染毒動物死亡率。本研究提出，灌流開始的時間和灌流持續(xù)的時間可能是決定灌流是否有效的兩個主要決定因素，對臨床研究產(chǎn)生重大影響，此后研究證實上述觀點。Hong等[7]對105例服了1～3口的百草枯溶液(質(zhì)量濃度為24.5%)患者進行血液灌流治療，存活組患者血漿百草枯濃度下降率明顯高于死亡組，表明充分血液灌流對百草枯中毒患者治療是必須的，并認為血液灌流可能提高百草枯中毒的救治成功率。

百草枯在組織中的分布容積為1 L/kg，即使血中的百草枯質(zhì)量濃度降至可測定濃度以下，但組織中的百草枯質(zhì)量濃度仍然較高，尤其是肌肉內(nèi)，在血液中質(zhì)量濃度下降的同時，細胞內(nèi)外將建立平衡，但相對于血液灌流使百草枯下降的速度而言，細胞內(nèi)外達到平衡的速度較慢。這種情況下，雖然后期血漿百草枯濃度較低，但是細胞內(nèi)負荷較重，在百草枯從細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)移的過程中，血液灌流治療不能使血漿內(nèi)百草枯濃度降低至可測定濃度以下，這種較低的百草枯濃度也使血液和濾器之間的濃度差降低，血液灌流的效率也下降。因此，有學者提出即使血液灌流能清除血液中的百草枯，可能需要多次灌流或連續(xù)灌流。連續(xù)2～3周的全血灌流(治療6～8 h/d)成功救治2例致死量中毒患者。隨著全血灌流時間的延長，全血灌流對機體產(chǎn)生不良影響變的突出，由于血液直接與碳罐或樹脂罐接觸，將導致血細胞的破壞和血小板的吸附，使血液灌流無法持續(xù)。在灌流治療開始后2 h，血小板下降20%～30%，停止治療后48～72 h逐漸恢復。尤其是活性炭罐灌流，2～4 h更換一次碳罐，部分患者因嚴重血小板減少而終止治療并需要輸注血小板，連續(xù)或持續(xù)灌流在臨床很難實現(xiàn)。有研究再次嘗試通過連續(xù)灌流治療1例重度百草枯中毒(6.899 mg/ L)患者，19 h后血液百草枯質(zhì)量濃度降至可檢測濃度以下，21 h后血百草枯質(zhì)量濃度從0升至87 μg/L；繼續(xù)進行持續(xù)灌流，22 h后血小板低于30000/μl暫停治療；28 h后血小板恢復至67000/μl繼續(xù)治療；第2 d患者死于壞死性腸炎。尸解結果顯示，血液和肺內(nèi)百草枯質(zhì)量濃度明顯低于Proudfoot報道，這種較低的血百草枯濃度減少了肺的積聚，肺百草枯質(zhì)量濃度為701 μg/kg高于血濃度，產(chǎn)生了肺內(nèi)百草枯外溢的可能。

鑒于持續(xù)灌流因各種因素難以實現(xiàn)，Suzuki提出了積極血液灌流(aggressive hemoperfusion)，即治療的第1個24 h，灌流時間超過10 h。選擇百草枯中毒嚴重指數(shù)＜100的40例患者，隨機分至積極治療組和對照組，第1個24 h，積極治療組灌流時間(13.2±2.6) h明顯長于對照組(6.6±2.0) h，雖然對于兩組患者總體預后無改變，積極灌流組明顯延長了生存時間。在免疫抑制治療基礎上的積極全血灌流方案，使重度百草枯中毒患者病死率明顯降低[8-9]。具體方案為：早期進行連續(xù)灌流8 h，暫停4 h，繼續(xù)第2個8 h灌流。在重度百草枯中毒患者4 h開始全血灌流可以使病死率下降81%，5 h開始全血灌流治療者，病死率下降51%[10]。早期反復全血灌流可以延遲急性百草枯中毒后臟器損傷并減輕損傷程度，為進一步采取治療措施贏得時間，反復全血灌流組病死率下降[11]。國內(nèi)研究認為，血液灌流聯(lián)合大劑量甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺沖擊治療急性百草枯中毒可更快清除尚未侵入器官的百草枯毒素，降低其對重要器官的損害，相對于單純藥物治療，可提高臨床救治成功率[12]。多數(shù)學者同意積極灌流的觀點，建議對于百草枯中毒患者在中毒后4 h內(nèi)給予6～8 h的灌流[3，13]。

