杜曉琳，王 睿，馮仕銀，黃 娟，雍小蘭

普伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA 還原酶）的競爭性抑制劑，可以選擇性地作用于合成膽固醇的主要臟器-肝臟和小腸，被廣泛用于高膽固醇血癥，現(xiàn)也已普遍用于心血管疾病的一、二級預(yù)防。由于本品在同類藥物中具有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征，本文綜述了普伐他汀的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及由此產(chǎn)生的與其他藥物的相互作用，為臨床合理及安全用藥提供依據(jù)。

1 普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

1.1 吸收 普伐他汀口服后吸收迅速，達(dá)到血漿峰濃度時(shí)間約為1 h。AUC和Cmax與給藥劑量在高膽固醇血癥患者［1］、健康的年輕人［2］、中年受試者和中老年高膽固醇血癥的患者［3］中均呈比例關(guān)系。進(jìn)食會(huì)使普伐他汀的tmax延長［4］，表明其在腸道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小腸的上部，十二指腸灌注給藥后的AUC高于空腸及回腸內(nèi)灌注。

1.2 分布 普伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率為43%～54%，明顯低于其他他汀類藥物，與血漿其他細(xì)胞成分的結(jié)合可以忽略不計(jì)，穩(wěn)態(tài)Vd 為0.46L/Kg［5］?？诜o藥后，在健康男性受試者的腦脊液中并未檢測到普伐他汀，而洛伐他汀的濃度足以產(chǎn)生藥理作用［6］。在大鼠體內(nèi)，普伐他汀靜脈給藥后分布在肝臟的濃度最高，其次為小腸和腎臟［7］。

1.3 代謝 普伐他汀靜脈及口服給藥后分別約有30%和50%被代謝，血漿、尿液及糞便中的主要代謝產(chǎn)物為3′α異普伐他汀、3′α,5′β二羥基普伐他汀、脫?；?脫氫普伐他汀、3′′羥基普伐他汀和6′異普伐他汀，其中代謝物3′α異普伐他汀在尿及糞中的比例為口服給藥劑量的10%左右［8］。3′α異普伐他汀和6′異普伐他汀是在胃內(nèi)吸收前經(jīng)過非酶的酸催化異構(gòu)化反應(yīng)而生成的，3′α異普伐他汀與普伐他汀相比具有較低的還原酶抑制活性［9］和較低的蛋白結(jié)合率［6］。有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的個(gè)體間差異就是由普伐他汀生物轉(zhuǎn)化成3′α異普伐他汀而引起的［7］。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治療高膽固醇血癥就具有優(yōu)勢。此外，也可以通過改變劑型，例如腸溶制劑或同服抑酸劑改善普伐他汀的治療效果。

3′α,5′β二羥基普伐他汀和3′′羥基普伐他汀是普伐他汀的兩個(gè)主要氧化型代謝產(chǎn)物，用人肝微粒體和小腸微粒體孵育就可以得到［10］。但細(xì)胞色素P450酶并不是普伐他汀的主要代謝途徑。因此，普伐他汀和常見的CYP3A抑制劑之間沒有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用［8］。

1.4 排泄 普伐他汀在體內(nèi)代謝迅速，多次給藥后血漿中也不會(huì)產(chǎn)生蓄積。普伐他汀的排泄途徑有腎臟和非腎臟兩種，靜脈給藥劑量的64%是以原型藥物從尿液和糞便中排泄的［11］。普伐他汀的這兩種以原型藥物為主要消除途徑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是與其他他汀類藥物不同的，其他他汀類藥物主要以代謝產(chǎn)物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要經(jīng)過CYP3A酶代謝，氟伐他汀主要經(jīng)過CYP2C9 酶代謝［12］。普伐他汀的系統(tǒng)清除率和腎清除率分別為0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而腎和非腎消除分別占47%和53%。普伐他汀的腎清除率高于腎小球?yàn)V過率，表明腎小管分泌腎排泄的主要機(jī)制。有少量但可被檢測到的普伐他汀排泄到人的乳汁中［10］。

1.5 體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）特異性表達(dá)于人肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上，對肝細(xì)胞從肝門靜脈攝取內(nèi)源性物質(zhì)和藥物起關(guān)鍵作用［13］，OATP1B1是轉(zhuǎn)運(yùn)普伐他汀進(jìn)入肝細(xì)胞的主要載體［14］，普伐他汀藥動(dòng)學(xué)方面的個(gè)體差異也與該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性有關(guān)［15］。

2 普伐他汀與其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

2.1 CYP450 酶抑制劑對普伐他汀的影響 有些他汀類藥物會(huì)受CYP450 酶抑制劑的影響而增加藥物的暴露量，增加了發(fā)生橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生率［16］，所以研究普伐他汀受CYP450酶抑制劑的影響也是十分必要的。

