甘信容，田 黎(綜述)，張志堅(審校)

(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院 1感染科， 2重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 401320)

肝纖維化與肝硬化是同一病理過程中的不同發(fā)展階段，肝纖維化是肝臟對各種慢性肝損傷的代償反應(yīng)所形成的一種瘢痕組織，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞群和細(xì)胞因子的復(fù)雜變化。而肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)是主要的肝基質(zhì)膠原生成細(xì)胞，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展中占重要地位。

1 絲裂素活化蛋白激酶與肝纖維化

蔣明德等[1]觀察特異性c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terninal kinase,JNK)阻斷劑SP600125阻斷JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對乙醛刺激的大鼠HSC凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的SP600125對乙醛刺激的HSC內(nèi)p-(磷酸化)JNK的水平有明顯下調(diào)作用，強(qiáng)度呈劑量依賴關(guān)系，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，間接證實(shí)JNK信號通路可能參與了HSC的凋亡。胡泰洪等[2]在四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型中，用反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)法測定肝組織中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1(extracellular signal-regulated kinase 1，ERK-1)mRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗組中肝組織ERK-1 mRNA表達(dá)均增高。李政通等[3]觀察了CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠各期絲裂素活化蛋白激酶信號通路蛋白動態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、羥脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)、層粘連蛋白、Ⅲ型膠原氨基端前肽等反映肝損傷和纖維化進(jìn)程的指標(biāo)在第12周模型組最高，并且隨肝纖維化逆轉(zhuǎn)而逐漸降低。而p(磷酸化)-ERK1/2在模型組表達(dá)明顯降低，恢復(fù)4周后逐漸升高。P-p38在模型組表達(dá)明顯升高，恢復(fù)期逐漸降低。p-ERK/ERK與Hyp呈負(fù)相關(guān)(r=-0.46，P=0.003)；p-JNK/JNK與Hyp呈負(fù)相關(guān)(r=-0.53，P=0.004)；p-p38/p38與Hyp呈正相關(guān)(r=0.81,P=0.0001)。提示絲裂素活化蛋白激酶信號通路中的ERK、JNK和p38信號通路在肝纖維化逆轉(zhuǎn)中也發(fā)揮重要作用。

2 核因子κB信號通路與肝纖維化

乙醇損傷肝動物模型中發(fā)現(xiàn)，肝組織核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)活性增強(qiáng)，而應(yīng)用NF-κB特異性抑制劑脯氨酸二硫代氨基甲酸酯后，肝內(nèi)NF-κB表達(dá)明顯減少，巨噬細(xì)胞炎性蛋白2、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子1 mRNA表達(dá)也明顯下降。而臨床研究中發(fā)現(xiàn)，100%的乙型肝炎相關(guān)肝纖維化患者肝組織NF-κB活性增強(qiáng)[4-5]。吳義春等[6]應(yīng)用組織微陣列方法發(fā)現(xiàn)，CCl4性肝纖維化中NF-κB p65蛋白表達(dá)與活化的HSC數(shù)量呈正相關(guān)，而通過抑制纖維化肝組織NF-κB的表達(dá)可以導(dǎo)致纖維化肝組織的HSC數(shù)量減少。Cui等[7]研究中將針對NF-κB p65亞基的干擾小RNA(small interfering RNA，siRNA)轉(zhuǎn)染HSC-T6細(xì)胞72 h后，再與脂多糖孵育1 h，檢測轉(zhuǎn)染細(xì)胞中NF-κB p65、Ⅰ型前膠原、金屬蛋白酶組織抑制劑1、α-平滑肌肌動蛋白和抗凋亡蛋白A1 mRNA、Bcl-2蛋白表達(dá)，末端脫氧核苷酰基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)性dUTP切口末端標(biāo)記法檢測胱天蛋白酶3活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂多糖作用于HSC-T6后，NF-κB p65蛋白表達(dá)顯著高于對照組，NF-κB siRNA組顯著降低；末端脫氧核苷酰基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)性dUTP切口末端標(biāo)記法檢測細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)，NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染組棕褐色顆粒顯著高于scramble siRNA組；NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染組胱天蛋白酶3活性明顯增高；NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 Bcl-2蛋白表達(dá)較scramble siRNA顯著降低；Ⅰ型前膠原、金屬蛋白酶組織抑制劑1、α平滑肌肌動蛋白表達(dá)量明顯減少。表明NF-κB介導(dǎo)的siRNA下調(diào)靶基因NF-κB的表達(dá)，誘導(dǎo)HSC細(xì)胞凋亡，減少Ⅰ型前膠原、金屬蛋白酶組織抑制劑1、α平滑肌肌動蛋白表達(dá)，有利于抗肝纖維化，其機(jī)制可能與下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)有關(guān)。

