劉穗玲 李小毛

自噬是指胞漿內(nèi)大分子物質(zhì)和細(xì)胞器在膜包囊泡中大量降解的生物學(xué)過(guò)程。細(xì)胞通過(guò)自噬作用降解多余的或受損的大分子物質(zhì)及細(xì)胞器，重新利用降解產(chǎn)物，維持細(xì)胞內(nèi)合成和分解代謝的平衡，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。自噬廣泛存在于真核生物的病理生理過(guò)程中。研究發(fā)現(xiàn)，許多抗腫瘤藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，且自噬可影響腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性。紫杉醇是目前廣泛應(yīng)用的廣譜抗腫瘤藥物，主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生作用，近年研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可誘導(dǎo)自噬，現(xiàn)對(duì)自噬與紫杉醇敏感性的相關(guān)研究綜述如下。

一、自噬與抗腫瘤藥物

1.自噬概述

根據(jù)物質(zhì)到達(dá)溶酶體腔的方式不同，自噬可分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬。通常所指的自噬主要是指巨自噬。自噬過(guò)程主要包括自噬的誘導(dǎo)、前自噬結(jié)構(gòu)(PAS)的形成、自噬體的延長(zhǎng)及自噬溶酶體形成和降解等過(guò)程。電子顯微鏡可觀察到自噬體位于細(xì)胞質(zhì)中，呈雙層膜結(jié)構(gòu)，其中包裹著尚未消化的線(xiàn)粒體等胞內(nèi)細(xì)胞器。吖啶橙(AO)染色、丹酰戊二胺(MDC)染色可標(biāo)記自噬體，有助于自噬體的識(shí)別。

自噬過(guò)程涉及多種自噬相關(guān)基因(Atg)，Atg基因編碼相應(yīng)的自噬相關(guān)蛋白。眾多自噬相關(guān)蛋白中，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)和Beclin1蛋白尤其引人注目。 LC3是酵母Atg8在哺乳動(dòng)物的同源物編碼的蛋白，附著在自噬體膜的內(nèi)側(cè)及外側(cè)。在自噬體與溶酶體膜融合形成自噬溶酶體后，膜表面的LC3脫落，膜內(nèi)面的LC3被水解，由于LC3出現(xiàn)在自噬體形成的全過(guò)程，LC3被認(rèn)為是自噬的有效和特殊的分子標(biāo)記物[1]。Beclin1是酵母Atg6的同源基因，定位于染色體17q21上。Beclin1蛋白是第一個(gè)確定的、誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物自噬的自噬相關(guān)蛋白，在自噬的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[2-3]。

自噬主要受兩個(gè)復(fù)合體的調(diào)節(jié)，即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)復(fù)合體和Beclin1復(fù)合體，而這兩個(gè)復(fù)合體又接受多個(gè)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。mTOR有兩種復(fù)合體，包括mTORC1和mTORC2。mTOR受調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K-AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和能量感受器AMPK通路的調(diào)節(jié)，PI3K-AKT的激活導(dǎo)致mTORC1激活，抑制自噬。AMPK通路的激活抑制mTORC1，激活自噬。10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶與張力蛋白(PTEN)在PI3K-AKT通路的上游對(duì)其產(chǎn)生抑制作用，因而對(duì)自噬起正向調(diào)節(jié)作用。抑癌基因P53基因，可通過(guò)激活A(yù)MPK通路或上調(diào)溶酶體蛋白DRAM對(duì)自噬進(jìn)行正向調(diào)節(jié)。Beclin1則提供平臺(tái)作用，使Bcl-2、死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)、UVRAG相關(guān)產(chǎn)物和Vps34等多個(gè)蛋白結(jié)合與其結(jié)合形成復(fù)合體并整合信息，對(duì)自噬進(jìn)行抑制或活化調(diào)控。其中，Vps34是Ⅲ型PI3K 的一種，與Beclin1結(jié)合而發(fā)揮促進(jìn)自噬作用，Vps34催化磷脂酰肌醇(PI)生成 PI3P，產(chǎn)生的 PI3P可促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白 Atg 結(jié)合到膜上，形成前自噬結(jié)構(gòu)。Bcl-2是凋亡抑制蛋白，與Beclin1結(jié)合抑制自噬發(fā)生。DAPK與Beclin1結(jié)合正向調(diào)節(jié)自噬。

