陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

Tedizolid phosphate(暫譯名:特地唑胺磷酸酯，代號(hào)TR-701，中文別名為泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一種新型唑烷酮類(lèi)的抗菌前體藥，中文化學(xué)名為［(5R)-3-{3-氟-4-［6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基}-2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氫酯。TR-701由韓國(guó)東亞制藥公司首先研制，轉(zhuǎn)讓給美國(guó)Trius Therapeutics公司，隨后被Cubist制藥公司收購(gòu)，該公司與拜耳醫(yī)藥保健有限公司(Bayer)達(dá)成合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。于2013年分別在美國(guó)、歐盟、加拿大和中國(guó)等國(guó)家提出新藥申請(qǐng)，并獲得美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)資格，2014年6月20日FDA獲準(zhǔn)TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2種劑型:200 mg靜脈注射用凍干粉針劑和200 mg片劑。其中，凍干粉針劑是用TR-701二鈉鹽配制的，而片劑由TR-701游離酸(TR-701 FA)加賦形劑直接壓片制成的［1-2］。

1 適應(yīng)證

治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI)。適用于革蘭陽(yáng)性菌的敏感株急性感染引起的ABSSSI:包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌株(methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)，化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星群鏈球菌)及糞腸球菌等。為了減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)展和保持TR-701及其他抗菌藥的功效，TR-701只能用于治療已證明或強(qiáng)烈懷疑是由敏感細(xì)菌引起的 ABSSSI。當(dāng)可以得到細(xì)菌培養(yǎng)和易感信息時(shí)，應(yīng)考慮選擇或修改抗菌療法。如果沒(méi)有數(shù)據(jù)，當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)和易感性模式可能有助于經(jīng)驗(yàn)性選用TR-701治療。

2 用法和用量

2.1 推薦劑量 ≥18歲成年 ABSSSI患者，給予TR-701 200 mg，可 po或 iv，qd，連用6 d?？诜r(shí)不考慮食物的影響;由靜脈注射改為口服，不必調(diào)整劑量。如果患者錯(cuò)過(guò)當(dāng)日用藥，應(yīng)盡可能在下一次預(yù)定服藥前8 h的任何時(shí)間補(bǔ)用，若距下一次服藥時(shí)間不到8 h，應(yīng)等待下次服藥時(shí)間再繼續(xù)用藥。

2.2 靜脈注射液的配備及使用 凍干粉針劑是無(wú)菌單次使用小瓶，含TR-701 200 mg，須用無(wú)菌注射用水重新配制，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋?zhuān)础睹绹?guó)藥典》規(guī)定，瓶裝的凍干粉針劑不含防腐劑，僅供一次使用。

2.2.1 配制方法 將瓶中的藥物在無(wú)菌操作條件下重新配制;為減少泡沫，配制前后應(yīng)避免劇烈搖晃小瓶。在裝有凍干粉針劑小瓶中注入4 mL無(wú)菌注射用水，輕輕搖動(dòng)片刻，讓小瓶直立靜置，直至藥粉完全溶解，沒(méi)有分散性泡沫;檢查小瓶，確保溶液不含有顆粒物及沒(méi)有附著于小瓶側(cè)面的藥物粉末。必要時(shí)，可顛倒小瓶溶解剩余的粉末，重新配制的溶液是透明的無(wú)色至淺黃色的溶液;在室溫或2～8℃冷藏條件下，儲(chǔ)存時(shí)間不超過(guò)24 h。

2.2.2 使用方法 將直立的小瓶?jī)A斜，插入適當(dāng)大小的注射器針頭至瓶底，吸取4 mL重配溶液，在250 mL袋裝0.9%氯化鈉注射液中稀釋。反轉(zhuǎn)液袋，使之拌勻。應(yīng)避免起泡。重新配制溶液僅作為靜脈滴注用，不能與其他藥物混用。不能用于靜脈推注或靜脈內(nèi)快速注射給藥，也不能用于動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥。在給藥前檢查外觀，如有可見(jiàn)顆粒物，應(yīng)丟棄。0.9%氯化鈉稀釋注射液為透明、無(wú)色至淺黃色的液體。從重配到使用，在室溫或2～8℃冷藏條件下，總時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24 h。

