沈藝南 楊田 張漢 魏勇鵬 王舟翀 施洋 盧軍華 楊廣順 吳孟超

原發(fā)性肝癌(主要是指肝細(xì)胞癌)作為我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于肺癌，居第二位。具有慢性肝病背景的肝癌患者往往由于合并肝硬化，因此同時(shí)伴有門(mén)靜脈高壓癥，后者以脾功能亢進(jìn)和食管、胃底靜脈曲張為主要表現(xiàn)[1]。有研究顯示，約85%～90%的肝癌患者伴有不同程度的肝硬化，其中約30%合并有脾功能亢進(jìn)[2-3]。以前認(rèn)為，肝癌合并肝硬化與脾功能亢進(jìn)是手術(shù)禁忌，因?yàn)橛锌赡軙?huì)引起諸如上消化道出血、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命[4]。因此臨床上多數(shù)是采用非手術(shù)治療，但效果往往會(huì)很差；另外由于術(shù)后脾功能亢進(jìn)的持續(xù)存在，少數(shù)只做肝切除治療的患者預(yù)后并不理想[2]。然而，近十余年來(lái)，由于肝臟外科手術(shù)水平以及圍手術(shù)期管理水平的提高，許多外科醫(yī)生在肝臟腫瘤切除時(shí)，同期切除脾臟以治療肝癌合并脾功能亢進(jìn)。盡管一些發(fā)表的回顧性研究認(rèn)為該術(shù)式可能具有比較好的臨床效果[5-7]，但由于是回顧性研究，且大多數(shù)研究的樣本量有限，因此對(duì)于肝脾聯(lián)合切除的療效還不能充分地進(jìn)行論證和評(píng)價(jià)。為此，我們認(rèn)為有必要通過(guò)一項(xiàng)Meta分析對(duì)已有的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)定量的綜合分析，從而為肝癌合并脾功能亢進(jìn)的外科治療提供更加科學(xué)的參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn) ①原始資料為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；②原始文獻(xiàn)為設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials，RCT)或高質(zhì)量的非隨機(jī)對(duì)照研究(non-randomized comparative studies，NRCs)；③研究對(duì)象的肝癌診斷明確(包括術(shù)前影像學(xué)檢查、肝炎指標(biāo)、血清甲胎蛋白、術(shù)后病理提示為肝細(xì)胞癌)的患者；④符合脾切除指征[8]：[a.食管胃底靜脈曲張：(i)內(nèi)窺鏡無(wú)效的難治性食管胃底靜脈曲張，(ii)BRTO無(wú)效的胃底靜脈曲張；b.門(mén)靜脈高壓及脾腫大所致的頑固性腹水；c.脾功能亢進(jìn)：(i)血小板減少所致的出血傾向，(ii)干擾素治療丙型肝炎所致的全血細(xì)胞減少，(iii)肝癌化療所致的全血細(xì)胞減少；d.活體肝移植中受者體型偏小]；⑤干預(yù)措施為肝癌聯(lián)合脾臟同期切除，對(duì)照組行單純肝癌切除；⑥術(shù)前未進(jìn)行其他肝癌治療手段(包括TACE、PMCT、化療等)；⑦文獻(xiàn)語(yǔ)種限英文和中文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是比較肝癌合并肝硬化與脾功能亢進(jìn)行肝脾同期聯(lián)合切除與單純肝癌切除對(duì)預(yù)后的影響；②非開(kāi)腹手術(shù)如腹腔鏡；③肝癌與脾臟非同期切除；④重復(fù)發(fā)表、信息量少、質(zhì)量差的文獻(xiàn)；⑤可能存在其他可影響預(yù)后的治療因素。

二、檢索策略

1.所用資料來(lái)源 以(hepatectomy) OR (splenectomy) AND (hepatocellular carcinoma) AND (hypersplenism)檢索PubMed(1960年1月至2014年1月)、Embase(1984年1月至2014年1月)、Cochrane Library(1991年1月至2014年1月)，以(肝切除術(shù)) OR (脾切除術(shù)) AND (肝細(xì)胞癌) AND (脾功能亢進(jìn))檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994年1月至2014年1月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978年1月至2014年1月)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1997年1月至2014年1月)以及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989年1月至2014年1月)。在主題檢索前，先搜集檢索詞的同義詞，以提高同義詞查全率的方式提高目標(biāo)文獻(xiàn)的檢出率。

2.二次擴(kuò)大檢索 根據(jù)以上檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索以避免遺漏，從而提高符合條件文獻(xiàn)的檢出率。

三、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)(assessment of quality)是評(píng)估單個(gè)研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程中，防止或減少偏倚或系統(tǒng)誤差的情況。對(duì)入選研究使用改良Sackett’s分級(jí)法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.資料提取 按照事先制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)，提取資料包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源等；②研究特征：病例數(shù)、性別比、平均年齡、Child分級(jí)、腫瘤大小、手術(shù)方式；③結(jié)局指標(biāo)：圍手術(shù)期病死率、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)(×109/L)、術(shù)后5年生存率。缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