自噬的調(diào)控信號(hào)途徑和凋亡通路相互交錯(cuò)影響，自噬與凋亡之間的關(guān)系大致有3種：①自噬抑制凋亡，保護(hù)細(xì)胞；②自噬為凋亡所需，自噬抑制劑可抑制細(xì)胞死亡，但凋亡抑制劑不能抑制細(xì)胞死亡；③自噬與凋亡共同促進(jìn)細(xì)胞死亡，此時(shí)無(wú)論抑制自噬或凋亡細(xì)胞均轉(zhuǎn)為另一條細(xì)胞死亡途徑。凋亡稱(chēng)為Ⅰ型程序性死亡；過(guò)度自噬亦可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，即自噬性死亡，也稱(chēng)為Ⅱ型程序性死亡。

2.抗腫瘤藥物誘導(dǎo)自噬

目前，大多數(shù)的抗腫瘤藥物是主要通過(guò)誘導(dǎo)凋亡殺死腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)報(bào)道，許多抗腫瘤藥物在作用于腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中可誘導(dǎo)自噬發(fā)生[4-7]?？鼓[瘤藥物誘導(dǎo)的自噬影響細(xì)胞的存活。有些抗腫瘤藥物誘發(fā)的自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞起保護(hù)作用，例如， 氟尿嘧啶作用于人結(jié)腸癌細(xì)胞、萊菔硫烷(sulforaphane)作用于前列腺癌細(xì)胞、伊馬替尼(imatinib)作用于人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，甚至耐藥[7-9]。部分抗腫瘤藥物則可直接或間接啟動(dòng)自噬引起細(xì)胞死亡，如三氧化二砷作用于T細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征細(xì)胞株、苯乙基異硫氰酸酯作用于前列腺癌細(xì)胞、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)作用于軟骨肉瘤細(xì)胞株均可誘導(dǎo)自噬性死亡[10-12]。

抗腫瘤藥物誘導(dǎo)自噬的機(jī)制不盡相同，可分別通過(guò)抑制mTOR、上調(diào)Beclin1或同時(shí)抑制mTOR和上調(diào)Beclin1誘導(dǎo)自噬，誘導(dǎo)過(guò)程可涉及不同信號(hào)通路[13-17]。

二、紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬及發(fā)生機(jī)制

紫杉醇于1967年首次從太平洋紅豆杉樹(shù)皮中被分離提取，1992年紫杉醇針劑被FDA批準(zhǔn)上市后，現(xiàn)已成為卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)化學(xué)治療藥物，并且逐漸應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療。

紫杉醇作用機(jī)制至今仍未完全清楚。多數(shù)研究認(rèn)為，紫杉醇是通過(guò)與微管蛋白上三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP) 水解位點(diǎn)附近的特異性結(jié)合口袋相結(jié)合，模擬或增強(qiáng)GTP 的作用，促進(jìn)并穩(wěn)定微管蛋白的聚合, 穩(wěn)定微管，防止其解離，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能形成紡錘體和紡錘絲，染色體斷裂，細(xì)胞復(fù)制和移行受抑制, 腫瘤細(xì)胞阻滯在G2期和M期，分裂和增殖受抑制；紫杉醇可通過(guò)多條途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，包括影響微管穩(wěn)定性而誘發(fā)細(xì)胞凋亡、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接誘發(fā)細(xì)胞凋亡[18]。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇在誘導(dǎo)凋亡的同時(shí)，也可誘導(dǎo)自噬發(fā)生。Xi等[19]報(bào)道，紫杉醇在誘導(dǎo)人肺癌A549細(xì)胞凋亡時(shí)，AO染色的酸性小體增多，LC3、Beclin1、Atg5水平上調(diào)，提示自噬發(fā)生，研究還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可誘導(dǎo)人膠質(zhì)U87瘤細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞以及人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29等多個(gè)細(xì)胞株發(fā)生自噬。此外，紫杉醇在誘導(dǎo)宮頸癌Hela細(xì)胞、CaSki細(xì)胞、卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞SK-OV/DDP、胃癌BGC-823細(xì)胞和SGC-7901細(xì)胞、人急性T細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞、FLCN缺失的腎癌細(xì)胞等細(xì)胞株死亡過(guò)程中，均上調(diào)自噬水平[20-25]。