2.3 靜脈注射液的兼容性與不兼容性 TR-701的凍干粉針劑與0.9%氯化鈉注射液兼容。但與任何含有2價(jià)陽(yáng)離子(如鈣離子和鎂離子)的溶液，包括乳酸鈉林格注射液和治療酸堿中毒的哈特曼(Hartmann＇s)注射液不兼容。TR-701注射用的凍干粉針劑與其他靜脈給藥的藥物及添加劑的相容性數(shù)據(jù)有限，不應(yīng)將這些物質(zhì)添加到TR-701凍干粉針劑的瓶?jī)?nèi)，或同時(shí)滴注。如果在同一靜脈管內(nèi)需要同時(shí)連續(xù)滴注幾種不同藥物，滴注TR-701前后，需用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行沖洗。

3 用藥注意事項(xiàng)和警示

3.1 妊娠 TR-701對(duì)妊娠孕婦屬C類(lèi)。未對(duì)孕婦使用TR-701進(jìn)行足夠充分的對(duì)照研究，在孕期使用TR-701治療應(yīng)權(quán)衡對(duì)胎兒的利弊。動(dòng)物胚胎-胎仔實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TR-701對(duì)小鼠、大鼠和兔的胎仔發(fā)育有毒性反應(yīng)。給小鼠高達(dá)25 mg·d·kg-1劑量［按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的4倍］，對(duì)孕小鼠沒(méi)有毒性，但影響胎仔的發(fā)育，使仔胎體質(zhì)量下降和肋軟骨發(fā)育異常;給大鼠15 mg·d·kg-1劑量(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的6倍)，使孕大鼠體質(zhì)量減輕，仔胎體質(zhì)量下降，增加骨骼變異，包括胸骨節(jié)、椎骨和顱骨的骨化率降低;對(duì)孕母兔有劑量相關(guān)毒性，能降低胎仔體質(zhì)量，但對(duì)胎仔不發(fā)生畸形或變異。動(dòng)物胚胎對(duì)TR-701無(wú)不良反應(yīng)的劑量為孕小鼠5 mg·d·kg-1;孕大鼠2.5 mg·d·kg-1;孕兔1 mg·d·kg-1。小鼠和大鼠的AUC相當(dāng)于人用劑量，而兔的AUC相當(dāng)于人用劑量的0.04倍。動(dòng)物產(chǎn)后的研究，雌孕鼠和哺乳期，給予最高測(cè)試劑量3.75 mg·d·kg-1，其血漿AUC等同于人臨床使用劑量200 mg·d-1，未發(fā)現(xiàn)對(duì)母體和子代有不良影響。

3.2 哺乳期 大鼠能將TR-701的代謝物特地唑胺(tedizolid)排泄至乳汁中。尚不清楚能否排泄到人乳中。許多藥物都能排泄到人乳中，哺乳期婦女給嬰兒授乳應(yīng)慎行。

3.3 兒童用藥 尚未對(duì)＜18歲兒童用藥的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，暫不推薦使用。

3.4 老年人用藥 TR-701的臨床研究沒(méi)有包括足夠數(shù)量≥65歲的患者，以確定他們是否與年輕患者對(duì)TR-701有相同的反應(yīng)。但老年患者和年輕受試者之間未觀察到藥物代謝動(dòng)力學(xué)有總體差異。

3.5 中性粒細(xì)胞減少患者 TR-701用于治療中性粒細(xì)胞減少患者(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10-6·L-1)的安全性和有效性尚未得到充分評(píng)估。在缺乏中性粒細(xì)胞動(dòng)物感染模型的實(shí)驗(yàn)中，TR-701的抗菌活性降低，用于治療中性白細(xì)胞減少癥的ABSSSI患者，應(yīng)考慮其他替代療法。

3.6 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD) 包括 TR-701在內(nèi)，幾乎所有抗菌藥物全身治療，都報(bào)道過(guò)出現(xiàn)CDAD，從輕度腹瀉到嚴(yán)重的致命性結(jié)腸炎?？咕幬锏闹委熆筛淖兘Y(jié)腸正常菌群，也允許艱難梭菌過(guò)度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是引起CDAD的主要原因，所產(chǎn)生的劇毒菌株能使發(fā)病率和死亡率增加。這些感染是常規(guī)抗菌藥物難以治療的，可能需要行結(jié)腸切除術(shù)。所有患者在使用抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮是否為CDAD，仔細(xì)詢問(wèn)病史，曾報(bào)道過(guò)使用抗菌藥物兩個(gè)月以上，出現(xiàn)過(guò)CDAD。如果懷疑或確診是CDAD，應(yīng)停止使用TR-701，并采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如補(bǔ)充體液、電解質(zhì)和增加蛋白質(zhì)膳食;并評(píng)估抗菌治療艱難梭菌和考慮制定手術(shù)為臨床指征。

