向 靜綜述，胥方元審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)科，四川瀘州646000）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）常多見于中老年患者，其發(fā)病機制尚不明確，可能與肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、使用過度等因素有關(guān)。主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨病變，軟骨下骨壞死和骨質(zhì)增生。臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、無力、活動受限等。保守治療或手術(shù)治療的目的是減輕癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，維持生活質(zhì)量。大多數(shù)情況下首選保守治療，尤其是對無明顯損傷和合并有需手術(shù)治療的畸形的早期KOA 患者。有效的治療方法很多，包括非藥物治療（如改變生活方式、鍛煉、物理治療等）、藥物治療（如消炎止痛藥，改善病情的藥物等）以及各種向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的方法等，現(xiàn)將早期KOA 的康復(fù)治療進展綜述如下。

1 非藥物治療

1.1 減肥 肥胖是KOA 發(fā)病的一個危險因素，最早在1945 年有研究表明，肥胖與KOA 有很大的關(guān)系。Coggon 等[1]在一項675 例的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2的人患KOA的風(fēng)險是正常體質(zhì)量者的6.8 倍，并且當(dāng)其體質(zhì)量增加時，患病風(fēng)險呈指數(shù)增加。BMI 增加的同時影響人體平衡、肌肉力量、步態(tài)，尤其是與地面垂直的作用力。肥胖對KOA 的影響不僅是在生物力學(xué)、肌力、步態(tài)上，而且會影響脂代謝，同時影響骨代謝。減肥在KOA 康復(fù)治療中起到有效的輔助作用。減肥能夠減低有癥狀KOA的危險因素，降低在軟骨退變中起重要作用的促炎性細胞因子和脂肪因子。Christensen 等[2]在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，通過低能量攝入減輕11%體質(zhì)量的患者相對于控制飲食體質(zhì)量減輕僅4%的患者而言，骨關(guān)節(jié)炎評分指數(shù)增加了2 倍。他們還通過其他實驗得出結(jié)論，減肥對于KOA 患者能很大程度地減少殘廢，體質(zhì)量減少至少10%能帶來中等至較好的臨床效果，特別是對于肥胖的KOA 患者，減肥是首選的治療方法。Messier 等[3]進行的臨床單盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，適度減肥與運動訓(xùn)練相結(jié)合，與單獨減肥或運動比較，能更好地改善疼痛和關(guān)節(jié)功能。對于KOA 患者，短期或長期有氧和抗阻力訓(xùn)練是安全和有效的。常用的鍛煉方案是每周3次，或每天1 h。對于有劇烈疼痛的KOA 患者，連續(xù)的膝關(guān)節(jié)負重行走是很困難的，開始時可讓患者參與短期訓(xùn)練，同時，患者行走30～40 min 后，應(yīng)休息一段時間[4]。Jenkinson 等[5]將389 例KOA 患者隨機分為節(jié)食組、運動組、節(jié)食加運動組和對照組，分別于6、12、24 個月使用骨關(guān)節(jié)炎量表、健康狀況調(diào)查問卷（SF-36）和抑郁指數(shù)進行評估，發(fā)現(xiàn)單獨控制飲食與抑郁緩解相關(guān)，與膝關(guān)節(jié)疼痛緩解無關(guān)。因此，他們強烈建議，運動結(jié)合控制飲食減輕體質(zhì)量的同時，還要關(guān)注其他疾病，如抑郁癥的治療等。分析上述觀點認為，適量運動結(jié)合控制飲食能更有效地控制體質(zhì)量，可作為治療的首選，同時，還應(yīng)關(guān)注患者其他疾病。

1.2 運動治療 KOA 的發(fā)生和發(fā)展與膝關(guān)節(jié)周圍神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，神經(jīng)和肌肉的保護機制損害會引起關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力不均衡，本體感覺損害，關(guān)節(jié)穩(wěn)定性下降，從而引起早期關(guān)節(jié)退變，進一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)運動的準確性和穩(wěn)定性下降。KOA 患者股四頭肌肌肉萎縮，力量減弱，關(guān)節(jié)本體感覺系統(tǒng)損害，影響關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。Hale等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴重KOA 患者中存在一種股外側(cè)肌、腘繩肌、股內(nèi)側(cè)肌共同收縮的模式，中度KOA 患者僅在步行周期中站立相早期存在共同收縮。股四頭肌無力和激活能力下降、本體感覺損害、肌肉收縮模式的改變與KOA 發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，神經(jīng)和肌肉功能障礙可能是KOA 發(fā)生的原因之一，值得更深入研究。

