李傳紅，朱俊宇，羅勇軍，劉運(yùn)勝

高原缺氧環(huán)境對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響

李傳紅，朱俊宇，羅勇軍，劉運(yùn)勝

高原環(huán)境的主要特點(diǎn)包括：缺氧，風(fēng)大，紫外線強(qiáng)，氣候干燥等。慢性缺氧使胎兒生長(zhǎng)速度減慢，并與妊娠期子宮動(dòng)脈的血流呈負(fù)相關(guān)。與高原移居者相比，高原世居者胎兒生長(zhǎng)和子宮動(dòng)脈血流不受海拔高度的影響，其原因包括：高原世居者胎盤保護(hù)胎兒絨毛的機(jī)械因素；高原世居者建立了良好的儲(chǔ)備能力，防止缺血/再灌注損傷；高原世居者動(dòng)靜脈血氧含量差異縮小，增加胎盤氧的供應(yīng)等。本研究將近年來高原缺氧環(huán)境對(duì)移居者胎兒生長(zhǎng)影響的相關(guān)文章綜述如下。

高原；缺氧；胎兒；生長(zhǎng)；影響

高原環(huán)境的主要特點(diǎn)包括缺氧、風(fēng)大、紫外線強(qiáng)、氣候干燥等，大量研究表明，海拔每增加1000 m，胎兒出生體重平均下降102 g。與低海拔相比，高海拔地區(qū)胎兒體重小于相應(yīng)胎齡平原胎兒體重的1/3[1-2]。影響高原地區(qū)胎兒生長(zhǎng)的因素包括：產(chǎn)婦的生理狀態(tài)(即母體氧氣的供應(yīng)量和運(yùn)送到子宮胎盤循環(huán)的營(yíng)養(yǎng)等)和胎盤因素等。隨著高原地區(qū)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的發(fā)展，大量人員從平原到達(dá)高原，因此，深入研究高原缺氧環(huán)境對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響，對(duì)臨床和公共健康有重要的意義，可以有效提高高原新生兒的出生質(zhì)量，降低出生缺陷率。筆者將近年來該領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下。

1 高原缺氧對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響

人們很早就認(rèn)識(shí)到高原缺氧環(huán)境會(huì)對(duì)人類或其他哺乳動(dòng)物的生殖造成一定的影響，采用“早產(chǎn)兒”一詞來描述任何體重低于2500 g或小于妊娠期以內(nèi)的嬰兒。這種低體重嬰兒容易死亡，但是僅僅用妊娠時(shí)間、出生體重不能完全解釋體重降低的原因。這種低體重嬰兒不能完全通過種族、孕婦體重、孕期體重增加、產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前檢查、產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)(24 h飲食回顧)、分娩方式、或飲用水中的微量元素含量變化來解釋[3-4]。

2 高原缺氧對(duì)胚胎發(fā)育的影響

慢性缺氧對(duì)胚胎發(fā)育影響的研究已經(jīng)明確：生理性缺氧對(duì)細(xì)胞分化和器官發(fā)育起到了決定性的作用。胚胎植入后不久，滋養(yǎng)層細(xì)胞(即形成外胚層囊泡的上皮細(xì)胞)遷移到產(chǎn)婦子宮組織和螺旋動(dòng)脈周圍，這種變化可使閉塞的血管和胎盤組織免受直接的氧化損傷。懷孕12 w后，滋養(yǎng)層細(xì)胞開始啟動(dòng)絨毛內(nèi)的血液循環(huán)，但此時(shí)的胚胎已經(jīng)分化完整了，由此導(dǎo)致了胎盤氧氣緊張程度增加了3倍，同時(shí)抗氧化酶的合成也增加了，這樣在氧氣進(jìn)一步緊張時(shí)可以保護(hù)胎盤[5]。雖然缺氧對(duì)正常胚胎發(fā)育起著重要的作用，但幾項(xiàng)研究表明，疊加的慢性缺氧對(duì)高原居民的影響是有害的。例如在Colorado等海拔較高地區(qū)，由于缺氧影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致新生兒出生缺陷的發(fā)生率增加。與低海拔地區(qū)相比，高海拔地區(qū)的先兆子癇(PE)發(fā)病率有所增加[4,6]，原因是慢性缺氧導(dǎo)致胎盤中滋養(yǎng)層血管的重構(gòu)減少[7]。圍產(chǎn)期的缺氧也影響了化學(xué)感受器通路，降低了對(duì)缺氧的敏感性[8-9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，母鼠在妊娠期最后1 d氧濃度控制為10%，則幼鼠在出生后1～2 h 出現(xiàn)肺容積增加延遲、遠(yuǎn)端球囊擴(kuò)張，影響氣體交換，氣體交換面積減少，并在出生后7～30 d加速肺泡壁變薄[10]。