3.7 產(chǎn)生耐藥菌 尚沒(méi)有證據(jù)表明或強(qiáng)烈質(zhì)疑TR-701治療及預(yù)防ABSSSI不能為患者帶來(lái)益處或增加耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。

4 非臨床毒理學(xué)

4.1 致癌、致突變、生殖毒性 尚未對(duì)TR-701進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性研究。所有體內(nèi)、外遺傳毒性測(cè)定均為陰性，包括細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)(Ames實(shí)驗(yàn))、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)和小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)及大鼠肝外非程序性DNA合成實(shí)驗(yàn)等。對(duì)TR-701在體內(nèi)、外代謝產(chǎn)生的特地唑胺進(jìn)行基因毒性實(shí)驗(yàn)，觀察到體外實(shí)驗(yàn)對(duì)CHL細(xì)胞染色體畸變?yōu)殛?yáng)性;Ames實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴瘤致突變性實(shí)驗(yàn)和小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)均為陰性。生育能力的實(shí)驗(yàn)，雄性大鼠給予TR-701 50 mg·d·kg-1劑量，其血中特地唑胺的AUC大于人用治療劑量約5倍，對(duì)生育和繁殖能力，包括精子生成均無(wú)不良影響;成年雌性大鼠給予TR-701 15mg·d·kg-1劑量，相當(dāng)大于人用口服治療量的約4倍，其血中特地唑胺AUC對(duì)動(dòng)物無(wú)明顯損害，不影響生育及繁殖能力。

4.2 動(dòng)物的毒理藥理學(xué) 大鼠反復(fù)口服TR-701或靜脈給藥1個(gè)月和3個(gè)月的毒理學(xué)研究，產(chǎn)生與劑量和時(shí)間相關(guān)的骨髓細(xì)胞減少(包括髓細(xì)胞、紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞)，并與此相關(guān)地降低血液循環(huán)中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。這些不良反應(yīng)是可逆的，只發(fā)生在血漿中特地唑胺藥物濃度(AUC)比人用治療劑量≥6倍時(shí)。在大鼠1個(gè)月免疫毒理學(xué)研究中，反復(fù)給予TR-701口服用藥，血漿中特地唑胺藥物濃度(AUC)比人用治療劑量≥3倍時(shí)，能顯著減少脾臟B細(xì)胞和T細(xì)胞計(jì)數(shù)，并使血漿的IgG滴度降低。

4.3 抗微生物活性 TR-701的活性組分特地唑胺對(duì)體外和臨床感染分離的大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌株均有抑制作用，其最低抑菌濃度(minimalinhibitory concentration，MIC):金黃色葡萄球菌 MRSA和 MSSA≤0.5 μg·mL-1、化膿性鏈球菌≤0.5 μg·mL-1、無(wú)乳鏈球菌≤0.5 μg·mL-1、咽峽炎鏈球菌群≤0.5 μg·mL-1、糞腸球菌≤0.5 μg·mL-1，所有耐利奈唑胺陰性葡萄球菌株=2.0 μg·mL-1。紙片擴(kuò)散法測(cè)定的藥敏抑菌圈直徑，金黃色葡萄球菌MRSA和MSSA≥19 mm、化膿性鏈球菌≥18 mm、無(wú)乳鏈球菌≥18 mm、咽峽炎鏈球菌群≥17 mm、糞腸球菌≥19 mm。

5 臨床藥理學(xué)

5.1 作用機(jī)制 TR-701是抗菌藥物特地唑胺的前體藥，在體內(nèi)被磷酸酶迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的特地唑胺。后者能與細(xì)菌的核糖體50S亞基結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成，TR-701的作用機(jī)制有別于非唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，與其他類(lèi)別抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性，具有廣譜抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，包括葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和對(duì)另一種唑烷酮類(lèi)抗菌藥物——利奈唑胺(linezolid)的耐藥菌株也有很好的抑菌作用。