對于KOA 的康復(fù)治療主要集中在功能訓(xùn)練上，主要以股四頭肌為代表的伸膝裝置的康復(fù)鍛煉為主。主要的運動療法包括改善關(guān)節(jié)活動度、肌力強化，以及協(xié)調(diào)、提高有氧運動能力、改善平衡能力和本體感覺。Silva 等[7]進行的一項系統(tǒng)回顧和Meta 分析表明，低至中度的鍛煉能減輕KOA 關(guān)節(jié)置換前的疼痛，疼痛減少是中等的；而且女性KOA 患者在經(jīng)過運動療法后在平衡力方面有很大提高。其他一些關(guān)于KOA 患者鍛煉的效果研究提供了不同鍛煉方法的效果， 這些研究有助于為患者制定個性化的鍛煉方法。Wang 等[8]在一項84 例KOA 患者參與的隨機對照試驗中，比較了陸地鍛煉和水上鍛煉的優(yōu)越性，每組患者持續(xù)鍛煉60 min，每周3 次，持續(xù)12 周。提示2 項干預(yù)均能有效減輕疼痛，改善功能，提高患者生活質(zhì)量，但并未發(fā)現(xiàn)水上鍛煉在減輕疼痛上優(yōu)于陸地鍛煉。該研究表明，臨床醫(yī)生給KOA 患者選擇陸地或水上鍛煉時，可依據(jù)患者喜好或便利等決定。

Sayers 等[9]進行了一項涉及33 例成人KOA 患者的初步研究，對比高速力量和低速強度鍛煉對于功能和疼痛的改善情況，12周后，二者改善程度相當(dāng)，但高速力量鍛煉者的肌力增加更明顯。隨著對KOA 患者治療的重視，相同的一般運動像最開始一樣被廣泛推薦給患者，在開始時沒有足夠重視其他因素，如骨性關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)力學(xué)等。由于這個原因，以生物力學(xué)和神經(jīng)、肌肉原理為基礎(chǔ)的神經(jīng)、肌肉鍛煉越來越引起研究者的興趣。并非所有KOA患者均適合肌力強化治療，有研究表明，膝關(guān)節(jié)對線不良和關(guān)節(jié)松弛的患者會出現(xiàn)癥狀加重，但有待更深入的研究。

1.3 物理治療 膝關(guān)節(jié)炎物理治療的主要目的是增加局部血液循環(huán)，減輕疼痛，緩解肌肉緊張，改善關(guān)節(jié)功能。物理治療適合于藥物不能耐受或不能緩解癥狀的聯(lián)合治療，以及對提高肌力、改善關(guān)節(jié)活動范圍無明顯作用者。理療形式有多種，如激光超短波、運動療法、健康教育、臭氧療法、電療等。急性期關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，以消腫、止痛為主，可采用無熱量超短波或微波療法；慢性期可選用溫?zé)峄蛭岢滩ㄖ委?，改善局部血運。Mascarin 等[10]將40 例KOA 患者隨機分為三組：運動療法組、超聲波組和電療組，治療12 周，每周2 次，然后對患者6 分鐘步行試驗（six-minute walk test，6-MWT）的活動范圍、疼痛程度、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 種治療方法均能減輕疼痛，改善骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)，運動療法組和超聲波組患者6-MWT 步行距離明顯遠于電療組。短波治療KOA 是臨床常用的治療方法，脈沖短波被認為可減輕水腫和炎癥，增加局部細胞活力，增加纖維蛋白和膠原沉積，提高組織再生。Fukuda 等[11]通過121 例KOA 患者隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，脈沖短波治療3 周，每周3 次，在短期內(nèi)能有效減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)功能，其療效優(yōu)于對照組，而大多數(shù)物理治療僅能緩解癥狀，不能改善退變的關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)。

一個更值得關(guān)注的問題不再是怎樣緩解臨床癥狀，而是通過物理治療促進早期KOA 患者關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)和再生。雖然臨床試驗需要物理治療證明對早期KOA 的有效性，但臨床前試驗將以下治療方式作為進一步的研究方向，如脈沖電磁場（pulsed electromagnetic fields，PEMFs）、低強度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）、體外沖擊波（extracorporeal shock wave therapy，ESW）等。對于PEMFs 的研究，最近的體外實驗表明，使用特定的暴露參數(shù)表現(xiàn)出對人關(guān)節(jié)軟骨的保護作用，特別是在KOA 早期階段，可增加蛋白多糖的合成和降低促炎性細胞因子分解代謝活性[12]。有研究表明，PEMFs 能保護關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)，抑制關(guān)節(jié)軟骨硬化，減緩關(guān)節(jié)炎損傷的進展。Fini 等[13]的研究進一步證實，即使在嚴重KOA 患者，PEMFs 同樣有保護軟骨、減緩損傷進展的作用。最近的一項早期KOA 患者的臨床試驗表明，這種治療能更快地恢復(fù)功能，減輕疼痛，隨訪12 個月，能改善患者生活質(zhì)量[14]。Gurkan等[15]研究了LIPUS 對于豚鼠關(guān)節(jié)炎的損傷作用，結(jié)果顯示，在人類特發(fā)關(guān)節(jié)炎的動物模型上，LIPUS 能減緩關(guān)節(jié)軟骨退變的進度。Naito 等[16]在大鼠關(guān)節(jié)炎模型上研究了LIPUS 對于關(guān)節(jié)軟骨的作用，結(jié)果表明，LIPUS 增加Ⅱ型膠原合成很可能是通過活化、誘導(dǎo)軟骨細胞和Ⅱ型膠原蛋白mRNA 的表達，從而顯示出軟骨保護作用。