四、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2.7統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(tests for heterogeneity)，若多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。若多個(gè)同類研究具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則分析可能導(dǎo)致其發(fā)生的原因，然后對(duì)這些原因引起的異質(zhì)性采用亞組分析(subgroup analysis)。若經(jīng)過(guò)這些方法分析和處理后，仍然存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。使用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或者其他偏倚。對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析(sensitivity analysis)以觀察其是否穩(wěn)定和可靠。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢47篇原始文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目與摘要，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)32篇，其中重復(fù)發(fā)表2篇、動(dòng)物研究1篇、非開(kāi)腹手術(shù)9篇、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究20篇，剩余15篇。進(jìn)一步閱讀全文后排除文獻(xiàn)7篇，包括無(wú)對(duì)照研究4篇、肝癌切除與脾臟切除非同期進(jìn)行2篇、結(jié)局指標(biāo)不完善1篇。最終納入8篇文獻(xiàn)(表1)，共772例患者，其中353例行肝脾聯(lián)合切除術(shù)，單純行肝癌切除術(shù)的有419例。

二、納入文獻(xiàn)的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8個(gè)研究中，切脾組與未切脾組中患者的性別、年齡、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤大小等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。入選文獻(xiàn)均為NRCs文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)術(shù)后血小板計(jì)數(shù)具有異質(zhì)性(P<0.05)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并計(jì)算。其余各觀察指標(biāo)均無(wú)顯著異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并計(jì)算。各漏斗圖顯示圖形并不完全對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

三、Meta分析結(jié)果

1.圍手術(shù)期病死率比較 4項(xiàng)研究[3-4，10，13]報(bào)道了圍手術(shù)期病死率，根據(jù)Meta分析結(jié)果可認(rèn)為這4項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.29,P=0.51,I2=0%),因此，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=1.04，95%CI=0.3～3.58，P=0.96，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即肝脾聯(lián)合切除較單純肝切除術(shù)對(duì)改善圍手術(shù)期病死率無(wú)明顯效果(圖1)。

2.術(shù)后并發(fā)癥比較 8項(xiàng)研究[2-4，9-13]均報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，排除一項(xiàng)數(shù)據(jù)變異較大的韓國(guó)研究[13]。根據(jù)Meta分析結(jié)果，認(rèn)為剩余7項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=4.97,P=0.55,I2=0%),因此，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.90，95%CI=0.63～1.29，P=0.56，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即肝脾聯(lián)合切除較單純肝切除術(shù)對(duì)改善術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯效果(圖2)。

3.術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)比較 分別有2項(xiàng)研究[2，9]和3項(xiàng)研究[2，4，9]報(bào)道了術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)Meta分析結(jié)果，前者具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.63)故采用固定效應(yīng)模型，而后者具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。95%CI分別為5.13～5.82、116.61～233.18，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為肝脾聯(lián)合切除較單純肝切除術(shù)可顯著提高術(shù)后白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)(表3)。

表1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

表2 納入文獻(xiàn)的一般情況

表3 術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)比較

圖1 圍手術(shù)期病死率比較

圖2 術(shù)后并發(fā)癥比較

4.術(shù)后5年生存率比較 3項(xiàng)研究[2-3，13]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，根據(jù)Meta分析結(jié)果，認(rèn)為這7項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.92,P=0.38,I2=0%),因此，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=1.53，95%CI=0.99～2.36，P=0.05，故無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即肝脾聯(lián)合切除較單純肝切除術(shù)對(duì)術(shù)后5年生存率方面無(wú)明顯差異(圖3)。

四、敏感性分析

圖3 術(shù)后5年生存率比較

對(duì)以上各Meta分析結(jié)果做敏感性分析，排除質(zhì)量較差的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)變異較大的文獻(xiàn)[4，9]以及樣本量較小的文獻(xiàn)[13]后，各觀察指標(biāo)未發(fā)生移轉(zhuǎn)且變化較小，可認(rèn)為Meta分析結(jié)果較為可靠。

討 論

肝移植被認(rèn)為是治療HCC的一種理想的治療方式。然而，由于供體的匱乏、醫(yī)療費(fèi)用昂貴以及技術(shù)復(fù)雜等原因，肝癌切除術(shù)在許多國(guó)家仍然是最主要的治療手段[14]。門(mén)靜脈高壓是慢性肝臟疾病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。在過(guò)去，肝癌伴門(mén)靜脈高壓被視為肝癌切除術(shù)的禁忌證，認(rèn)為其可能加大了患者在術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的概率[15]。如今，已有研究證明，伴隨門(mén)靜脈高壓的患者行肝癌切除術(shù)后是可以有比較好的預(yù)后的，因此，目前認(rèn)為門(mén)靜脈高壓并非肝癌切除的絕對(duì)禁忌證[16-18]。

