馬義平 唐浦月 王貽兵 姚紹富

湖南省懷化市第二人民醫(yī)院靖州分院心內(nèi)科，湖南靖州 418400

心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病的最終轉(zhuǎn)歸，其發(fā)病率及病死率均較高，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相似，已經(jīng)成為影響人類健康主要疾病之一。近年來，使用重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療心力衰竭成為了心衰治療領(lǐng)域內(nèi)研究的熱點(diǎn)，本研究通過使用國產(chǎn)凍干重組人腦利鈉肽輔助治療慢性心力衰竭患者，評(píng)價(jià)其對(duì)慢性心衰患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月—2011年12月在我院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭患者96例為研究對(duì)象。年齡34～82歲，平均年齡(60.73±10.78)歲。其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并心力衰竭42例；高血壓并心力衰竭29例；擴(kuò)張型心肌病并心力衰竭12例；風(fēng)濕性心臟病13例。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Framingham 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，按照NYHA 心功能分級(jí)法分為Ⅳ級(jí)。將入選患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，治療組48例中男性28例，女性20例；年齡46～79歲，平均(61.5±11.3)歲。對(duì)照組48例中男性30例，女性18例；年齡48～81歲，平均(62.1±11.2)歲。兩組患者在性別、年齡等方面無顯著差異(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血壓收縮壓≤90 mmHg；心源性休克；血容量不足；低鈉低氯血癥；靜脈血管擴(kuò)張劑禁忌證；明顯瓣膜狹窄；肥厚型或限制型心肌??；縮窄性心包炎；急性心梗后并機(jī)械性并發(fā)癥者；嚴(yán)重肝或腎功能損傷者；需機(jī)械通氣者。

1.2 治療方法

治療組和對(duì)照組均給予常規(guī)抗心衰治療，包括吸氧、臥床休息、低鹽低脂飲食、洋地黃類藥物、利尿、擴(kuò)血管、神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑、抗感染、治療原發(fā)病等。治療組在原有治療基礎(chǔ)上加用凍干重組人腦利尿鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司)治療，首次負(fù)荷劑量為1.5 ug/kg 靜脈注射，然后按0.0l ug/(kg·min)劑量持續(xù)靜脈泵泵入，連續(xù)用藥72 h。使用凍干重組人腦利尿鈉肽期間可繼續(xù)其他治療不變。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能改善程度及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：心功能改善2 級(jí)以上；有效：心功能改善1 級(jí)以上；無效：心功能無改善或加重和死亡；總有效例數(shù)=顯效+有效?；颊叱鲈汉竺堪朐逻M(jìn)行一次電話隨訪，1、6 個(gè)月后分別來醫(yī)院復(fù)檢，觀察是否發(fā)生心血管事件(定義為心原性死亡或因CHF 再次人院)。

1.3.2 生化指標(biāo) 治療組及對(duì)照組患者均在人院后即采靜脈血測定血漿腦鈉肽(BNP)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)。使用凍干重組人腦利尿鈉肽治療后，兩組患者再次采靜脈血測定BNP、CPR。①BNP：用乙二胺四乙酸(EDTA)試管收集肘靜脈血約2 mL，使用美國Biosite公司產(chǎn)品Triage meter plus 診斷儀來測定血漿BNP 水平。②CRP：采血、離心，留取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測定。

1.3.3 心臟超聲及組織多普勒檢查指標(biāo) 超聲采用美國GE Vivid7版彩色多普勒超聲診斷儀在兩組患者人院后24 h 內(nèi)及治療后測定如下超聲參數(shù)：左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心房內(nèi)徑(LA)、左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室收縮末容積(LVESV)和LVEF。組織多普勒心肌做功指數(shù)(TDI-Tei)測定方法為：取心尖五腔觀，獲取左心室流出道圖像，將取樣容積置于二尖瓣與主動(dòng)脈交匯處，獲得組織多普勒?qǐng)D像，在同一圖上測量等容收縮時(shí)間(IVCT)、等容舒張時(shí)間(IVRT)和射血時(shí)間(ET)。根據(jù)Tei 指數(shù)公式，計(jì)算TDI-Tei。I月后囑兩組患者返院采用同一超聲診斷儀測定上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組顯效29例(60.4%)，有效15例(31.3%)，無效4例(8.3%)，總有效41例(91.7%)。對(duì)照組顯效18例(37.5%)，有效15例(31.2%)，無效15例(31.3%)，總有效29例(68.7%)，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

表2 兩組治療前后BNP 水平比較(n，pg/mL)

2.2 BNP 及CPR 水平比較

治療組和對(duì)照組治療前BNP 及CPR 水平比較無明顯差異（P＞0.05），經(jīng)治療后，治療組的BNP、CPR 水平較對(duì)照組低(P＜0.05)，兩組治療后的BNP、CRP 較治療前比較均有明顯的差異(P＜0.05)，見表2。