3 血漿置換

膜式血漿分離器中空纖維膜的孔徑在0.2～0.6 μm之間，可通過全部血漿成分，而細胞成分則不能通過，存在于血漿中毒性物質(zhì)可通過分離出的血漿被棄掉，而血細胞成分不會受到影響；血漿置換可對毒性物質(zhì)的單向清除，不能阻止毒性物質(zhì)繼續(xù)吸收，血漿置換只是綜合治療中的一項，需要聯(lián)合其他治療[14]。通過血漿置換清除血管內(nèi)的毒物，血管內(nèi)外的分布比例即表觀分布容積決定清除率的大小。毒物吸收速度和清除半衰期決定著血漿置換間隔的時間，隨著血漿置換次數(shù)的增加，血管內(nèi)毒物的濃度水平逐漸下降，但不是直線下降而是與指數(shù)相關。假定毒物完全存在于血管內(nèi)，第1次血漿置換可清除55%的毒物，血管內(nèi)的毒物下降至45%，但第2次治療是初始治療的15%，因此血漿置換的頻率不宜過于頻繁[15]。血漿置換治療結束后應注意致毒物的反跳與再分布，因血管內(nèi)的毒物清除后血管外的毒物會隨著血管外空間和淋巴系統(tǒng)向血管內(nèi)移動所致[16]。血漿置換通常應用于蛋白結合率比較高的毒物中毒，尤其是毒蕈、蛇毒及部分有機磷中毒，在清除毒物的同時，又補充了凝血因子，血漿置換治療使毒蕈中毒病死率明顯下降[17-20]。血漿百草枯濃度水平具有較好的判斷預后價值，增加百草枯的清除以降低百草枯濃度是救治百草枯中毒初始治療的基礎[21]。紅細胞不吸附百草枯，使血漿置換清除百草枯成為可能[22]。理論上早期血漿置換能夠在較短的時間內(nèi)清除血液中的百草枯成分。

血漿置換治療百草枯中毒行血漿置換2次，置換血漿量分別為2200 ml和1700 ml，每次血漿置換可以降低血百草枯濃度水平80%。兩次血漿置換所能清除的百草枯為117 μg和25 μg，清除量與患者預后無關，患者能存活的原因在于屬于輕度中毒(5%百草枯50 ml)。有研究將17例百草枯中毒患者隨機分為血漿置換組和血液透析組，其他治療條件相同，血漿置換組病死率為50%，而血液透析組為71%，血漿置換優(yōu)于血液透析。日本學者報道，10例百草枯中毒患者在全血灌流后序貫血漿置換治療，其中1例死亡患者的尸檢結果提示，肺內(nèi)百草枯質(zhì)量濃度為479 μg/kg，低于腎內(nèi)百草枯質(zhì)量濃度(807 μg/kg)，其序貫治療有效降低了肺的毒性負荷。國內(nèi)血漿置換搶救百草枯中毒患者研究較少，血漿置換組的病死率為36.8%，而常規(guī)對照組病死率為77.8%，但此研究僅提供了病死率，缺乏其他資料[23]。百草枯經(jīng)口進入人體后2～4 h血漿濃度達到高峰，并再次分布到肺、腎臟、肝、肌肉及脂肪等組織中，從組織中回滲至血液中時間較慢。若徹底清除體內(nèi)的百草枯成分則需多次進行血漿置換。但血漿置換需要血漿量相對較大，而臨床獲得血漿的途徑有限，因此及時獲得血漿成為此項技術應用的瓶頸。且一旦百草枯向周圍組織分布，后期回滲的百草枯成分量較小，此時行血漿置換則造成不必要的資源浪費。

