武雪亮，王立坤，薛 軍，馬鵬程，楊東東，陶曉峰

直腸癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)是消化道腫瘤外科醫(yī)生面臨的難題之一[1]，盡管隨著全系膜切除(total mescorectum excision,TME)理念的普及，直腸癌局部復(fù)發(fā)率明顯下降，但仍高達5%～10%[2-3]。本研究通過回顧性分析2006—2009年河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普外科行直腸癌TME手術(shù)患者的臨床病理資料，并通過隨訪，探討直腸癌TME術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，為臨床預(yù)防、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月—2009年11月我院普外科收治的直腸癌TME術(shù)后患者356例為研究對象，其中男207例，女149例，男女之比為1.39∶1；年齡26～81歲，中位年齡56歲。患者術(shù)后均有明確的病理診斷、病理分期(TNM分期)。復(fù)發(fā)患者根據(jù)臨床癥狀及體征、血清腫瘤標(biāo)記物、纖維結(jié)腸鏡檢查并經(jīng)取活檢病理證實。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診術(shù)后局部復(fù)發(fā)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前直腸癌診斷明確，為原發(fā)病灶；(2)術(shù)前檢查及術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶；(3)術(shù)中遵循嚴格的TME手術(shù)原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肛管癌和直乙交界處癌；(2)急診手術(shù)；(3)病例資料不完整，如所選影響因素病歷或隨訪中不能準(zhǔn)確提供；(4)隨訪時間<4年。

1.3 術(shù)后隨訪 隨訪過程：由主診醫(yī)生定期復(fù)查，主要通過門診復(fù)查及電話形式，術(shù)后第1年每3個月1次，第2～3年每半年1次，之后每年1次，復(fù)查包括查體、腫瘤標(biāo)記物、電子腸鏡(包括活檢病理)、盆腔及經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲、胸腹部及盆腔部CT或MRI檢查。

1.4 相關(guān)影響因素指標(biāo)觀察 綜合國內(nèi)外各前沿報道，選取17項相關(guān)影響因素進行綜合分析，即性別、年齡、手術(shù)名稱、手術(shù)方式、癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、浸潤深度、腫瘤直徑、腫瘤周徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分型、病理類型、分化程度、術(shù)后放化療、術(shù)前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組隨訪時間至2013年11月，中位隨訪時間為48個月，356例直腸癌TME術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)者16例(4.49%)為復(fù)發(fā)組,復(fù)發(fā)時間為術(shù)后3～51個月，其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)者5例，占31.25%；2年內(nèi)復(fù)發(fā)者11例，占68.75%,3年內(nèi)復(fù)發(fā)者14例，占87.50%。吻合口或直腸殘端復(fù)發(fā)9例，吻合口周圍組織(含直腸系膜)復(fù)發(fā)7例。未復(fù)發(fā)340例(95.51%)為未復(fù)發(fā)組。

2.1 單因素分析結(jié)果 直腸癌TME患者癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度、術(shù)后放化療、術(shù)前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺與術(shù)后局部復(fù)發(fā)有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而性別、年齡、手術(shù)名稱、手術(shù)方式、腫瘤直徑、腫瘤周徑、腫瘤分型與術(shù)后局部復(fù)發(fā)無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 直腸癌TME術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)的單因素分析〔n(%)〕

(續(xù)表1)

變量例數(shù)復(fù)發(fā)組(n=16)未復(fù)發(fā)組(n=340)χ2值P值術(shù)前腸梗阻94350002 有517(1373)44(8627) 無3059(295)296(9705)腫瘤穿孔661460000 有198(4211)11(5789) 無3378(237)329(9763)吻合口瘺249090000 有6010(1667)50(8333) 無2966(203)290(9797)

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)影響因素帶入Logistic回歸模型中進一步行多因素分析，賦值方法見表2。結(jié)果顯示，癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度、術(shù)后放化療、術(shù)前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺與直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)有回歸關(guān)系(P<0.05，見表3)。

表2 直腸癌TME術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)影響因素賦值表

Table2 Assignment of influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

因素賦值癌灶距肛緣距離(cm)4～<6=0，≥6=1遠切緣長度(cm)≤3=0，>3=1浸潤深度黏膜及黏膜下=1，肌層及漿膜層=2，漿膜外=3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無=1，系膜旁、中=2，系膜根=3病理類型乳頭+管狀腺癌=1，黏液腺癌=2，印戒細胞癌=3分化程度高分化=1，中分化=2，低、未分化=3術(shù)后放化療有=1，無=0術(shù)前腸梗阻有=1，無=0腫瘤穿孔有=1，無=0吻合口瘺有=1，無=0

表3 直腸癌TME術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)影響因素多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI癌灶距肛緣距離13130650408500433718(1041，13283)遠切緣長度15530588697900084727(1493，14954)浸潤深度07440430299500842104(0906，4885)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12330597426400393431(1065，11055)病理類型147803651636900004384(2142，8970)分化程度190705391250800006732(2340，19370)術(shù)后放化療13720530670600103944(1396，11141)術(shù)前腸梗阻16550529977900025233(1855，14763)腫瘤穿孔226905391774300009667(3364，27783)吻合口瘺3398058633573000029909(9475，94408)