3 轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad信號通路與肝纖維化

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)/Smad信號通路與肝纖維化發(fā)生的關(guān)系已得到眾多研究的證實(shí)。宋仕玲等[8]在CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝內(nèi)檢測到TGF-β1、Smad3、轉(zhuǎn)化生長因子Ⅰ型受體及轉(zhuǎn)化生長因子Ⅱ型受體表達(dá)增強(qiáng)，而抗纖維化形成的Smad7表達(dá)減弱。楊小艷等[9]采用基因重組技術(shù)將抗纖維化的Smad7 cDNA插入真核表達(dá)載體pcDNA3.1(+)，構(gòu)建大鼠Smad7真核表達(dá)質(zhì)粒，脂質(zhì)體介導(dǎo)轉(zhuǎn)染HSC-T6細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外源Smad7脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染T6細(xì)胞后能有效表達(dá)，并降低了TGF-β及Ⅱ型膠原mRNA表達(dá)水平。袁麗萍等[10]發(fā)現(xiàn)，外源性TGF-β1可明顯促進(jìn)HSC增殖，促進(jìn)Smad2蛋白及Ⅰ型膠原mRNA表達(dá)，抑制Smad7 mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。詹迪迪等[11]研究外源性TGF-β1對HSC激活作用及玉屏風(fēng)多糖(YPF-P)對其影響，給予不同濃度YPF-P和(或)Smads通路阻斷劑SIS3處理HSC-T6，再檢測HSC中Smad2、Smad3、Smad7和結(jié)締組織生長因子mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)不同劑量YPF-P均能抑制TGF-β1干預(yù)的HSC增殖，下調(diào)Smad2、Smad3、結(jié)締組織生長因子mRNA的表達(dá)，上調(diào)Smad7 mRNA的表達(dá)。而SIS3+YPF-P組結(jié)締組織生長因子蛋白表達(dá)明顯下降，說明TGF-β1/Smads轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝纖維化中起著重要作用。Latella等[12]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲基亞硝胺處理的野生型小鼠肝組織中的α平滑肌肌動蛋白、Ⅰ～Ⅲ型膠原、TGF-β和Smad3表達(dá)均高于Smad3基因剔除的小鼠，Smad7只在Smad3基因剔除的小鼠肝組織中呈高表達(dá)。由此推測,Smad3表達(dá)下降可抑制肝纖維化的進(jìn)展，為臨床治療提供了一定的方向及理論基礎(chǔ)。

4 Wnt信號通路與肝纖維化

研究發(fā)現(xiàn)[13],成熟小鼠肝臟中有11種Wnt和8種Frizzled基因表達(dá)，而靜止的小鼠HSC中則有15種Wnt和7種Frizzled基因表達(dá)。Shackel等[14]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝組織中Wnt5、Wnt13、Frizzled、β聯(lián)蛋白表達(dá)水平上升。同時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中Wnt通路相關(guān)基因(如c-myc、c-Jun、細(xì)胞周期蛋白D1、c-fos相關(guān)抗原1)表達(dá)明顯升高。Tanaka等[15]對原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝組織抑制消減雜交cDNA文庫的構(gòu)建和分析中發(fā)現(xiàn)Wnt13表達(dá)水平明顯升高。Jiang等[16]發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的活化HSC中，Wnt通路中的相關(guān)基因(Frizzled1、Wnt4、Wnt5a和Frizzled7、DKK3、分泌的Frizzled相關(guān)因子1、Frizzled2等)表達(dá)水平不同程度上升；其下游目的基因(Fgf18、Wisp1、Wisp2、Msx1、Folistatin、pitx2、fibronectin、Sox9及Twist等)表達(dá)也不同程度上升。Kordes等[17]發(fā)現(xiàn)，在靜止的HSC中，β聯(lián)蛋白及經(jīng)典Wnt蛋白均表達(dá)；給予糖原合成酶激酶3β抑制劑TWS119刺激HSC后，α平滑肌肌動蛋白、增殖細(xì)胞核抗原Ki-67、Wnt5a表達(dá)下降，而神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、Wnt10b表達(dá)上升，說明Wnt信號通路參與HSC靜止?fàn)顟B(tài)的維持。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號抑制劑Pokeweed抗病毒蛋白可降低大鼠α平滑肌肌動蛋白、β聯(lián)蛋白的表達(dá)及體外培養(yǎng)HSC的活力。