紫杉醇誘導(dǎo)的自噬可對(duì)其誘導(dǎo)細(xì)胞死亡產(chǎn)生影響。部分研究發(fā)現(xiàn)，自噬抵抗凋亡，減弱紫杉醇的毒性，對(duì)腫瘤細(xì)胞起保護(hù)作用。Xi等[19]在紫杉醇誘導(dǎo)自噬后，用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)及Beclin1小分子干擾RNA(siRNA)轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞抑制自噬，均使紫杉醇對(duì)細(xì)胞的毒性增加，說(shuō)明紫杉醇誘導(dǎo)了保護(hù)性自噬。紫杉醇在人骨肉瘤細(xì)胞株Saos-2細(xì)胞、FLCN缺失的腎癌細(xì)胞均誘導(dǎo)保護(hù)性自噬[13,25]。另有研究報(bào)道，紫杉醇誘導(dǎo)的自噬可與凋亡共同促進(jìn)細(xì)胞死亡。Sun等[21]用pc DNA 3.1-Beclin1轉(zhuǎn)染宮頸癌CaSki細(xì)胞，上調(diào)Beclin1的表達(dá)，結(jié)果自噬率和凋亡率均增加，認(rèn)為自噬和凋亡起協(xié)同作用。Veldhoen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可誘導(dǎo)處于非有絲分裂期的MCF-7細(xì)胞生成自噬體，分別用3-MA和ATG7siRNA、VPS34 siRNA抑制自噬，結(jié)果凋亡也同時(shí)減少，認(rèn)為紫杉醇抑制自噬體的運(yùn)動(dòng)和成熟，使非有絲分裂期細(xì)胞自噬體生成后成熟障礙引發(fā)凋亡。

紫杉醇誘導(dǎo)自噬的機(jī)制尚在探索之中。研究認(rèn)為，微管促使LC3整合到自噬體膜上、促進(jìn)成熟自噬體從細(xì)胞內(nèi)生成部位轉(zhuǎn)移，參與了自噬體的形成、運(yùn)動(dòng)以及與溶酶體的融合過(guò)程[27-28]。紫杉醇作用于微管，其誘導(dǎo)的自噬是否與微管有關(guān)尚不清楚。Nottle等[29]報(bào)道，紫杉醇作用于乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞可誘導(dǎo)mTOR及其下游底物p70s6k的磷酸化減弱，從而誘導(dǎo)自噬。Ajabnoor等[14]用紫杉醇作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生紫杉醇耐藥株后，發(fā)現(xiàn)耐藥株mTOR及p70s6k的磷酸化減弱。Xi等[19]報(bào)道，紫杉醇誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞自噬過(guò)程中，Beclin1和Atg5均上調(diào)，以Beclin1 siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞后，自噬受抑制，此外，紫杉醇誘導(dǎo)人膠質(zhì)U87瘤細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞以及人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29等細(xì)胞株發(fā)生自噬時(shí)，均發(fā)現(xiàn)Beclin1和Atg5上調(diào)，提示紫杉醇通過(guò)Beclin1啟動(dòng)自噬。Tang等[30]報(bào)道，紫杉醇作用于人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)anc02，通過(guò)高遷移率族蛋白(HMGB1)與模式識(shí)別受體RAGE結(jié)合誘導(dǎo)Beclin1依賴(lài)性自噬。Hayashi[31]報(bào)道，紫杉醇誘導(dǎo)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞自噬可能與P53上調(diào)、Bcl-2和ERK下調(diào)有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇通過(guò)Cdx1-Bcl-2-LC3途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌干細(xì)胞發(fā)生自噬，通過(guò)MAPK途徑誘導(dǎo)FLCN缺失的腎癌細(xì)胞自噬[25，32]?？梢?jiàn)，紫杉醇可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)自噬，誘導(dǎo)的途徑因細(xì)胞類(lèi)型而異。

