馮 燁， 王 薇，張 燕，李元青,李占東,許軼琛,孫 紅△

(1．北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科、惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室,北京 100142； 2. 北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥物臨床試驗機構(gòu)、惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue CRF)是癌癥患者最常見的癥狀之一[1]，其總發(fā)生率約為60%～90%[2]。我科前期采用中醫(yī)古方人參養(yǎng)榮湯進行了小樣本隨機對照研究，初步證實人參養(yǎng)榮湯可改善化療患者近期疲乏癥狀，并在此基礎(chǔ)上進一步擴大臨床試驗，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2010年1月至2013年10月在北京腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院接受化療的有明確病理學(xué)或細胞學(xué)診斷的晚期非小細胞肺癌和大腸癌患者。在第1周期化療的第10天，由患者自行填寫簡明疲乏量表(BFI)及生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)進行篩查，并評價ECOG體力分級、測體質(zhì)量、檢測血常規(guī)及肝腎功能情況作為基線指標。根據(jù)入組標準選擇及排除標準選擇病例。

1.2 納入標準

有明確的組織學(xué)或細胞學(xué)診斷的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，不愿或不能手術(shù)的Ⅲa期患者，晚期結(jié)腸癌患者；年齡18～80歲；KPS評分≥70分，預(yù)計生存期大于6個月；心肺肝腎功能基本正常；血常規(guī)基本正常，血色素≥10 g；神經(jīng)內(nèi)分泌功能基本正常；營養(yǎng)狀況正常 BMI≥18.5分；有癌性疼痛，但用藥后控制理想，VAS評分<3分；疲乏評分≥4分；中醫(yī)辨證為氣血不足。

1.3 排除標準

有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；精神病患者；抑郁癥患者；有嚴重感染患者；主要器官功能衰竭；神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常；營養(yǎng)狀況不良 BMI<18.5分；有癌性疼痛且控制不理想，VAS評分>3分；血色素<10 g；失眠癥患者。入選病例用SAS軟件產(chǎn)生的尾隨機數(shù)表將患者分為中藥+化療組及單純化療組。

1.4 研究處方

人參養(yǎng)榮湯《太平惠民和劑局方》處方組成：黃芪20 g， 當歸10 g， 肉桂3 g， 炙甘草6 g， 陳皮6 g， 白術(shù)10 g， 黨參20 g， 白芍藥10 g， 生地10 g， 五味子6 g， 茯苓6 g， 遠志6 g。中藥配方顆粒由江陰天江藥業(yè)有限公司(通過GMP認證)提供。

1.5 治療方法

2組患者繼續(xù)進行2周期相同方案化療，并分別于第2、3周期化療第10天由患者再次自行填寫B(tài)FI量表及QLQ-C30生活質(zhì)量量表，并再次評價ECOG體力分級、測體質(zhì)量、檢測血常規(guī)及肝腎功能情況。

治療方案：①中藥+化療組：中藥用法：從第2周期化療第1天開始給予人參養(yǎng)榮湯中藥配方顆粒加溫水100 ml溶解后口服,每日2次，14/21 d為1個周期，連用2個周期?；煼桨福悍伟┓桨福汉K的兩藥聯(lián)合方案，21 d為1個周期，連用2個周期。大腸癌方案：FOLFOX或FOLFIRI方案，14 d為1個周期，連用2個周期;②化療組：化療方案同前，但不服用中藥。

1.6 疲乏量表

采用美國MD.Anderson提供的簡明疲勞量表(Brief Fatigue Inventory，BFI)。BFI量表是0～10分數(shù)字評分量表，包括9個問題，前3個問題是詢問患者目前的疲乏狀況，分10個評價等級(0～10, 0表示一點也不疲勞，10表示極度疲勞)，后6個問題是詢問患者在過去24 h內(nèi)，疲乏癥狀對生活不同方面的影響，分為10個等級(0～10, 0為一點也不影響，10表示影響極大)[2]。