5 Rho-ROCK信號通路與肝纖維化

鈣依賴和非鈣依賴途徑對HSC特異性收縮模式的形成都是必要的，而經(jīng)蛋白激酶C、RhoA介導(dǎo)的信號級聯(lián)放大非依賴途徑在其中起主導(dǎo)作用[19]。HSC可大量表達(dá)生成血管緊張素Ⅱ(angiotonin Ⅱ，ANGⅡ)，而其從HSC胞內(nèi)分泌到參與肝纖維化的過程均與Rho-ROCK信號途徑密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Rho蛋白是許多膜表面受體的下游效應(yīng)蛋白，RhoA是其中一種，它參與調(diào)節(jié)肌動蛋白應(yīng)力纖維的裝配，RhoA相關(guān)激酶ROCK-1、ROCK-2是其下游效應(yīng)分子，阻斷該通路后HSC的活化、分泌會受到很大影響。Rho激酶抑制劑Y27632可抑制HSC收縮，促使HSC凋亡，降低門脈壓力[20]。楊玲等[21]以不同濃度β-欖香烯與HSC-T6細(xì)胞株培養(yǎng)后檢測上清液中ANGⅡ、血管緊張素原、Rho/ROCK mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)β-欖香烯對HSC分泌ANGⅡ及HSC內(nèi)血管緊張素原 mRNA表達(dá)降低，同時能抑制下游信號RhoA，ROCK-1、ROCK-2 mRNA表達(dá)，抑制ANGⅡ的生物學(xué)效應(yīng)，從而延緩肝纖維化及門脈高壓的發(fā)生。

6 血小板衍生生長因子-肝配蛋白信號通路與肝纖維化

血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)可使HSC獲得促血管生成表型，通過募集HSC至肝竇并增加其分布改變肝臟微血管通透性與壓力。使用受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼可通過阻斷PDGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來減少CCl4致大鼠肝竇血管新生，降低門脈壓力，減輕肝纖維化，其機(jī)制可能包括減少α平滑肌動蛋白表達(dá)、炎性滲透及膠原沉積等[22]。索拉非尼可通過阻斷PDGF-β受體及Raf/MEK/ERK等信號通路，減少門體循環(huán)側(cè)支血管生成，抑制肝臟血管新生及重構(gòu)，減輕肺纖維化[23]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PDGF誘導(dǎo)肝竇血管新生主要依賴于肝配蛋白-B2介導(dǎo)的信號通路，HSC內(nèi)PDGF可以上調(diào)肝配蛋白-B2轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，作用于相鄰HSC膜上的Eph-B4受體，通過ERK通路和轉(zhuǎn)錄因子KLF2等級聯(lián)過程，促進(jìn)肝竇微血管重構(gòu)[24]。

7 瘦蛋白-Hedgehog信號通路與肝纖維化

研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能上調(diào)HSC中血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，且能促進(jìn)瘦素受體、血管內(nèi)皮生長因子、α平滑肌肌動蛋白在纖維化肝組織中高表達(dá)，說明瘦素與肝纖維化血管新生間存在密切關(guān)系[25]。Kitade等[26]給予天然缺失瘦素的Zucker大鼠喂膽堿缺乏的氨基酸飼料后未發(fā)生肝纖維化，而能正常表達(dá)瘦素大鼠則發(fā)生肝纖維化，且纖維化小結(jié)周圍出現(xiàn)顯著的血管重構(gòu)，進(jìn)一步說明瘦素能促進(jìn)肝纖維化新生血管重構(gòu)。另有研究發(fā)現(xiàn)，HSC可表達(dá)Hh配體和Hh通路中多種因子，該信號系統(tǒng)處于瘦素介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路下游，當(dāng)HSC釋放Hh配體激活Hh通路后則誘導(dǎo)SEC產(chǎn)生血管生成應(yīng)答，促進(jìn)HSC上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加重肝竇重構(gòu)[27]。

8 血管形成素1/Tie-2信號通路與肝纖維化

體外研究發(fā)現(xiàn)，正常氧濃度下HSC可表達(dá)血管形成素1(angiopoie tin-1，Ang-1)，缺氧時Ang-1及其特異性受體Tie-2表達(dá)明顯上調(diào)[28]。在CCl4致肝損傷大鼠肝組織中Ang-1表達(dá)明顯增加，而Ang-1/Tie-2受體系統(tǒng)在部分肝切除后肝竇重建及肝壞死區(qū)肝竇血管化發(fā)展中占有重要地位[29]。小鼠膽管結(jié)扎后肝纖維化模型中也表明活化的HSC高表達(dá)Ang-1，而通過抑制Tie-2受體蛋白則可抑制血管生成和纖維化程度[30]。臨床中慢性丙型肝炎并肝纖維化患者肝活檢也可發(fā)現(xiàn)肝組織中肌纖維細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子、Ang-1、Tie-2等血管生成因子高表達(dá)[31]。

9 展 望

近年來，由于眾多新方法和新技術(shù)已被用于研究肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，因此取得了一定的成果。但因機(jī)體內(nèi)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及各個通路之間有著千絲萬縷的聯(lián)系，它們形成龐大的網(wǎng)絡(luò)，相互影響，相互依附，過程極其復(fù)雜，目前仍有許多具體過程不清楚。因此，明確肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中具體信號通路網(wǎng)絡(luò)，找到其中的關(guān)鍵靶點(diǎn)是今后的研究重點(diǎn)。

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