5.2 藥效學(xué) AUC與MIC的比值是顯示特地唑胺抗動(dòng)物感染模型的活性。在金黃色葡萄球菌的小鼠腿感染模型中，粒細(xì)胞的存在影響抗葡萄球菌殺傷活性，其治療劑量遠(yuǎn)大于非粒細(xì)胞的動(dòng)物。中粒細(xì)胞的小鼠(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100·mL-1)，其抑菌劑量等于人用劑量約2 000 mg·d-1;而在非粒細(xì)胞的動(dòng)物，抑菌作用與人用100 mg·d-1等效。而對(duì)于有中性粒細(xì)胞減少的患者(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1 000·mL-1)治療的安全性和療效尚未評(píng)估。

5.3 心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥和陽(yáng)性藥交叉對(duì)照試驗(yàn)研究中，全程監(jiān)測(cè)QT間期，納入48例試驗(yàn)者，給予TR-701 200 mg，單次口服，檢測(cè)TR-701對(duì)心率、心電圖形態(tài)、PR間期、QRS波段或QT間期均無(wú)明顯影響。表明TR-701不影響心臟復(fù)極。

5.4 藥動(dòng)學(xué) TR-701是前體藥，口服或靜脈內(nèi)給藥后，全部迅速轉(zhuǎn)化為活性成分特地唑胺，并對(duì)抗菌活性起主要作用，TR-701的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可忽略不計(jì)。

5.4.1 吸收 禁食時(shí)，口服TR-701后約3 h，特地唑胺達(dá)到血藥濃度峰值，絕對(duì)生物利用度約91%，而靜脈滴注需1 h;口服給藥對(duì)禁食或進(jìn)餐高脂、高熱食物，其體內(nèi)的特地唑胺總接觸量AUC0～∞無(wú)明顯變化。qd，口服或靜脈給藥，連續(xù)約3 d，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。特地唑胺在體內(nèi)的積累量約30%，t1/2約12 h。口服TR-701 200 mg，單次 Cmax=(2.0±0.7)μg·mL-1，穩(wěn)態(tài) Cmax=(2.2±0.6)μg·mL-1;達(dá)峰時(shí)間 tmax=2.5 h(1.0～8.0 h)，穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間 tmax=3.5 h(1.0～6.0 h);AUC0-∞=(23.8±8.4)μg·h·mL-1，穩(wěn)態(tài)AUC0-24=(25.6±8.4)μg·h·mL-1。靜脈滴注TR-701 200 mg，單次Cmax=(2.3±0.6)μg·mL-1，穩(wěn)態(tài)Cmax=(3.0±0.7)μg·mL-1;達(dá)峰時(shí)間 tmax=1.1 h(0.9～1.5 h)，穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間tmax=1.2 h(0.9～1.5 h);AUC0-∞=(26.6±5.2) μg· h· mL-1，穩(wěn) 態(tài) AUC0-24=(29.2±6.2)μg·h·mL-1。

5.4.2 分布 特地唑胺在人血漿的蛋白結(jié)合率約70%～90%。健康成人的穩(wěn)態(tài)平均分布容積67～80 L，特地唑胺能滲入脂肪和骨骼肌組織間隙中的體液。

5.4.3 代謝 給予14C的TR-701，血漿中的放射性總量占AUC的95%左右，肝微粒體不降解特地唑胺，表明它不是肝臟CYP450酶的底物。

5.4.4 排泄 在禁食條件下，單次口服14C標(biāo)記的TR-701，大部分經(jīng)肝臟消除，放射性的量82%從糞便回收，18%從尿液回收。＞85%排出物是非循環(huán)性，無(wú)抗微生物活性的硫酸鹽結(jié)合物。特地唑胺總量在96 h內(nèi)排出，糞和尿中的原形藥約＜3%。單次口服給藥的清除率CL/F=(6.9±1.7)L·h-1，穩(wěn)態(tài)清除率 CL/F=(8.4±2.1)L·h-1;單次滴注給藥的清除率CL/F=(6.4±1.2)L·h-1，穩(wěn)態(tài)清除 CL/F=(5.9±1.4)L·h-1。

6 臨床試驗(yàn)