2.1.1 維拉帕米對普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行5 天，第1和5天早晨給予40 mg普伐他汀后采集血樣，第2天早晨受試者服用120 mg緩釋維拉帕米，第2、3、4天晚上服用480 mg緩釋維拉帕米。結(jié)果合用維拉帕米后使普伐他汀的Cmax的幾何平均數(shù)升高42%、AUC的幾何平均數(shù)升高31%，單用與聯(lián)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 咪拉地爾對普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行19 天，1～7天、10～17 天每天早晨受試者服用40 mg 普伐他汀，10～19天早晨同時(shí)服用100 mg咪拉地爾，第7天和第17天采集血漿樣本。結(jié)果合用咪拉地爾后使普伐他汀的Cmax 的中位數(shù)升高6%、AUC 的算術(shù)平均數(shù)升高20%、t1/2 的幾何平均數(shù)延長19%，Tmax 的幾何平均數(shù)沒有變化，單用與聯(lián)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3 伊曲康唑?qū)ζ辗ニ∷幋鷦?dòng)力學(xué)的影響 伊曲康唑是CYP3A 代謝酶的抑制劑，可使辛伐他汀AUC 增高約19 倍［17］，因此研究其對普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響也十分具有臨床意義。研究者選擇60名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行30天，受試者聯(lián)合服用40 mg 普伐他汀和200 mg 伊曲康唑。結(jié)果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算術(shù)平均數(shù)升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的幾何平均數(shù)縮短4%，Tmax的中位數(shù)沒有變化，單用與聯(lián)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.4 克拉霉素對普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行18天，受試者于第1～7天以及第10～17天每天早飯后服用普伐他汀，第10～18天早晚各服1次500 mg克拉霉素，第7天和第17天采集血漿樣本。結(jié)果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的幾何平均數(shù)升高128%、AUC 的幾何平均數(shù)升高110%，但升高的程度遠(yuǎn)低于辛伐他?。–max 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他汀（Cmax升高446%、AUC升高343%）。

典型的CYP450 酶抑制劑與普伐他汀聯(lián)合應(yīng)用考察對普伐他汀藥代行為影響的研究結(jié)果顯示，CYP450酶抑制劑對普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為無影響或影響較其他他汀類小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制劑影響較大［18］，這主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶進(jìn)行代謝的。普伐他汀與其他藥物較少的相互作用也是優(yōu)于其他他汀類降脂藥的一個(gè)因素。

2.2 環(huán)孢素A對普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響 環(huán)孢素A 是臨床上器官移植術(shù)后應(yīng)用廣泛的一個(gè)免疫制劑，而高血脂病也是器官移植患者的一個(gè)常見并發(fā)癥（或器官移植前就患有的病癥），因此環(huán)孢素A與降脂藥普伐他汀在臨床上常會(huì)聯(lián)合應(yīng)用。但他汀類降脂藥的橫紋肌溶解等副作用給患者帶來的危害也是不容忽視的。因此，有研究在心臟移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A 與普伐他汀后普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了探索。該試驗(yàn)共進(jìn)行29天，試驗(yàn)組患者第1～8天聯(lián)合用普伐他汀40 mg/天和環(huán)孢素A，第9～29 天將普伐他汀給藥劑量降至10 mg/天，并于第1、8和29天采集血樣標(biāo)本；對照組受試者單獨(dú)給予普伐他汀60 mg后采集血漿樣本。為了不同給藥劑量的藥代參數(shù)具有可比性，將Cmax 和AUC 進(jìn)行劑量歸一化至10 mg。試驗(yàn)組兩種普伐他汀給藥劑量的Cmax 和AUC是呈劑量線性關(guān)系的，沒有顯著變化，而對照組的Cmax 和AUC 遠(yuǎn)低于試驗(yàn)組。環(huán)孢素A 可使普伐他汀的Cmax升高7～8倍、AUC升高11～13倍。

2.3 利福平對普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響 利福平是CYP450酶的誘導(dǎo)劑，也是藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)劑，而利福平對普伐他汀血藥濃度的影響主要是由于其影響了代謝普伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)體。試驗(yàn)將20名受試者隨機(jī)分成安慰劑組和利福平組兩組進(jìn)行，利福平組單次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰劑組單次口服安慰劑及20 mg普伐他汀，兩個(gè)周期間洗脫期為8天，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿中普伐他汀的藥物濃度。利福平能夠顯著增加普伐他汀的血藥濃度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未發(fā)生明顯變化。

3 小 結(jié)

高血脂癥是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素之一，他汀類藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物。普伐他汀是新一代他汀類藥物，為了給臨床安全合理用藥提供依據(jù)，本文對其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與其他藥物的相互作用進(jìn)行了綜述。結(jié)果普伐他汀與同類藥物相比，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)特性優(yōu)于辛伐他汀和洛伐他汀，血藥濃度幾乎不受CYP 酶抑制劑的影響且受CYP 酶誘導(dǎo)劑影響較其他他汀類藥物?。?9］，與同類藥物相比有較少的藥物相互作用，臨床應(yīng)用前景廣泛。

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