3 高原缺氧影響胎兒生長(zhǎng)的產(chǎn)婦因素

高原缺氧影響胎兒生長(zhǎng)的產(chǎn)婦因素包括：(1)妊娠期通氣和子宮血液循環(huán)的影響，因?yàn)檫@可以影響子宮胎盤循環(huán)的氧氣量和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸；(2)遺傳因素，一些遺傳因子可以增加缺氧引起胎兒生長(zhǎng)受限的易感性。

3.1 通氣和動(dòng)脈氧含量 妊娠期產(chǎn)婦的通氣量至少增加了25%，主要是由于較高基礎(chǔ)代謝率的影響以及孕酮和雌激素代謝增加了缺氧的敏感性。在低海拔地區(qū)，通氣量的增加對(duì)SaO2影響很小，而在高海拔地區(qū)，孕婦的SaO2明顯增加。同時(shí)，懷孕期間血紅蛋白濃度下降，原因是血漿容量增加了40%，而紅細(xì)胞數(shù)量沒有相應(yīng)地增加。結(jié)合通氣量與SaO2的關(guān)系,所以妊娠期間動(dòng)脈氧含量(CaO2)接近平原值。在高海拔地區(qū)孕婦提高通氣量，維持懷孕期間CaO2，關(guān)系到嬰兒的出生體重[11-12]。然而，在同一高度，相比歐洲人和漢族人等平原人群，安第斯或藏族人不具有較高的SaO2或CaO2水平[12]。

3.2 子宮動(dòng)脈血流 懷孕后循環(huán)系統(tǒng)很快發(fā)生變化，表現(xiàn)為血管阻力降低，心輸出量增加25%以上。子宮和胎盤血管阻力下降更大，使血液優(yōu)先流向子宮和胎盤的血管床，從而血流速度從未孕時(shí)的20～50 ml/min增加到妊娠時(shí)的450～800 ml/min，在雙胞胎時(shí)甚至達(dá)到了1 L/min。80%以上的子宮出血發(fā)生在兩條子宮動(dòng)脈，其余的來自卵巢動(dòng)脈分支，這些分支與子宮動(dòng)脈吻合形成子宮兩側(cè)的雙重血供。妊娠前20 w，子宮動(dòng)脈血流增加主要是由于血管直徑擴(kuò)大；而妊娠晚期主要是由于較快的血流速率。高原缺氧降低了妊娠相關(guān)的子宮動(dòng)脈血流[13]，抑制DNA合成，進(jìn)一步抑制小血管生成[14]。在培養(yǎng)子宮動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞時(shí)，慢性缺氧導(dǎo)致血清刺激增殖反應(yīng)減小，降低去分化增殖的能力[14]。

3.3 遺傳因素 通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲高海拔地區(qū)新生兒嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩發(fā)病率是安第斯人的5倍，采用產(chǎn)婦妊娠高血壓并發(fā)癥、經(jīng)產(chǎn)數(shù)、孕期體重增加、短期內(nèi)體重變化、周期性發(fā)病和產(chǎn)前探視等不能完全解釋，提示遺傳因素可能起著重要的作用。全基因組掃描結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，與低海拔的美國(guó)土著人、東亞、歐洲和西非人相比，在安第斯人群中，HIF相關(guān)基因的DNA發(fā)生變化[15]。例如Egln1，參與降解HIF；iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)，可以誘導(dǎo)合成NO合酶；Prkaa1，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成中起著關(guān)鍵作用，它們的遺傳變異均與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限密切相關(guān)。