3 討論

直腸癌TME手術(shù)，即全直腸系膜切除術(shù)也稱直腸周圍系膜全切除術(shù)(complete circumferential mesorectal,CCME)，是1982年Heald等提出的，經(jīng)過不斷的實踐證明，TME是一種比較理想的中下段直腸癌根治性手術(shù)操作方式，要求切除直腸和盆壁筋膜間、直腸骶骨間和直腸膀胱前列腺陰道間的所有直腸系膜，能夠有效降低局部復(fù)發(fā)率至3%～7%，并有效提高保肛率及長期生存率，因而成為一種標(biāo)準(zhǔn)的直腸癌根治性手術(shù)，被越來越多的臨床醫(yī)生所接受[4-5]。

直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是指直腸癌根治術(shù)后，原發(fā)腫瘤部位或術(shù)野范圍發(fā)生與原發(fā)癌灶相同的病變組織，包括吻合口復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、周圍臟器浸潤。

近年來，國內(nèi)外已有不少關(guān)于直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和相關(guān)影響因素的研究報道，但復(fù)發(fā)率報道不一，且僅限于傳統(tǒng)的手術(shù)方式，對于具體到直腸癌TME術(shù)后的局部復(fù)發(fā)則研究很少。Hansen等[6]對4 504例直腸癌術(shù)后患者進行前瞻性群組對照研究，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)率為12.8%。J?rgren等[7]對4 157例直腸癌術(shù)后患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)率僅為8%，認為術(shù)中穿孔可增加術(shù)后復(fù)發(fā)率，術(shù)前放療和術(shù)中灌洗可降低復(fù)發(fā)率。崔冀等[8]對535例直腸癌根治術(shù)后患者行回顧性分析，報道復(fù)發(fā)率為9.9%，其中311例未采用TME術(shù)式，其復(fù)發(fā)率為13.83%，224例行TME術(shù)式，復(fù)發(fā)率僅為4.46%。本研究通過統(tǒng)計356例直腸癌TME術(shù)后患者的臨床資料及進行隨訪，結(jié)果表明僅4.49%術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā),與崔冀等[8]報道基本一致。

Kim等[3]研究結(jié)果表明：原發(fā)腫瘤病理類型、分化程度是直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要影響因素，惡性程度越高，越容易導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。楊建光等[9]研究結(jié)果表明：低級別腺癌復(fù)發(fā)率為12.56%(25/199),高級別腺癌復(fù)發(fā)率為28.40%(48/169)，有差異；袁友紅等[10]對可能影響直腸癌術(shù)后預(yù)后因素的COX單因素分析表明：腫瘤病理分化程度為主要影響因素之一,本研究發(fā)現(xiàn)印戒細胞癌的復(fù)發(fā)率明顯高于黏液腺癌及乳頭+管狀腺癌，且低、未分化癌的復(fù)發(fā)率遠高于中、高分化癌，表明病理類型及分化程度是影響TME術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，且多因素回歸分析表明是主要的影響因素。

對于距肛緣4～6 cm的下段直腸癌，其位置較深，顯露不理想，且與周圍組織器官密切聯(lián)系，術(shù)中容易損傷腸壁導(dǎo)致癌細胞脫落種植或清掃不徹底致癌細胞殘余，從而引起高復(fù)發(fā)率；而距肛門>6 cm的中段病灶接近盆腔，顯露較好，操作較容易，清掃也較為徹底，復(fù)發(fā)率較低。本組研究中癌灶距肛緣距離4～<6 cm的患者復(fù)發(fā)率為6.63%，距離≥6 cm的復(fù)發(fā)率為1.88%。對于直腸癌TME術(shù)，如果遠端腸管切除過長，常導(dǎo)致吻合困難、保肛失敗、并發(fā)癥增多及術(shù)后生存質(zhì)量差；若切除長度不足，則會使癌細胞殘留導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。本研究中遠切緣長度≤3 cm者復(fù)發(fā)率高于>3 cm的復(fù)發(fā)率，說明遠切緣長度不足可導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)，且多因素Logistic回歸分析表明癌灶距肛緣距離、遠切緣長度是主要的影響因素，這與鄭曉川等[11]研究報道基本一致。

中下段直腸癌因位于腹膜返折以下，因而有著特殊的解剖特點，即無漿膜層，周圍組織疏松，血運豐富，淋巴引流復(fù)雜極易發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。本院病理中心要求對于直腸部位的淋巴結(jié)檢測，依據(jù)系膜血管分布分為系膜旁、系膜中、系膜根，相當(dāng)于淋巴結(jié)的第1、2、3站，本研究顯示：系膜根部轉(zhuǎn)移術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、系膜旁和中轉(zhuǎn)移。