三、調(diào)整自噬增加紫杉醇敏感性

根據(jù)自噬和抗腫瘤藥物間的關(guān)系，許多研究探索針對(duì)自噬進(jìn)行抗腫瘤治療。針對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)性自噬，可通過(guò)抑制自噬增加腫瘤放化學(xué)治療敏感性。例如，酪氨酸激酶抑制劑治療慢性骨髓性白血病，常出現(xiàn)耐藥[33]。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼可劑量依賴(lài)性地誘導(dǎo)自噬發(fā)生，將伊馬替尼和自噬抑制劑氯喹聯(lián)合作用于慢性骨髄性白血病細(xì)胞明顯增加了腫瘤細(xì)胞死亡率[34]。又有研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗可誘導(dǎo)HER2陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞自噬導(dǎo)致細(xì)胞耐藥，shRNA抑制LC3表達(dá)可增加藥物的敏感性[35]。在膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等多種腫瘤中，都進(jìn)行了自噬抑制藥物與目前抗腫瘤治療聯(lián)合治療的研究[36]。目前經(jīng)常使用的自噬抑制劑包括：①3-MA，抑制Ⅲ型PI3K 活性；②氯喹、羥氯喹，通過(guò)改變?nèi)苊阁w的pH 值抑制自噬小體和溶酶體融合；③巴弗洛霉素A1，通過(guò)抑制自噬溶酶體內(nèi)H+-ATPase 的活性，抑制自噬溶酶體的降解；④siRNA，抑制相應(yīng)Atg 表達(dá)。此外，針對(duì)細(xì)胞過(guò)度自噬可導(dǎo)致自噬性死亡的特點(diǎn)，不少研究通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞自噬活性促進(jìn)死亡。有報(bào)道，替莫唑胺可通過(guò)促進(jìn)自噬殺死有凋亡抗性的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞[37]。抗腫瘤藥物XK469及其類(lèi)似物SH80可通過(guò)誘發(fā)自噬殺死對(duì)多種抗癌藥物耐藥的白血病L1210 細(xì)胞，并使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G2/M 期[38]。在白血病體內(nèi)試驗(yàn)中,mTOR特異性抑制劑依維莫司通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)度自噬有效地縮小腫瘤體積[39]。

目前，已有研究探索通過(guò)調(diào)整自噬提高腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，改進(jìn)紫杉醇的臨床療效。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑癌基因ARHI再表達(dá)上調(diào)自噬水平可增強(qiáng)紫杉醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用[40]。聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和自噬抑制劑羥氯喹治療小細(xì)胞肺癌正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=autophagy)。

四、 結(jié) 語(yǔ)

細(xì)胞自噬是在生理?xiàng)l件和病理?xiàng)l件下普遍存在的生理機(jī)制，紫杉醇在多個(gè)腫瘤細(xì)胞株中誘導(dǎo)自噬，其誘導(dǎo)的自噬抑制或促進(jìn)凋亡，作用機(jī)制尚未明確，對(duì)其深入研究有望實(shí)現(xiàn)通過(guò)調(diào)整自噬增加腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性。

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