包括兩項(xiàng)(ESTABLISH-1、ESTABLISH-2)隨機(jī)、多中心、雙盲、非劣效性陽(yáng)性藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入成人ABSSSI感染患者1 333例，用藥組給予TR-701 200 mg，qd，連 續(xù) 6 d，對(duì) 照 組 給 予 利 奈 唑胺600 mg，q12h，連用 10 d。ESTABLISH-1 組所有患者口服治療，ESTABLISH-2組患者至少靜脈滴注治療1 d后，再口服治療。納入試驗(yàn)患者都有蜂窩組織炎/丹毒、主要皮膚膿腫或傷口感染?；颊咴眠^(guò)氨曲南(aztreonam)和/或甲硝唑(metronidazole)作為革蘭陰性細(xì)菌輔助治療。意向治療(intention to treat，ITT)的患者人群也包括在所有隨機(jī)患者中。初期臨床終點(diǎn)為首次給藥后48～72 h，口腔溫度≤37.6℃，并在24 h內(nèi)復(fù)查一次或20%的基線損傷面積不增加，并預(yù)先定義10%的非劣效性幅度;臨床治療最后的評(píng)估是在治療結(jié)束后7～14 d，對(duì)ITT和可評(píng)價(jià)臨床治療的人群進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)取得成功的定義為清除或接近清除大多數(shù)疾病特異性的癥狀和體征，如果已經(jīng)沒(méi)有全身癥狀或接近清除感染的全身癥狀，在基線還存在淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱，有＞10%不成熟的中性粒細(xì)胞及異常白細(xì)胞計(jì)數(shù)，但沒(méi)有新的體征、癥狀或并發(fā)癥出現(xiàn)，應(yīng)歸于ABSSSI需要進(jìn)一步治療的原發(fā)病灶［1，3-4］。

6.1 ESTABLISH-1試驗(yàn) 總病例數(shù)667例，其中，隨機(jī)服用TR-701(用藥組332例)，服用利奈唑胺(對(duì)照組335例)。此項(xiàng)試驗(yàn)7%患者有糖尿病，36%為目前或近期靜脈吸毒者，3%有中度至重度腎功能損害。全身感染的平均表面積為190 mm3。ABSSSI分類(lèi)40%為蜂窩組織炎/丹毒，30%為傷口感染，30%為主要皮膚膿腫。除了局部體征和感染癥狀外，約87%患者基線至少有一小塊或全身處于淋巴結(jié)腫大。16%患者體溫≥38℃，43%患者白血胞計(jì)數(shù)＜4.0×109·L-1或＞10.0×109·L-1;≥10%白細(xì)胞分類(lèi)中有4%是帶狀核中性白細(xì)胞。本組ITT人群中的初期主要終點(diǎn)、兩組對(duì)體溫早期應(yīng)答率，用藥組(n=332)為79.5%，95%可信區(qū)間(CI=74.8% ～83.7%)，對(duì)照組(n=335)為79.4%(95%CI=74.7% ～83.6%)，兩組差異為0.1%(95%CI=-6.1% ～6.2%)。持續(xù)的臨床試驗(yàn)，用藥組的應(yīng)答率在治療在第11天時(shí)，為69.3%(95%CI=64.0% ～74.2%)，對(duì)照組71.9%(95%CI=66.8%～76.7%)，兩組差異為-2.6%(95%CI=-9.6% ～4.2%)。在治療結(jié)束后1～2周進(jìn)行隨訪調(diào)查，評(píng)估臨床治療的成功率，用藥組為85.5%(95%CI=81.3%～89.1%)，對(duì)照組為 86.0%(95%CI=81.8%～89.5%)，兩組差異為-0.5%(95%CI=-5.8% ～4.9%)，其結(jié)果與178例從原發(fā)病灶分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌相似。