物理治療大多數(shù)緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，但不能改變病情發(fā)展。盡管一些臨床前試驗數(shù)據(jù)就物理療法（特別是PEMFs 和LIPUS）對軟骨修復(fù)和減緩KOA 進展的作用在動物模型方面已得到證明，但尚缺乏臨床實踐，需要進一步研究確認這些初步的研究結(jié)果。

2 口服藥物治療

大約80%KOA 患者因為持續(xù)的關(guān)節(jié)疼痛而限制其日?；顒印Ｋ幬镏委熥鳛樽畛Ｓ玫闹委煼绞街?，可改善患者生活質(zhì)量。以乙酰氨基酚為首選的口服止痛劑，其主要機制是抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX），可用于中度疼痛的關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前使用最廣泛的治療藥物，大多數(shù)NSAIDs 是COX 的非選擇性抑制劑（COX-1和COX-2），其抗炎作用與抑制COX-2 有關(guān)。NSAIDs 與對乙酰氨基酚有相似的功效，最主要的并發(fā)癥是上消化道出血、穿孔等。塞來昔布等是選擇性COX-2 抑制劑，有相同的止痛效果，并且具有更小的消化道不良反應(yīng)。非選擇性NSAIDs 有更大的胃腸道風(fēng)險，但其更便宜，選擇性NSAIDs 產(chǎn)生心血管不良事件的概率更高，因此，在選擇時需要對患者進行上述風(fēng)險評估[17]。一些研究表明，非選擇性NSAIDs 藥物對關(guān)節(jié)軟骨具有不良反應(yīng)。Bartels 等[18]在年齡大于55 歲、以核磁共振為基礎(chǔ)的研究中表明，使用非選擇性NSAIDs 的患者比不使用者脛骨軟骨缺損率高3 倍多。相反，在使用選擇性COX-2 抑制劑的患者中有60%軟骨缺損延緩3 年以上?；谀壳坝邢薜难C醫(yī)學(xué)依據(jù)得知，非選擇性NSAIDs 可能具有不良反應(yīng)，選擇性COX-2 抑制劑可能對膝關(guān)節(jié)軟骨有利。

另一類慢作用改善癥狀的藥物可用于早期KOA 的治療，主要包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因等。硫酸氨基葡萄糖被認為是第一個改變KOA 病情的藥物，近年來多項研究證實，該藥既能抗炎、止痛，又能延緩KOA 的發(fā)展。雙醋瑞因在體內(nèi)外能抑制促炎性細胞因子——白介素-1（interleukin-1 IL-1），改善骨、關(guān)節(jié)炎癥狀和關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)。最近的一項Meta 分析表明，服用雙醋瑞因6 個月后抗炎效果顯著，其可作為那些不能服用NSAIDs 類藥物患者的替代治療，主要不良反應(yīng)為腹瀉，但目前還無證據(jù)顯示其能抑制KOA 的進展[19]?？诜幬镏委烱OA 歷史久遠，能緩解疼痛，效果肯定。在眾多藥物中，目前僅有證據(jù)顯示硫酸氨基葡萄糖能減緩KOA 的發(fā)展。

3 注射治療

可用來注射治療KOA 的有皮質(zhì)類固醇激素、透明質(zhì)酸、富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）、間充質(zhì)干細胞等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可緩解急性關(guān)節(jié)疼痛，促進關(guān)節(jié)腫脹的消退。但糖皮質(zhì)激素可能會抑制軟骨糖蛋白合成，使軟骨損傷加重，甚至可能使正常軟骨退變，應(yīng)避免多次長期使用。加拿大Cochrane（科克蘭）的一項研究評估了注射糖皮質(zhì)激素的效果及安全性，表明糖皮質(zhì)激素與安慰劑比較，在減輕疼痛和患者整體評價上更有效，但對于膝關(guān)節(jié)功能改善無差別[20]。