有學(xué)者認(rèn)為，與傳統(tǒng)肝癌切除術(shù)相比，肝脾聯(lián)合切除術(shù)用于治療肝癌合并肝硬化與脾功能亢進(jìn)，其術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)死亡率并未有顯著提升[2，19-20]。而在動(dòng)物模型中，脾切除顯著改善了肝硬化病情[21]，同時(shí)減輕了肝臟的損傷并促進(jìn)了肝切除后肝細(xì)胞的再生[22]。此外，脾切除可不同程度地降低門(mén)靜脈壓力，對(duì)預(yù)防和減少食管胃底靜脈曲張破裂出血有一定的作用[2]。

Meta分析的結(jié)果證實(shí)了上述部分研究。首先在圍手術(shù)期病死率方面，分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR合并=1.04，95%CI=0.3～3.58，P=0.96)，可見(jiàn)，肝脾聯(lián)合切除術(shù)并未顯著提高手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性。同樣在并發(fā)癥方面，分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR合并=0.90，95%CI=0.63～1.29，P=0.56)，故肝脾聯(lián)合切除術(shù)并不一定提高了患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的概率。術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者在術(shù)后發(fā)生了顯著的提升。而化療在肝癌的治療中占有極其重要的地位，術(shù)后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)的回升有利于化療的實(shí)施[2]。令人遺憾的是，肝脾聯(lián)合切除術(shù)與單純肝癌切除術(shù)相比，5年生存率并無(wú)明顯提高。但是，有研究證明前者可提高患者5年的無(wú)瘤生存率[2]。另外，蔡建強(qiáng)等[3]報(bào)道，行肝脾聯(lián)合切除術(shù)后，患者3年及5年的腫瘤復(fù)發(fā)率均明顯低于單純行肝癌切除術(shù)的患者。

本次Meta分析共納入了8項(xiàng)研究，研究方法均為NRCs且質(zhì)量一般，故存在實(shí)施偏倚、選擇偏倚以及測(cè)量偏倚的可能性較大。由于各研究機(jī)構(gòu)的設(shè)備資源不一，且實(shí)施者的技術(shù)水平存在差異，故其異質(zhì)性可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。另一方面，本次分析所納入的研究均來(lái)自東亞地區(qū)(6項(xiàng)來(lái)自我國(guó)，2項(xiàng)來(lái)自韓國(guó))，故本次研究的臨床證據(jù)在國(guó)外患者臨床治療的推廣方面可能存在限制。此外，相當(dāng)部分肝癌合并肝硬化脾亢的患者伴有不同程度的食管-胃底靜脈曲張，而其破裂出血引起的上消化道出血是肝癌病人的四大死亡原因之一。因此，在積極處理肝癌病灶的同時(shí)，采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?duì)于提高原發(fā)性肝癌的總體療效意義重大，而在肝脾聯(lián)合切除的基礎(chǔ)上行門(mén)奇靜脈斷流術(shù)便是首選治療[23]。但本次納入文獻(xiàn)大多數(shù)未提及該術(shù)式，故難以統(tǒng)計(jì)。另一方面，門(mén)靜脈血栓形成是脾切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、腹痛、惡心以及嘔吐[24]，同時(shí)可能進(jìn)一步增加門(mén)靜脈的壓力且對(duì)肝功能造成嚴(yán)重影響，并提高了發(fā)生上消化道出血以及急性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。本次分析所納入的研究中，共2項(xiàng)[3，12]對(duì)該并發(fā)癥進(jìn)行了報(bào)道。其中Kim等[13]在其研究中指出，HS組在術(shù)后發(fā)生門(mén)靜脈血栓的患者多達(dá)8例(占該組人數(shù)的42.1%)，而H組僅發(fā)生2例(占該組人數(shù)的5.1%)，P=0.001。而另1項(xiàng)[3]研究未報(bào)道具體臨床數(shù)據(jù)，故本次Meta分析難以對(duì)此進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因此，對(duì)于肝脾聯(lián)合切除是否增加門(mén)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)需要更多的高質(zhì)量研究。

綜上，通過(guò)本次Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝脾聯(lián)合切除術(shù)與單純肝癌切除術(shù)相比，其在圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期死亡率及術(shù)后5年生存率方面均無(wú)明顯差異。但是由于術(shù)后白細(xì)胞及血小板的回升，有利于術(shù)后按計(jì)劃進(jìn)行化療，同時(shí)患者的免疫功能可能得到改善，從而提高了機(jī)體抗腫瘤能力。由于納入研究均為回顧性研究，且研究質(zhì)量均顯一般，故本次分析的證據(jù)強(qiáng)度受限。因此，尚需要有更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究，尤其是前瞻性對(duì)照性研究，以進(jìn)一步明確兩種術(shù)式對(duì)肝癌合并脾功能亢進(jìn)患者的預(yù)后療效。

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