本研究顯示，術(shù)前合并腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺是直腸癌TME術(shù)后患者預(yù)后的獨立影響因素,這與張冰等[12]研究報道一致。腸梗阻的患者營養(yǎng)狀況較差，常合并貧血、低蛋白、電解質(zhì)紊亂等，局部和全身感染的發(fā)生率及吻合口瘺的發(fā)生率較高，腫瘤的復(fù)發(fā)率和病死率也很高[13-14]。吻合口瘺、腫瘤穿孔能引起癌全身相關(guān)性炎癥環(huán)境，直接影響腫瘤的行為及功能，促進腫瘤增殖、侵襲及微淋巴管微血管的形成，同時腸腔脫落癌細胞轉(zhuǎn)移至腹腔，導(dǎo)致腫瘤細胞的浸潤性生長[15-16]，這也符合新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中關(guān)于腸梗阻、腸穿孔為腫瘤復(fù)發(fā)影響因素的說法。

直腸癌局部復(fù)發(fā)的特點是局限的盆腔某部位復(fù)發(fā)，眾多臨床試驗證實術(shù)前放化療能降低腫瘤分期，保證根治性切除，而術(shù)后放化療是預(yù)防術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要措施[17-19]，也是近年來多學(xué)科協(xié)作(multi-discripinary team,MDT)組極力推薦的，本研究也證實了這一點，但應(yīng)注意防止放射性治療的并發(fā)癥，如腸穿孔、膀胱炎等，同時應(yīng)防止化療的毒副作用發(fā)生，如骨髓抑制、心臟毒性等。

綜上所述，影響直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)的因素較多且較為復(fù)雜。本研究多因素Logistic回歸分析表明，癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度、術(shù)后放化療、術(shù)前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺是影響直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨立影響因素，這與Dresen等[20]從病理學(xué)角度進行回歸分析結(jié)果較為一致。因此，針對其局部復(fù)發(fā)的臨床影響因素進行相應(yīng)的干預(yù)與處理，是預(yù)防直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要措施。

1 Dekker JW,Peetem KC,Putter H,et al.Metastatic lymph node ratio in stage Ⅲ rectal cancer；prognostic significance in addition to the 7th edition of the TNM classification[J].Eur J Surg Oncol,2010,36(12)：1180-1186.

2 Bouchard P,Efron J.Management of recurrent rectal cancer[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1343-1356.

3 Kim YW,Kim NK,Min BS,et al.Factors associated with anastomotic recurrence after total nmsorectal excision in rectal cancer patients[J].J Surg Oncol,2009,99(1)：58-64.

4 Oh SJ,Shin JY.Risk factors of circumferential resection margin involvement in the patients with extraperitoneal rectal cancer[J].J Korean Surg Soc,2012,82(3):165-171.

5 吳澤宇,姚遠,萬進,等.中下段直腸癌局部復(fù)發(fā)危險因素臨床病理學(xué)研究[J].中國實用外科雜志,2008,28(2):133-135.

6 Hansen MH,Baheskard L,Drum LM.Locally recurrent rectal cancer in Norway[J].Br J Surg,2009,96(10):1176-1182.

7 J?rgren F,Johansson R,Damber L,et al.Risk factors of rectal cancer local recurrence：population-based survey and validation of the swedish rectal cancel registry[J].Colorectal Dis,2009,34(4):27.

8 崔冀,汪建平,黃奕華,等.直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)危險因素分析[J].中華胃腸外科雜志,2008,11(4):322-325.

9 楊建光,李震,李曉霞,等.直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理因素分析[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2012,19(11):1200-1203.

10 袁友紅,邢祖民,林春水.影響結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后因素的回顧性分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(17):2912-2915.

11 鄭曉川,梁乃超,王軍生,等.直腸癌Dixon術(shù)后局部復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(10):1903-1904.

12 張冰,李志霞,張樹榮,等.187例Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后危險因素的相關(guān)研究及輔助化療的療效觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2012,6(15):76-79.

13 高云峰,董明.直腸癌前切除術(shù)后吻合口漏的危險因素[J].世界華人消化雜志,2010,18(8):803-807.

14 姚敬,韓曉東,汪昱.直腸癌術(shù)后吻合口瘺的危險因素及對預(yù)后的影響[J].中華普通外科雜志,2010,25(6):433-435.

15 Ben-Neriah Y,Karin M.Inflammation meets cancer,with NF-κB,as the matchmaker[J].NatIrmnunol,2011,12(8):715-723.

16 Schenk JM,Kristal AR,Neuhouser ML,et al.Biomarkers of systemic inflammation and risk of incident,symptomatic benign prostatic hyperplasia：results from the prostate cancer prevention trial[J].Am J Epidemiot,2010,171(5):571-582.

17 Myles PS,Peyton P,Silbert B,et al.Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurence-free survival：rmldomised trial[J].BMJ,2011,342:d1491.

18 Christopherson R,James KE,Tableman M,et al.Long-term survival after colon cancer surgery:a variation associated with choice of anesthesia[J].Anesth Analg,2008,107(1):325-332.

19 張勰義，張晨鵬，孫曉光，等.結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(12)：4128.

20 Dresen RC，Peters EE，Rutten HJ,et al.Local recurrence in rectal cancer can be predicted by histopathological factors[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(10):1071-1077.