6.2 ESTABLISH-2試驗(yàn) 總病例數(shù)666例，其中，332例用TR-701，334例用利奈唑胺治療。10%患者有糖尿病，20%目前或近期靜脈注射吸毒者，5%有中度至重度腎功能損傷。全身感染的平均表面積為231 mm3。ABSSSI有50%為蜂窩組織炎/丹毒，30%為傷口感染，20%為主要皮膚膿腫。除了局部體征和感染的癥狀，約有71%的患者基線至少有一小塊或全身處于淋巴結(jié)腫大。31%的患者體溫≥38℃，53%患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10.0×109·L-1或＜4.0×109·L-1，≥10% 白細(xì)胞分類(lèi)中有16%帶狀核中性白細(xì)胞。本組在ITT人群中的初期主要終點(diǎn)。用藥組(n=283)為85.2%，對(duì)照組(n=276)為82.6%，兩組差異為2.6%(95%CI=-3.0% ～8.2%)。在治療結(jié)束后，隨訪臨床上可評(píng)估的患者，用藥組89.5%(272/304)，對(duì)照組93.6%(280/299)，兩組差異-4.1%(95%CI=-8.8% ～0.3%;調(diào)查評(píng)估臨床成功率，用藥組為94.9%(281/296)，對(duì)照組96.9%(284/293)，兩組差異為-2.0%(95%CI=-5.7% ～1.2%)。

6.3 最終療效評(píng)估 根據(jù)病原體對(duì)微生物意向性治療人群進(jìn)行最終療效評(píng)估，評(píng)價(jià)對(duì)兩項(xiàng)Ⅲ期臨床治療ABSSSI試驗(yàn)的療效。金黃色葡萄球菌用藥組88.7%(290/327)，對(duì)照組 88.5%(300/339)。其中，MRSA用藥組84.3%(118/140)，對(duì)照組81.2%(117/144);MSSA用藥組92.0%(172/187)，對(duì)照組93.9%(185/197)?；撔枣溓蚓盟幗M90.9%(30/33)，對(duì)照組95.0%(19/20);咽峽炎鏈球菌群用藥組70.0%(21/30)，對(duì)照組 89.3%(25/28);無(wú)乳鏈球菌用藥組88.9%(8/9)，對(duì)照組80.0%(8/10);糞腸球菌用藥組70.0%(7/10)，對(duì)照組100.0%(4/4)。

7 不良反應(yīng)

7.1 臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng) 將兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)累計(jì)統(tǒng)計(jì)，其中，使用TR-701總例數(shù)1 050例，使用對(duì)照藥利奈唑胺有662例，所發(fā)生的不良反應(yīng)按可比性進(jìn)行評(píng)估。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，用藥組1.8%(12/662)，對(duì)照組2.0%(13/662)，其中因不良反應(yīng)不能繼續(xù)治療者，用藥組0.5%(3/662)，對(duì)照組0.9%(6/662)。

7.2 常見(jiàn)≥2%不良反應(yīng) 惡心，用藥組(n=662)8%，對(duì)照組(n=662)12%;腹瀉，用藥組4%，對(duì)照組5%;嘔吐，用藥組3%，對(duì)照組6%;頭痛，用藥組6%，對(duì)照組6%;頭暈，用藥組2%，對(duì)照組2%。

7.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者的不良反應(yīng) 有臨床意義的血常規(guī)偏低:血紅蛋白，用藥組3.1%(n=618)，對(duì)照組3.7%(n=617);血小板計(jì)數(shù)，用藥組2.3%，對(duì)照組4.9%;中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，用藥組0.5%，對(duì)照組0.6%。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

目前，TR-701只在美國(guó)批準(zhǔn)上市，拜耳醫(yī)藥保健有限公司于2013年8月8日向中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)注射用磷酸特地唑胺進(jìn)口注冊(cè)證，2014年7月24日獲得臨床驗(yàn)證批件。已在美國(guó)申請(qǐng)3份專(zhuān)利:品種及制劑專(zhuān)利US7816379和US8420676均已授權(quán)，專(zhuān)利期于2028年2月23日期滿，相應(yīng)的中國(guó)專(zhuān)利CN1894242和CN101982468也已授權(quán)，專(zhuān)利期至2024年12月17日期滿;制備工藝專(zhuān)利US8426389已授權(quán)，專(zhuān)利期至2030年12月31日期滿，相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN102439006正在復(fù)審中，若獲得授權(quán)，其專(zhuān)利期至2030年2月3日期滿。尚未查閱到我國(guó)正在研制此產(chǎn)品的報(bào)道。

［1］ FDA.Tedizolid Phosphate［EB/OL］.［2014-06-20］.http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?CFID = 37783639＆CFTOKEN =a72abd17b0823cd9-B3190C0C-A6D2-14A6-8B31F322C9580C41#apphist.

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.042