透明質(zhì)酸鈉（hyaluronic acid，HA）是人體的一種大分子糖胺多糖，在滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑液中含量較高。HA 關(guān)節(jié)內(nèi)注射可恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的正常黏彈性和潤滑功能，激活軟骨組織的自身修復(fù)過程，抑制軟骨基質(zhì)的分解，增加蛋白多糖聚集，誘導(dǎo)內(nèi)源性透明質(zhì)酸鈉的產(chǎn)生。Bannuru 等[20]的一項Meta 分析結(jié)果表明，KOA 應(yīng)用HA 和糖皮質(zhì)激素治療4 周時效果相同，超過8 周時，HA 更有效。Paker 等[21]比較了經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與注射HA 治療有癥狀的KOA 患者的效果，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，HA 組患者骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)更高，但生活質(zhì)量改善無差異。

近年來，新的基于自體血液衍生物的注射方式給軟骨退化、關(guān)節(jié)炎的治療帶來新的前景。IL-1 幾乎參與骨性關(guān)節(jié)炎病變的各個方面，減少或降低IL-1 的生物學(xué)效應(yīng)能減輕軟骨退變。自體血中內(nèi)源性的白介素-1 受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）能拮抗IL-1 的生物學(xué)效應(yīng)，在減緩關(guān)節(jié)軟骨退變、骨關(guān)節(jié)炎進展中起重要作用[22]。

最近，另外一種血液衍生物——PRP 能刺激軟骨修復(fù)，已得到越來越多的關(guān)注。Kon 等[23]認為，PRP 促進軟骨修復(fù)的機制為釋放儲存在α-顆粒中的大量生長因子參與調(diào)節(jié)軟骨修復(fù)。PRP可以是以簡單、最小損害獲得高濃度的自體生長因子，同時，其可以很簡單和安全地直接用于損傷部位。Wang-Saegusa 等[24]報道隨訪了261 例患者在所有臨床評分方面均具有很大改善，73.4%患者癥狀在6 個月得到改善。Kon 等[25]初步研究了100 例KOA患者用PRP 治療的安全性及疼痛減輕、功能改善等效果，隨訪2 年，結(jié)果提示，患者關(guān)節(jié)功能總體惡化，平均受益時間僅9 個月。然而，更長時間的效果觀察發(fā)現(xiàn)，對于無癥狀的早期KOA 患者有更好的效果，表明早期KOA 患者可能從治療中受益。

干細胞因其具有自我更新和多向分化潛能已越來越多地應(yīng)用于臨床。在整形外科，成人間充質(zhì)干細胞（adult mesenchymal stem cells，MSCs）已成為一種擁有巨大潛力的細胞類型而作為一種基本治療性細胞。但缺乏相應(yīng)臨床試驗的文獻報道。

綜上所述，注射治療臨床效果較好者為糖皮質(zhì)激素和HA，但糖皮質(zhì)激素因其并發(fā)癥而不能多次使用，國內(nèi)尚缺乏PRP、MSCs 治療KOA 的臨床試驗報道，這將是新的治療選擇，需要更多的實踐證明。

4 新的治療方式

對于早期KOA 有許多新的治療策略，主要包括促進合成代謝和抑制分解代謝兩方面。成纖維細胞生長因子-18（fibroblast growth factor-18，F(xiàn)DG-18）能促進關(guān)節(jié)軟骨合成，在動物骨性關(guān)節(jié)炎模型中FGF-18 刺激軟骨形成，增加了關(guān)節(jié)軟骨厚度，從而減少了軟骨退化分數(shù)，同時，增加了軟骨下骨重塑并存在劑量依賴關(guān)系[26]。通過抑制分解代謝的方式，包括抑制選擇性的分解代謝酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶k 抑制劑，以及降解細胞因子和抑制不同的信號傳導(dǎo)通路。同樣有證據(jù)表明，二膦酸鹽類、降鈣素和雌激素能調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的早期退化，如利塞膦酸鈉已顯示出能減少軟骨退化的生物學(xué)標(biāo)記[27]。

5 小 結(jié)

近年來， 雖然已有大量藥物及各種物理治療方法用于KOA的治療，但其目的均是緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，減少畸形，并不能完全治愈疾病。目前，對于軟骨保護、軟骨增殖以及疾病調(diào)節(jié)模式大部分是不知道的，因此，對于早期KOA 患者的治療方案必須避免損傷關(guān)節(jié)軟骨。新的物理療法正在成為可行的治療方案，新穎的生物方法正在研究中，并有望成為新的治療方式。隨著對軟骨退變分子機制越來越多的了解，可能將會產(chǎn)生靶向治療方法，不僅可提高關(guān)節(jié)內(nèi)部平衡，還可抵消退變，誘導(dǎo)再生過程，尤其適用于早期KOA 患者的治療，但需要大量實驗加以證實。

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