1.7 生活質(zhì)量量表

采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量測定特異量表QLQ-C30。QLQ-C30量表是被最頻繁使用的評測患者生活質(zhì)量的自評量表之一。問卷為自我報告形式共30個項目, 包括5個功能量表: 軀體功能(PF)、角色功能(RF)、認知功能(CF)、情緒功能(EF)、社會功能(SF)；3個癥狀量表：疲乏(FA)、疼痛( PA)、惡心、嘔吐(NV)， 6 個單項測量項目：呼吸困難(DY)、失眠(SL)、食欲喪失(AL )、便秘(CO)、腹瀉(DI)、經(jīng)濟困難(FD) 和1個整體生活質(zhì)量量表(GQL)[3]。

1.8 評價標準

先采用自身前后對照，BFI量表中第2、3周期的評分與第1周期比較，分數(shù)升高為加重，分數(shù)相同為穩(wěn)定，分數(shù)降低為有效。采用SPSS 專用軟件程序計算QLQ-C30各領(lǐng)域標準分, 第2、3周期的標準分較第1周期改善20分以上則定為顯效，10分～20分之間為有效，0～9分之間為無變化，較治療前惡化10分以上則評定為加重。再采用組間對照方法進行統(tǒng)計分析。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

由北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所臨床藥物試驗機構(gòu)統(tǒng)計師采用SPSS 20.0軟件以秩和檢驗方法進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2010年1月至2013年10月在我科住院接受化療的晚期肺癌、大腸癌患者，接受篩查患者124例，有疲乏患者117例(94.3%)，無疲乏患者7例(5.7%)；疲乏患者中，中重度疲乏患者(評分≥4分)95例(81.1%)，輕度疲乏患者(評分≤3分)22例(18.8%)。95例中重度疲乏患者中，符合入組標準者81例(85.2%)，實際入組患者78例，隨機分為治療組38例，對照組39例，未完成8例(其中因第3周期更換化療方案出組者5例，未進行第3周期化療3例)。完成研究70例，治療組34例，對照組36例，2組患者腫瘤類型、性別、年齡、分期及ECOG狀況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 患者疲乏癥狀改善情況

表1～3顯示，治療2個周期后，應(yīng)用BFI量表觀察患者的現(xiàn)在疲勞程度、過去24 h一般疲勞程度、過去24 h內(nèi)最疲勞程度，治療組患者癥狀均明顯改善，較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 患者疲乏相關(guān)癥狀改善情況

表4～8顯示，治療2個周期后，應(yīng)用BFI量表觀察到疲乏對于患者一般活動情況、行走能力、情緒、正常工作、享受生活的影響較對照組明顯改善，但對于患者與他人關(guān)系的情況較對照組比較無明顯改善。

表1 現(xiàn)在疲勞程度改善情況

表2 過去24 h一般疲勞程度改善情況

表3 過去24 h內(nèi)最疲勞程度改善情況

表4 疲乏對一般活動的影響

表5 疲乏對行走能力的影響

表6 疲乏對情緒的影響

表7 疲乏對正常工作的影響

表8 疲乏對享受生活的影響

2.4 患者生活質(zhì)量改善情況

表9～11顯示，采用QLQ-C30量表觀察患者生活質(zhì)量改善情況。治療2周期后，治療組整體生活質(zhì)量、呼吸困難及軀體功能情況也有較明顯改善，其余功能及癥狀量表較對照組無明顯改善。

表9 整體生活質(zhì)量改善情況

表10 呼吸困難改善情況

表11 軀體功能改善情況

2.5 參與試驗者在治療前后均評價ECOG評分，檢測體質(zhì)量、血常規(guī)、肝腎功能等生化指標，并詳細記錄不良反應(yīng)，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也未見任何不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

疲乏是患者的一種主觀感受。2012年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)(The National Comprehensive Cencer Network，NCCN)定義癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue， CRF)為：一種令人痛苦的、持續(xù)性的主觀疲勞感覺,包含生理、情感和/或認知層面上的乏力體驗, 與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)而與近期的活動無關(guān),且干擾正常生活。該定義明確提出CRF與腫瘤治療相關(guān),是較為全面的定義。癌因性疲乏與癌癥本身或癌癥治療相關(guān)，并影響機體的正常功能。與健康人的疲乏比較，癌因性疲乏癥狀更嚴重，患者更痛苦，且休息及睡眠也不會使癥狀緩解[4]。

