高 波，郭昭麗，劉巖峰

（1.山東省單縣中心醫(yī)院藥劑科，山東單縣274300；2.山東省單縣中心醫(yī)院腫瘤科，山東單縣274300）

［本文編輯］蘭 芬

卵巢癌的病死率高居婦科惡性腫瘤之首，近年來其發(fā)病率不斷上升，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中居第3位［1］。卵巢癌的治療原則是最大限度地進(jìn)行腫瘤減滅術(shù)及術(shù)后采用以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療。紫杉醇類藥物聯(lián)合卡鉑作為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案受到臨床的廣泛認(rèn)可，但仍有50%～70%的病人在化療后復(fù)發(fā)，病人5年生存率徘徊在30%～40%［2］。對鉑類藥物耐藥是導(dǎo)致卵巢癌治療失敗，病死率居高不下的主要原因。目前，臨床上對鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這類病人往往曾使用過伊立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱等二、三線抗腫瘤藥物，故治療比較困難。本研究應(yīng)用新一代化療藥培美曲塞（pemetrexed）單藥治療對鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇2008年1月至2011年12月在山東省單縣中心醫(yī)院經(jīng)病理檢查確診為卵巢上皮癌，在腫瘤科接受過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，經(jīng)紫杉醇＋卡鉑、環(huán)磷酰胺＋順鉑或環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋順鉑等方案化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌病人。病人的Karnofsky功能狀態(tài)評分（簡稱KPS評分）＞60分，預(yù)計生存期＞3個月。每例病人均有影像學(xué)可評價的病灶，1個月內(nèi)未接受過放療、化療、糖皮質(zhì)激素及其他藥物治療，無明顯的心、肺、肝、腎疾病及血液學(xué)異常。病人了解本研究的治療方案并簽署知情同意書，同意接受至少2個周期的治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對非鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，有重要的臟器功能不全，同時合并其他組織、器官惡性腫瘤。

1.2 一般資料 本研究納入20例化療后復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌病人，年齡32～67歲，中位年齡57.6歲。按病理組織學(xué)類型分類：漿液腺癌8例，黏液腺癌7例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例，混合性上皮細(xì)胞癌1例，未分化癌1例。按病程進(jìn)展分類：局部復(fù)發(fā)8例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移3例，胸膜轉(zhuǎn)移2例。按腫瘤－淋巴結(jié)－轉(zhuǎn)移（tumor－lymph nodemetastasis，TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)分類：ⅡB期2例，ⅡC期4例，ⅢA期7例，ⅢB期4例，Ⅳ期3例。既往治療情況：4例病人應(yīng)用環(huán)磷酰胺＋順鉑＋多柔比星，3例應(yīng)用環(huán)磷酰胺＋順鉑，13例病人應(yīng)用紫杉醇＋卡鉑／順鉑。所有病人應(yīng)用上述一線化療方案后獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR），停止化療后6個月以內(nèi)或在化療過程中出現(xiàn)病情進(jìn)展，診斷為對鉑類藥物耐藥的卵巢癌。復(fù)發(fā)后有3例病人用拓?fù)涮婵祮嗡幓煟?例用吉西他濱＋奧沙利鉑，1例用多柔比星脂質(zhì)體治療獲得短期療效。本研究治療前檢測病人的糖類抗原125（CA125）水平異常升高的有19例，高達(dá)180～3217U／ml（正常值＜35U／ml）。

1.3 治療方案 所有病人均給予培美曲塞（江蘇豪森制藥有限公司）單藥化療。治療方案：培美曲塞500mg／m2，溶于0.9%氯化鈉注射液100ml中，第1天靜脈滴注30min，輔助給予昂丹司瓊4mg，靜脈推注，bid，鎮(zhèn)吐治療。20d為1個療程，從第21天開始重復(fù)上述方案給藥。每周期定期復(fù)查病人的血常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，心電圖及CA125，每兩個周期對病變部位做1次CT或MRI檢查。

1.4 療效評價（1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)：按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），完全緩解（CR）：病灶完全消失，并維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，減少值≥30%，并且無新病灶出現(xiàn)，維持4周；進(jìn)展（PD）：靶病灶最長徑總和增加值＞20%；無變化或穩(wěn)定（SD）：病情變化介于PR和PD之間。以CR和PR作為有效，計算有效率。（2）藥物不良反應(yīng)（ADRs）：按WHO對化療方案急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