2.3 第1、6 個(gè)月后復(fù)檢兩組患者心血管事件發(fā)生率比較

1 個(gè)月后復(fù)查治療組發(fā)生死亡1例，脫漏1例，因心衰再次住院4例。對(duì)照組死亡4例，脫漏1例，因心衰再次住院7例，1個(gè)月后復(fù)查，治療組的心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表5。6 個(gè)月后復(fù)檢治療組發(fā)生死亡6例，脫漏5例，因心衰再次住院11例。對(duì)照組6月后復(fù)查發(fā)生死亡8例，脫漏4例，因心衰再次住院13例。6 個(gè)月后復(fù)查治療組心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組比較無顯著差異(P＞0.05)，見表3。

表3 隨訪1 個(gè)月后2組發(fā)生心血管事件發(fā)生率比較

2.4 治療前后TDI-Tei 比較

1月后復(fù)查兩組之間的TDI-Tei 值有差異(P＜0.05)，6月后，兩組之間的TDI-Tei 值沒有差異(P＞0.05)。

表4 1 個(gè)月后兩組TDI-Tei 值比較

3 討論

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，目前已經(jīng)明確導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌因素及炎癥反應(yīng)在心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌及炎癥反應(yīng)的過度激活，抑制心肌重構(gòu)[3]。

慢性心力衰竭發(fā)生時(shí)免疫和炎癥系統(tǒng)激活，多種炎癥因子參與心室重塑過程，使心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌收縮力。C 反應(yīng)蛋白(CRP) 是一種由肝臟細(xì)胞合成的特殊蛋白質(zhì)，作為炎癥的標(biāo)志物，其水平的變化對(duì)于心力衰竭的病情程度、發(fā)展及預(yù)后有一定的預(yù)測作用。有研究表明心衰患者CRP 升高越明顯，患者炎癥反應(yīng)越重，其心肌微小血管功能明顯受損，最終導(dǎo)致心肌灌注不良，使左室功能惡化，顯示CPR 是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[4]。肖紅等[5]學(xué)者通過研究也發(fā)現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白的水平變化可以反映心臟收縮功能障礙程度，對(duì)進(jìn)一步評(píng)估心衰患者的預(yù)后有重要臨床意義。BNP是由心室肌細(xì)胞合成的心源性神經(jīng)激素，是一種由32 個(gè)氨基酸組成的多肽，是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)天然拈抗劑，具有促進(jìn)水、鈉排泄，抑制血管收縮肽及交感神經(jīng)活性，擴(kuò)張血管等作用[6]。當(dāng)心功能下降時(shí)，心室容量負(fù)荷、室壁壓力增加及心肌細(xì)胞損傷，心室細(xì)胞分泌BNP 增加。rhBNP 在臨床中用于治療心力衰竭的有效性及安全性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同[7-8]。阮秋香等[9]學(xué)者通過應(yīng)用rhBNP 治療老年慢性心力衰竭發(fā)現(xiàn)療效隨治療時(shí)間增加而增加，治療后7 d 和4周患者血漿B 型鈉尿肽水平顯著下降，治療后4周心功能亦明顯改善，說明應(yīng)用rhBNP 治療老年收縮期心力衰竭患者早期即會(huì)對(duì)血漿B 型鈉尿肽水平產(chǎn)生影響，可以改善心衰患者的預(yù)后。重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組開放性隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究[10]結(jié)果提示：臨床應(yīng)用rhBNP 對(duì)急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作患者的安全性良好，患者均能較好耐受，不良事件發(fā)生率低。rhBNP 能改善心衰患者呼吸困難狀態(tài)，降低BNP，改善LVEF。

在本研究中，使用rhBNP 的治療組療效明顯高于對(duì)照組，治療后治療組的BNP、CPR 水平較對(duì)照組低，P＜0.05，說明應(yīng)用rhBNP 能夠保護(hù)受損的心肌細(xì)胞。已有研究表明[11-12]，TDI-Tel 可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心臟收縮和舒張功能，TDI-Tel 越高，患者心功能越差。本研究結(jié)果表明使用rhBNP 后治療組的TDI-Tel 較對(duì)照組低，LVEF 值較對(duì)照組高。1 個(gè)月后復(fù)查，治療組的再住院率，死亡率均較對(duì)照組低，說明rhBNP 在短期內(nèi)能夠緩解心衰患者的癥狀，提高療效，改善預(yù)后，這與國內(nèi)大多數(shù)研究結(jié)果一致。其機(jī)制考慮與其具有促進(jìn)水、鈉排泄，抑制血管收縮肽及交感神經(jīng)活性，擴(kuò)張血管等作用有關(guān)。因rhBNP 能夠抑制心肌重構(gòu)過程中的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制及炎癥反應(yīng)，理論上應(yīng)該能夠改善患者的近期及遠(yuǎn)期的預(yù)后，但6 個(gè)月后復(fù)查，治療組與對(duì)照組患者的再住院率、死亡率無明顯差異性，試驗(yàn)結(jié)果說明rhBNP 并不能改善心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，這同部分研究結(jié)果類似[13]，但本研究樣本量少，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)對(duì)rhBNP 治療心衰遠(yuǎn)期療效的判斷造成影響，期待更大規(guī)模臨床研究的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步說明該問題。

本研究表明，rhBNP 在治療心力衰竭過程中短期療效確切，但因該藥物價(jià)格較貴，遠(yuǎn)期療效尚不明確，故其并不能作為在心衰治療過程中常規(guī)使用藥物，有待于大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)其遠(yuǎn)期的療效。

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