4 高原缺氧影響胎兒生長(zhǎng)的胎盤因素

4.1 胎盤形態(tài) 在低海拔出生的低體重嬰兒，常有胎盤尺寸減小、血管異常(包括血管分支少、絨毛毛細(xì)血管壁加厚)等[16]，這些變化可以增加胎兒血管阻力。與此相反，在高海拔出生的低體重嬰兒，彩超通常不能觀察到胎兒血管阻力的變化[17]。與歐洲混血胎盤相比，安第斯孕婦胎盤有更多的滋養(yǎng)層、絨毛間質(zhì)和更長(zhǎng)更薄毛細(xì)血管[18]。提示高原地區(qū)的胎盤可以防止妊娠期胎兒出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩等現(xiàn)象，可以一定程度降低高原缺氧環(huán)境對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響。

4.2 胎盤的功能屬性 胎盤的功能屬性是作為胎兒和母親之間的一個(gè)免疫屏障。

4.2.1 免疫屏障作用 識(shí)別胎兒源性抗原之后，產(chǎn)婦的免疫系統(tǒng)啟動(dòng)一系列的保護(hù)機(jī)制作為反應(yīng)。在Colorado研究發(fā)現(xiàn)，在海拔3100 m時(shí)，IL-6和IL-10的水平比海拔1600 m地區(qū)的要高。為了進(jìn)一步確定不同炎癥反應(yīng)對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響，Davila比較了不同海拔時(shí)，玻利維亞和安第斯婦女在孕期的促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)高海拔降低了安第斯婦女懷孕期間的促炎介質(zhì)IL-1β水平，說明安第斯人的炎癥反應(yīng)相對(duì)較少。

4.2.2 胎盤交換 胎盤的主要交換屏障是產(chǎn)婦血管與胎兒血管之間的兩層細(xì)胞膜，即合體細(xì)胞滋養(yǎng)層和胎兒毛細(xì)血管內(nèi)皮。合體細(xì)胞滋養(yǎng)層組成的絨毛膜，使母體血液和胎兒循環(huán)的基底膜相聯(lián)系[19]。根據(jù)菲克定律，凈擴(kuò)散率依賴于：(1)每個(gè)胎盤可供擴(kuò)散的組織表面積；(2)發(fā)生擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度或膜的厚度；(3)物質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)，這與氣體分子量的平方根呈負(fù)相關(guān)；(4)影響液體中的氣體擴(kuò)散的產(chǎn)婦-胎兒壓力梯度。在低海拔地區(qū)，生長(zhǎng)受限胎兒胎盤的尺寸普遍較小，血管受損使表面積減少和路徑長(zhǎng)度增加，從而影響胎盤交換。然而，在高海拔地區(qū)，胎盤膜變薄、胎兒毛細(xì)血管分支變多，有利于擴(kuò)散。

4.2.3 運(yùn)載體的作用 微絨毛膜的生長(zhǎng)速度是產(chǎn)婦和胎兒葡萄糖、氨基酸和離子等物質(zhì)交換的限速步驟，因?yàn)檫\(yùn)載體需要移動(dòng)這些不易擴(kuò)散的物質(zhì)。減少胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性和胎兒血漿氨基酸濃度，在低海拔的胎兒生長(zhǎng)受限中發(fā)揮著重要作用[20]。在海拔3100 m的Colorado地區(qū)以及海拔3600 m的玻利維亞地區(qū)，可以發(fā)現(xiàn)基底膜上的GLUT 1減少[21]。Zamudio等[22]發(fā)現(xiàn)，在高海拔時(shí)，產(chǎn)婦靜脈血中葡萄糖濃度要低，原因可能為胎盤葡萄糖消耗增加。

慢性缺氧可以影響高原移居孕產(chǎn)婦妊娠和胎兒生長(zhǎng)[23-26]。而高原世居孕婦子宮動(dòng)脈血流較高，可保護(hù)胎兒生長(zhǎng)?；蚪M學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究為深入研究高原缺氧環(huán)境對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響開辟了新的途徑，有助于理解孕產(chǎn)婦血管調(diào)節(jié)反應(yīng)的生理機(jī)制，和影響妊娠期疾病易感性的相關(guān)基因。

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國(guó)家自然基金資助課題(41101093)

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅9隊(duì)(李傳紅，朱俊宇)；第三軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系軍事醫(yī)學(xué)地理學(xué)教研室、高原醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(李傳紅，朱俊宇，羅勇軍，劉運(yùn)勝)

劉運(yùn)勝，電話：023-68752327；E-mail:466692386@qq.com

R 594.3

A

1004-0188(2014)04-0435-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.04.035

2013-09-09)