4 血漿灌流

血漿灌流是將患者的血液引出體外，利用血漿分離器將血細胞與血漿分離，使血漿與固態(tài)的吸附劑(樹脂或活性炭)接觸，以吸附的方式清除體內(nèi)百草枯成分，然后將凈化后的血漿與血細胞混合后回輸給患者，從而達到治療的目的。這樣既可通過灌流的方式清除體內(nèi)百草枯，又可保護血細胞不受破壞，治療過程中對血小板數(shù)量無影響，減少了血液制品的消耗。血漿灌流自20世紀80年代提出后主要治療急性肝衰竭、暴發(fā)性免疫性疾病等，并逐漸和其他血液凈化方式聯(lián)合形成人工肝臟支持系統(tǒng)[24]。紅細胞不吸附百草枯，使血漿置換清除百草枯成為可能，理論上百草枯可通過血漿灌流清除[22]。

血液灌流機與血液凈化機聯(lián)合使用，可實現(xiàn)連續(xù)血漿吸附，即持續(xù)血漿灌流[25-27]。持續(xù)血漿灌流治療對于百草枯的清除明顯高于腎臟自身的清除能力，在百草枯達到一定峰值之前，早期開始血漿灌流治療是清除百草枯有效方法。

百草枯為非脂溶性物質(zhì)，可持續(xù)存在于血液循環(huán)中，使靶器官持續(xù)暴露。血漿百草枯下降速度越快則肺的負荷越低。經(jīng)過持續(xù)血漿灌流治療后存活組較死亡組百草枯下降速度更快，同時存活組進行持續(xù)血漿灌流治療的時間更短[7]。24 h內(nèi)血漿中百草枯質(zhì)量濃度低于可測定質(zhì)量濃度者可能存活。研究結果提示，在存活組百草枯分布于組織，特別是肺組織的總量要低于死亡組，因而持續(xù)血漿灌流治療更有效，存活的可能性更大。治療后18 h治療前后百草枯濃度變化差異消失。百草枯吸收后部分分布于細胞內(nèi)室，包括肺泡上皮細胞和Clara細胞，細胞內(nèi)、外室建立起平衡，細胞外室主要包括循環(huán)血液，細胞外室百草枯清除速度增加可以改變上述平衡，相對于持續(xù)血漿灌流治療使血漿百草枯下降的速度而言，細胞內(nèi)室和凈化治療后的細胞外室平衡速度較慢，尤其是肺泡上皮百草枯外流的半衰期約為24 h。雖然血漿百草枯濃度較低，但細胞內(nèi)負荷較重，較長時間治療不能使血漿內(nèi)百草枯濃度降低至可測定濃度以下，較低的百草枯濃度使血漿與濾器之間的濃度差降低，持續(xù)血漿灌流的效率下降。國內(nèi)使用活性炭罐的質(zhì)量為180 g，明顯低于國外300 g的治療質(zhì)量，隨之吸附面積會明顯下降。研究雙罐串聯(lián)和單罐清除百草枯的效率時在兩組百草枯濃度無明顯差異的情況下，雙罐灌流過程百草枯的濃度下降數(shù)值均高于單罐。雙罐灌流明顯縮短血漿灌流時間，減少百草枯在體內(nèi)停留時間，減輕百草枯對臟器的損害，為后續(xù)治療贏得了時間[28]。

目前，由于血漿灌流與血液灌流相比操作復雜，且血漿灌流成本高于血液灌流，難以在普通醫(yī)院實施。關于其在百草枯中毒的救治效果還有待于進一步的臨床試驗證實[29]。