Michael J.等[5]在瑞典開展的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺癌CRF的發(fā)病率高于其他病種,乳腺癌、宮頸癌、泌尿系統(tǒng)癌癥、結(jié)直腸癌的CRF發(fā)病率略低,且女性患者CRF的發(fā)病率高于男性。另一項研究[6]發(fā)現(xiàn),肺癌患者出現(xiàn)CRF的概率大約為37%～78%,乳腺癌患者大約為28%～91%，故本實驗選取晚期非小細胞肺癌及結(jié)腸癌患者進行研究。

盡管疲乏普遍存在，但其確切的病理生理機制尚不清楚。可能的機理包括5-HT神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)[9]、下丘腦-垂體-腎上腺素軸功能異常[7]、晝夜節(jié)律的紊亂與褪黑素產(chǎn)物[8]細胞因子失調(diào)[10]、異常肌肉代謝物的積聚、神經(jīng)肌肉功能的變化、ATP合成異常以及迷走神經(jīng)的傳入活化等原因[11]。疲乏癥狀經(jīng)常與許多癥狀同時存在，如難以控制的疼痛、情緒抑郁、貧血、營養(yǎng)狀態(tài)不良、失眠、活動減少、心肝肺腎等主要臟器功能不全等，對于此類患者應(yīng)針對病因進行治療。對于不存在上述因素單純性疲乏患者的治療，國內(nèi)外也已進行了一些臨床研究?？挂钟羲巔aroxetine臨床研究顯示，可減輕抑郁癥狀，但不能緩解化療患者的疲乏癥狀。另一類中樞興奮劑如哌甲酯(methylphenidate)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及匹莫林(Pemoline)的臨床研究顯示，均不能有效緩解疲乏，Pemoline還可引起嚴重的肝損害[12]。有氧運動是惟一經(jīng)I級證據(jù)證明改善CRF的有效干預(yù)措施[13],但與其他療法一樣,均不盡如人意。

通過多年臨床觀察總結(jié)我們發(fā)現(xiàn)，疲乏患者特別是中重度疲乏患者常表現(xiàn)為持續(xù)的疲倦、四肢乏力、面色萎黃等，按照中醫(yī)理論，脾主肌肉四肢，辨證多屬于脾氣不足、脾失健運、氣血生化不足之癥。本研究中我們也發(fā)現(xiàn)，95例中重度疲乏患者中，氣血不足者80例占85%。章璐等也同樣觀察到疲乏的主要病機為氣血陰陽不足，而氣血不足是其主要證型之一[14]。故我們采用健脾益氣養(yǎng)血的人參養(yǎng)榮湯，針對化療出現(xiàn)疲乏且中醫(yī)辨證為氣血不足的患者，進行臨床隨機對照研究。結(jié)果顯示，人參養(yǎng)榮湯可有效改善化療患者的整體生活質(zhì)量及疲乏癥狀，并可相應(yīng)改善疲乏相關(guān)的一般活動、行走能力、情緒、正常工作及享受生活的能力，對于患者軀體功能以及肺癌常見的呼吸困難癥狀也有明顯改善，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念及辨證施治理論在腫瘤患者癥狀控制方面的優(yōu)勢。

針對腫瘤患者的姑息治療，是積極緩解患者的軀體與心理精神癥狀、從而改善患者生活質(zhì)量的有效方法之一。生活質(zhì)量的改善，有利于抗癌治療的順利實施。而最新的研究證實，對于轉(zhuǎn)移性晚期非小細胞肺癌患者，姑息治療早期介入可顯著改善生活質(zhì)量和心境，與接受標準治療的患者比較，早期接受姑息治療的患者生存期更長[15]。因而在臨床工作中，應(yīng)重視患者的不適主訴，在中醫(yī)辨證施治理論指導(dǎo)下，盡可能早期給予中藥干預(yù)并貫穿腫瘤治療全程，在改善生活質(zhì)量的同時，提高患者治療效果，以期最終獲得生存時間的延長。

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