2 結(jié) 果

2.1 療效 20例病人接受培美曲塞化療的中位周期數(shù)為3個（2～8個），均可評價療效和ADRs，隨訪6～30個月，CR 0例，PR 12例，SD 6例，PD 2例，有效率為60%（12／20），中位無疾病進(jìn)展期為3.6個月，中位生存期9.6個月。

2.2 ADRs（1）血液系統(tǒng)ADRs：本研究中最常見的ADRs為骨髓抑制，所有病人在化療過程中均有不同程度的白細(xì)胞數(shù)降低。2例病人發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，4例病人發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制，14例病人發(fā)生Ⅰ度骨髓抑制。其中7例病人出現(xiàn)不同程度的中性粒細(xì)胞減少，13例出現(xiàn)紅細(xì)胞下降，未發(fā)生ADRs所致停藥現(xiàn)象。中性粒細(xì)胞減少的病人給予粒細(xì)胞集落刺激因子，紅細(xì)胞下降的病人輸注懸浮紅細(xì)胞，對癥治療后病人的血象逐漸恢復(fù)正常。（2）非血液系統(tǒng)ADRs：主要表現(xiàn)為明顯的乏力，輕度的惡心，嘔吐，食欲不振，手足麻木，皮膚潮紅，皮疹，關(guān)節(jié)、肌肉酸痛，脫發(fā)及一過性的氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。

3 討 論

美國婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）將復(fù)發(fā)性卵巢癌定義為初次接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療并已獲得臨床緩解，停藥＞6個月才出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶的卵巢癌，并將其分為化療敏感型、化療耐藥型、持續(xù)卵巢癌和難治性卵巢癌4種類型。本研究入選的病例屬于化療耐藥型和難治性卵巢癌，病人既往曾接受過包括鉑類藥物、紫杉醇、多柔比星、吉西他濱、拓?fù)涮婵档榷喾N細(xì)胞毒藥物治療，對鉑類藥物有原發(fā)或繼發(fā)耐藥性，因此再次化療時選擇藥物較為困難。而且病人經(jīng)過反復(fù)化療，身體的耐受性較差，不宜應(yīng)用強(qiáng)烈的化療方案。

培美曲塞抗腫瘤的作用機(jī)制是抑制葉酸代謝所依賴的幾個關(guān)鍵酶的活性，從而多靶點、多方位地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床前研究與臨床試驗都表明，培美曲塞對多種腫瘤有抑制作用，并且與其他多種抗腫瘤藥有協(xié)同增效作用。雖然目前該藥僅被批準(zhǔn)用于治療惡性胸膜間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌，但其在臨床應(yīng)用上還有很大的潛力。Miller等［3］研究顯示，51例經(jīng)過以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后病情進(jìn)展或在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌病人使用培美曲塞治療，20例病人接受了＞6個療程的治療，耐受性較好，中位無進(jìn)展生存期為2.9個月，總生存期11.4個月，表明培美曲塞對鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌有顯著療效。本研究應(yīng)用培美曲塞單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌病人，有效率達(dá)60%，病人的耐受性良好，生存期延長，生存質(zhì)量得以提高。有1例病人生存期長達(dá)30個月，實屬少見。因此對鉑類藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，應(yīng)用培美曲塞治療是一個有益的選擇。由于本院接診的復(fù)發(fā)性卵巢癌病例數(shù)有限，因此本研究納入病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，積累更有效、可靠的證據(jù)，以供臨床參考。

［1］沈 鏗.復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷和治療策略［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2005，14（3）：177－180.Shen Keng.Diagnosis and treatment strategy of recurrent ovarian cancer［J］.Prog Obstet Gynecol，2005，14（3）：177－180.In Chinese.

［2］Poveda Velasco A，Casado Herráez A，Cervantes Ruipérez A，etal.Treatment guidelines in ovarian cancer［J］.Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308－316.

［3］Miller D S，Blessing J A，Krasner C N，etal.PhaseⅡevaluation of pemetrexed in the treatment of recurrent or persistent platinum－resistant ovarian or primary peritoneal carcinoma：a study of the Gynecologic Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2009，27（16）：2686－2691.