5 持續(xù)血液濾過

血液濾過的過程模擬腎小球的濾過功能，并且通過彌散作用清除溶質(zhì)，其溶質(zhì)清除率與溶質(zhì)的當量成正比，因此血液濾過對中分子物質(zhì)清除率高于血液透析。血液濾過在ICU中廣泛使用，在救治甲醇、乙二醇及二甲雙胍等中毒中具有獨特優(yōu)勢，但在其他中毒領域救治仍有頗多爭議[30]。血液濾過法在百草枯中毒患者血液灌流后序貫使用，有效避免了灌流后百草枯的反彈，序貫血液濾過是否可提高百草枯中毒患者的救治成功率存在爭論。Koo等[31]對比分析了血液灌流及聯(lián)合持續(xù)血液濾過治療百草枯中毒，聯(lián)合治療組并未降低患者的病死率，但明顯延長了患者生存時間。全血灌流聯(lián)合預防性連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)使早期死于循環(huán)衰竭的患者數(shù)量下降，未阻止患者后期死于呼吸衰竭。研究未改善病死率應該與基礎治療方案有關，雖然給予激素治療，但是給的激素劑量小、療程短，且未聯(lián)合免疫抑制劑治療。

根據(jù)百草枯在體內(nèi)的代謝特點，在不同的時期采用不同的血液凈化技術或許能夠極大的提高百草枯中毒患者的救治成功率。研究提示，嘗試聯(lián)合數(shù)種血液凈化技術救治百草枯中毒患者，目前常用的聯(lián)合技術包括血漿灌流聯(lián)合持續(xù)血液濾過、血漿灌流聯(lián)合血液透析以及血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過等。

早期百草枯的初始負荷決定肺損傷的程度，在治療的后期階段百草枯的濃度雖然降至可測定濃度以下，但百草枯對重要臟器尤其是肺臟的損傷逆轉(zhuǎn)的可能小。在分布階段開始治療可能減少肺負荷，一旦百草枯分布入肺臟和脂肪組織，此時進行血液凈化清除會下降，患者需延長治療甚至＞7 d，對于百草枯的清除幾乎無作用。百草枯中毒應采用序貫治療，即中毒后第1個階段應積極進行血液凈化治療，此后停止血液凈化治療延續(xù)標準藥物治療。序貫治療方案的關鍵在于治療切換點的選擇和及時切換，不同血液凈化方式的切換點及停止血液凈化并轉(zhuǎn)為標準治療的時間點是這種序貫治療的關鍵，但仍需進一步研究。

6 結語

中國百草枯的使用量高居世界第1位，2016年百草枯水劑停止使用，但包括固體制劑的推出會給百草枯中毒救治帶來新的問題；百草枯中毒救治涉及多方面，建立百草枯救治的集束化治療方案會提高百草枯中毒患者的救治成功率，建立百草枯中毒的協(xié)作研究組織、加強對百草枯中毒的研究勢在必行。

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The clinical progress of blood purification in treatment of paraquat poisoning/

LI Guo-qiang, SUN Liang, LI Yu-ming// China Medical Equipment,2014,11(6):79-83.

The high mortality of paraquat (PQ) poisonings is mainly due to the lack of effective treatments. The optimal method of extracorporeal removal of paraquat is often a matter of debate. Due to the lack of well-designed studies, we are often left with circumstantial evidence, and we must exercise our best clinical judgment as to whether extracorporeal paraquat removal is beneficial and if so, by what method. It is clear, however, that rapidity in paraquat removal is beneficial. Due to the urgent nature of treatment for paraquat poisoning, there may never be well-designed evidence-based studies to help guide us. In the meantime, we must continue to use less than ideal evidence and our own experience to guide our decision-making process. Most toxicologists recommend rapid initiation of charcoal haemoperfusion (CHP) to lower plasma PQ levels and to limit pulmonary and other organs uptake of PQ.

Haemodialysis; Haemoperfusion; Paraquat poisoning; Plasma perfusion; Blood purification

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.06.026

1672-8270(2014)06-0079-05

R457

A

2014-01-15

①天津醫(yī)科大學研究生院 天津 300070

②武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科 天津 300162

③武警后勤學院附屬醫(yī)院心血管研究所 天津 300162

李國強，男，(1971- )，博士研究生，副主任醫(yī)師，副教授。武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科主任，從事危重中毒患者血液凈化治療研究工作。